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Un esame del sangue per la diagnosi precoce al polmone

Vera Lanza, N. 8/9 agosto/settembre 2015

Se ne parlava da parecchio tempo, decenni, ma oggi arriva la conferma: il test dei miRNA (micro RNA – cioè i marker tumorali genetici rilevabili attraverso un semplice esame del sangue), è un efficace strumento di screening ed è applicabile su larga scala a tutti i forti fumatori o ex fumatori. Lo studio che lo dimostra, verrà pubblicato sul prossimo numero del prestigioso Journal of the National Cancer Institute, ed è stato sostenuto dall’Airc, l’Associazione Italiana per la Ricerca sul Cancro, Fondazione Monzino e Fondazione Umberto Veronesi. Se ne è parlato allo Ieo, durante una conferenza stampa alla presenza anche del fondatore Umberto Veronesi. Il team dell’Istituto di via Ripamonti, guidato da Pier Paolo Di Fiore, Direttore della Medicina Molecolare, ha dimostrato infatti che la presenza di micro RNA nel sangue identifica all’interno della popolazione dei forti fumatori di età superiore a 50 anni, il sottogruppo a maggior rischio di sviluppare un tumore al polmone. Il test miRNA presenta tutte le caratteristiche per poter essere “ offerto “ su larga scala, per entrare nella pratica clinica come screening per il tumore polmonare da fare con la sanita’ pubblica, perche’ è semplice da effettuare e ha costi limitati. Rispetto a “ ieri “ i vantaggi sulla tempistica sono notevoli: il test basato sull’analisi di microRNA circolanti, secondo un altro studio, stavolta dell’Istituto Nazionale di Tumori di Milano, individua il tumore al polmone fino a due anni prima della diagnosi ottenuta usando solo la TC spirale. Per la diagnosi ‘ iniziale’ del tumore polmonare la TC spirale a basso dosaggio è comunque lo strumento migliore, perché è efficace nella scoperta di lesioni di piccole dimensioni (nell’ordine dei millimetri), espone a un dosaggio basso di radiazioni, è di facile e rapida esecuzione, circa una quindicina di secondi, e non richiede mezzo di contrasto. «Va sottolineato – spiega il professor Lorenzo Spaggiari, direttore del Programma Polmone – che l’unico esame per la diagnosi precoce del tumore polmonare in grado di ridurre la mortalità rimane la tac a basse dosi, come ha dimostrato il più ampio studio al mondo sull’anticipazione diagnostica del tumore del polmone, effettuato negli Stati Uniti dal National Cancer Institute nel 2011. Tuttavia uno screening su larga scala con questo tipo di TAC sarebbe molto costoso e nessun sistema sanitario potrebbe permetterselo. Il problema si può superare definendo meglio il target di chi deve sottoporsi all’esame. Noi ci siamo riusciti validando il test miRNA».

«Sappiamo che spesso il cancro porta ad alterazioni dei micro RNA, che sono frammenti di materiale genetico, presenti nei liquidi biologici – chiarisce Di Fiore –. Abbiamo pensato allora di studiare i miRNA per la diagnosi precoce, analizzando la loro presenza nel sangue di 1.115 forti fumatori o ex fumatori, arruolati nel nostro studio COSMOS (Continuous Observation of Smoking Subjects). Così abbiamo scoperto che i miRNA presentano una certa “firma molecolare” se è in corso un processo tumorale nel polmone. Abbiamo così dimostrato che il test dei miRNA è “ dirimente “, cioè se e’ positivo, vale a dire se è presente la “ firma “, il fumatore deve sottoporsi a tac a basso dosaggio, mentre se e’ negativo non deve fare ulteriori accertamenti, fino al prelievo successivo. Ecco perchè l’esame si presta perfettamente ad essere utilizzato all’interno di programmi di screening per i fumatori, in quanto il prelievo del sangue può essere effettuato da qualsiasi centro sul territorio, e i campioni analizzati nei centri che dispongono della tecnologia e le competenze necessarie».

«Questo ultimo studio – continua Spaggiari – conferma l’impegno dello IEO nella diagnosi precoce del tumore del polmone come strumento per ridurre la mortalità, iniziato già 15 anni fa. I nostri risultati hanno rivoluzionato le cifre del tumore polmonare: fino a ieri l’ 80% dei casi arrivavano al chirurgo in stadio avanzato, con possibilità di guarigione limitata, intorno al 20%, mentre oggi con la diffusione della diagnosi precoce sempre più tumori vengono trattati in stadio iniziale, esclusivamente con la chirurgia minivasiva, senza radioterapia, senza chemioterapia e con probabilità di guarigione dell’ 80% ». Si sofferma sull’importanza della diagnosi precoce, Roberto Orecchia, Direttore Scientifico, spiegando che «porterà ad ottenere non solo una più alta percentuale di guarigione, ma anche meno recidive, meno trattamenti, meno sofferenza umana e meno costi sociali. All’inizio di quest’anno abbiamo lanciato il nostro obiettivo “ Cure a danno zero “. Già oggi il 70% dei pazienti IEO riceve cure mininvasive che hanno il minor impatto possibile sulla persona: chirurgia robotica, chirurgia laparoscopica, radioterapia mirata, radiologia interventistica. Continuando ad investire in ricerca genetica, tecnologie e know-how in quest’area, riteniamo di poter trattare ‘ a danno zero’ fino all’ 80% dei pazienti Ieo».

Come funziona il test
Il miR-Test si basa sull’analisi delle quantità di 19 differenti molecole di microRNA usando meno di 2ml di sangue. Come ha spiegato Fabrizio Bianchi, Responsabile del Laboratorio di Genomica e Bioinformatica, la tecnologia che viene utilizzata si basa sulla PCR (Polymerase Chain Reaction), che è una tecnica ormai diffusa negli ospedali. Questa scelta è stata fatta apposta per facilitare l’eventuale futura applicazione del test in molti centri ospedalieri, senza la necessità di tecnologie complesse. Mentre infatti inizialmente i miRNA verranno analizzati in centri specializzati, per ottemperare ad una serie di normative regolatorie, in prospettiva allo Ieo si pensa di realizzare la trasferibilità del test sul territorio.

Tumore del polmone
Questo big killer è la prima causa di morte per cancro nel mondo. Secondo gli ultimi dati forniti dall’Aiom, nel 2014 sono attese 40.000 nuove diagnosi di tumore del polmone in Italia, delle quali circa il 30% incideranno nel sesso femminile. Esse rappresenteranno l’ 11% di tutte le nuove diagnosi di tumore nella popolazione generale e, più in particolare, il 15% di queste nei maschi ed il 6% nelle femmine. Si calcola che attualmente 1 uomo su 9 ed una donna su 37 possa sviluppare un tumore del polmone nel corso della vita. Nel nostro Paese le neoplasie del polmone nei maschi, nel periodo 2007-2010, sono state marginalmente più frequenti nelle regioni settentrionali rispetto a quelle centrali e a quelle meridionali. Nel 2011 ci sono state 33.706 morti per tumore del polmone (dati ISTAT). Nel corso della vita un uomo ogni 10 ed una donna ogni 47 corrono, secondo gli attuali dati, il rischio di morire per tumore del polmone. Il tumore del polmone rappresenta la prima causa di morte per tumore nei maschi (il 27% del totale delle morti) e la terza causa nelle donne, dopo mammella e colon-retto ( 11% del totale delle morti). Tra gli uomini il tumore del polmone è al primo posto tra le cause di morte oncologica in tutte le fasce di età essendo responsabile del 15% dei decessi per tumore tra i giovani (0-49 anni), del 31% tra gli adulti (50-69 anni) e del 27% tra gli ultrasettantenni. Nelle donne è la seconda causa di morte per neoplasia nelle fasce di età fra 0-49 e 50-69 anni (rispettivamente il’ 10% ed il 14% ) e la terza causa nelle ultrasettantenni ( 11% ). La percentuale della sopravvivenza a 5 anni fra i malati di tumore del polmone è lievemente aumentata tra i primi anni’90 e la fine del primo decennio del 2000, passando dal 10 al 14% nei maschi e dal 12 al 18% nelle femmine.

Biobanca
Il materiale biologico (sangue, siero e tessuto polmonare) dei partecipanti allo studio Cosmos II, proveniente da tutti i centri che fanno parte dello studio, viene stoccato presso la banca del tessuto dello IEO, costituita da numerosi e voluminosi freezer per lo stoccaggio e il congelamento del materiale a meno 80 gradi centigradi. Queste basse temperature sono necessarie per mantenere intatta la struttura delle molecole per molto tempo e permettere poi di eseguire le ricerche biologiche necessarie.
I dati dei soggetti che avranno materiale archiviato nella banca del tessuto, saranno registrati con un sistema integrato per poter correlare i risultati delle ricerche molecolari con le caratteristiche dei pazienti e della loro eventuale malattia.

La diagnosi precoce del tumore del polmone allo IEO: Gli studi Cosmos I e Cosmos II
La ricerca portata avanti dall’Istituto Europeo di Oncologia per la diagnosi precoce del tumore al polmone è iniziata parecchi anni fa. Risale al 2000 lo studio scientifico chiamato C.O.SMO.S. (Continuous Observation of SMOking Subjects) che ha riguardato 1000 volontari fumatori. Nel 2004 lo studio è stato ampliato coinvolgendo altri 5000 soggetti. Queste persone sono state sottoposte a Tomografia Computerizzata a basso dosaggio di radiazioni (TC) alla ricerca di piccole e iniziali lesioni polmonari. Lo studio ha dimostrato l’efficacia della Tomografia Computerizzata a basso dosaggio di radiazioni (TC) nella diagnosi della maggior parte dei tumori polmonari in stadio curabile. E inoltre, ha evidenziato la possibilità di associare alla TC spirale un esame del sangue specifico che individua la presenza di molecole (Micro RNA, marker tumorali) indicative della presenza del tumore. I soggetti esaminati – forti fumatori o ex fumatori (che hanno smesso da meno di 10 anni), con più di 50 anni di età e che hanno fumato almeno un pacchetto di sigarette al giorno per 20 anni – hanno eseguito ogni anno una Tac Spirale a basso dosaggio di radiazioni. I risultati ottenuti dall’osservazione dei volontari che parteciparono allo Studio, dimostrano che la diagnosi precoce con Tac torace a basso dosaggio ha completamente modificato lo spettro dei tumori diagnosticati e operati: da una percentuale di tumori in stadio avanzato del 75%, si è passati a una percentuale inferiore al 20%. Senza diagnosi precoce, ancora oggi, più del 70% dei tumori del polmone viene scoperto quando la malattia è già in fase avanzata, spesso inoperabile e con una percentuale di guarigione non superiore al 15%. La diagnosi precoce con Tac Spirale ha ribaltato questa percentuale: più dell’ 80% dei pazienti può essere operato con un intervento conservativo e con una percentuale di sopravvivenza del 70% dopo 5-10 anni di controlli. Il 20% dei soggetti è costituito da ex fumatori e il 66% da uomini. L’età media era, all’arruolamento, di 57 anni. Sono stati riscontrati 297 tumori in 10 anni, corrispondenti a un tasso di circa 7-8 tumori per 1000 soggetti anno. La distribuzione per stadio dei tumori ha dimostrato una netta prevalenza di stadi iniziali. L’ 89% dei tumori è risultato asportabile chirurgicamente in modo radicale, quasi tutti sono stati trattati in modo conservativo con sola lobectomia e negli ultimi tre anni i pazienti sono stati trattati secondo un approccio chirurgico mininvasivo con l’ausilio del robot. Con l’introduzione della chirurgia robotica allo IEO nel 2007, l’ 80% dei tumori riscontrati con screening viene sottoposto ad intervento chriurgico mininvasivo videotoracoscopico, cioe’ robotico senza apertura del torace. La mortalità è stata inferiore all’ 1%. Solo il 33% dei pazienti è stato candidato a chemioterapia sistemica, quindi il 64% dei casi è stato trattato con solo intervento chirurgico.

Sopravvivenza globale.
La sopravvivenza osservata nello studio COSMOS, a 5 anni di tutti gli stadi di malattia, è stata del 72%.
COSMOS II è un progetto italiano coordinato da IEO, lanciato nel 2012 allo scopo di approfondire e convalidare i risultati dello studio precedente, per delineare e diffondere su ampia scala l’anticipazione della diagnosi per la popolazione ad alto rischio di tumore polmonare (fumatori ed ex fumatori). Si sviluppa grazie alla cooperazione di sette Centri distribuiti sul territorio nazionale: Milano, Firenze, Roma, L’Aquila, Pescara, Potenza e Palermo.
Si tratta dell’evoluzione del primo studio COSMOS e si propone di validare in modo prospettico la “ signature “ di marcatori molecolari, microRNA o miRNA, presenti nel sangue, e verificare il modello di rischio del tumore polmonare messo a punto grazie al Cosmos, per personalizzare la prevenzione a seconda delle caratteristiche di rischio individuali, con significativo risparmio in termini economici e di esposizione a radiazioni inutili.

Prevenzione – il primo passo è evitare il fumo di sigaretta
Le campagne di prevenzione partono sempre da questa certezza: lo strumento più efficace per combattere il tumore del polmone è l’eliminazione del fumo di sigaretta. Lo IEO è stato tra i primi ospedali senza fumo e sin dalla sua creazione ha attivato programmi di disassuefazione per i pazienti e i loro familiari. In particolare, per il progetto Cosmos, l’Istituto – in collaborazione con un team di ricercatori psicologi dell’Università di Milano – sta studiando metodiche innovative volte alla disassuefazione dal fumo che coinvolgano anche la sfera dell’alimentazione, per educare a stili di vita corretti. Il fumo di sigarette è senza dubbio considerato il più consistente fattore rischio per l’insorgenza di un carcinoma del polmone: ad esso è ascrivibile l’ 85 – 90% di tutti i tumori polmonari. Il rischio si incrementa con la quantità delle sigarette fumate e con la durata dell’abitudine al fumo. Il rischio relativo dei fumatori rispetto ai non fumatori è aumentato di circa 14 volte e si incrementa ulteriormente fino a 20 volte nei forti fumatori (oltre le 20 sigarette al giorno). La sospensione del fumo di sigarette produce una forte riduzione del rischio. Come è noto, anche i non fumatori esposti al fumo passivo sono soggetti a un aumento del rischio relativo di ammalarsi di tumori del polmone nel corso della loro vita. Aumentano il rischio di un tumore polmonare anche le esposizioni ambientali o professionali a radon, asbesto e metalli pesanti quali cromo, cadmio e arsenico.

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