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Incontro da "Nobel"

Minnie Luongo, N. 5 maggio 2003

Non succede tutti i giorni di incontrare tre premi Nobel. Per di più a Stoccolma, nel prestigioso Karolinka Institutet, dove lo scorso 7 ottobre l’assemblea di questo Istituto ha deciso di assegnare – congiuntamente – il riconoscimento “per la Fisiologia o la Medicina” a Sydney Brenner, H. Robert Horvitz e John E. Sulston per le loro scoperte nel campo della “regolazione genetica dello sviluppo degli organi e della morte cellulare programmata”. A prima vista potrebbe sembrare oltremodo arduo ascoltare e quindi riferire le scoperte scientifiche di questi tre ricercatori. Per non parlare del desiderio di porre loro domande specifiche. Ma, al pari di tutti i grandi scienziati, i tre sanno spiegare in maniera davvero chiara e comprensibile, nonostante gli argomenti trattati non siano certo dei più semplici.
Perché questi riconoscimenti
Il corpo umano è composto da centinaia di tipi di cellule, che discendono tutte dall’ovocita fecondato. Nelle fasi embrionale e fetale, il numero delle cellule cresce enormemente. Le cellule maturano e si specializzano andando a costituire i vari tessuti e organi del corpo. Anche nell’organismo adulto nascono numerose nuove cellule. Parallelamente, sia nel feto sia nell’adulto, a fronte della nascita di nuove cellule, si verifica un normale processo di morte cellulare finalizzato al mantenimento del numero adeguato di cellule nei tessuti. Questa delicata e controllata eliminazione di cellule si chiama “morte cellulare programmata”, o apoptosi.
I premi Nobel per la Fisiologia o la Medicina di quest’anno hanno effettuato scoperte fondamentali relative alla regolazione genetica dello sviluppo degli organi e dell’apoptosi. La scelta e l’utilizzo del nematode Caenorhabditis elegans come modello sperimentale ha aperto nuove possibilità per seguire la divisione e la differenziazione cellulare a partire dall’ovocita fecondato sino all’adulto. I premi Nobel hanno individuato i principali geni responsabili della regolazione dello sviluppo degli organi e dell’apoptosi, e hanno dimostrato che nelle specie superiori, compreso l’uomo, esistono geni corrispondenti. Le scoperte sono importanti per la ricerca medica e hanno gettato nuova luce sulla patogenesi di molte malattie.
La discendenza cellulare: dall’ovocita all’adulto
Tutte le cellule del nostro organismo discendono dall’ovocita fecondato. La relazione che intercorre fra di esse può essere definita il “pedigree” o la discendenza cellulare. Le cellule si differenziano e si specializzano per formare i vari tessuti e organi, quali i muscoli, il sangue, il cuore e il sistema nervoso. Il corpo umano è costituito da svariate centinaia di tipi di cellule, e la collaborazione fra quelle specializzate consente all’organismo di funzionare come un insieme coordinato. Per mantenerne un numero appropriato nei tessuti, è però necessario un sottile equilibrio fra divisione e morte cellulare. Durante lo sviluppo, affinché possano specializzarsi, le cellule devono differenziarsi nel modo e al momento giusto.
Comprendere come vengono controllati questi complicati processi è di notevole importanza biologica e medica. Negli organismi unicellulari, quali batteri e lieviti, lo sviluppo degli organi e l’interazione fra le diverse cellule non possono essere studiati. D’altro canto, i mammiferi sono troppo complessi per questi studi di base, poiché sono costituiti da un numero di cellule enorme. Il nematode Caenorthabditis elegans, essendo un organismo multicellulare ma relativamente semplice, è stato pertanto scelto come il modello più appropriato che ha successivamente portato alla caratterizzazione di questi processi anche nell’uomo.
La morte cellulare programmata
Per la normalità della vita è necessario che la divisione cellulare generi nuove cellule, ma anche che altre muoiano affinché il loro numero complessivo, nel nostro organismo, si mantenga in equilibrio. In un essere umano adulto ogni giorno ne nascono migliaia di miliardi di nuove. Contemporaneamente lo stesso numero muore in una specie di suicidio controllato comunemente definito “morte cellulare programmata” (o apoptosi).
I biologi dello sviluppo sono stati i primi a descrivere l’apoptosi. Essi notarono che la morte cellulare era necessaria per lo sviluppo embrionale, come nel caso dei girini che subiscono una metamorfosi per diventare rane adulte.
Nel feto umano il cosiddetto “mesoderma interdigitale”, che si forma fra le dita delle mani e dei piedi, viene rimosso attraverso il processo di apoptosi. Il gran numero di cellule neuronali in eccesso durante le fasi iniziali di sviluppo del cervello viene anch’esso ridotto attraverso lo stesso meccanismo.
I premi Nobel di quest’anno hanno compiuto una scoperta fondamentale relativa al processo di apoptosi: hanno scoperto che nel nematode Caenorhabditis elegans la programmazione della morte cellulare è controllata da geni specifici. Studi dettagliati condotti su questo semplice organismo hanno dimostrato che, su un totale di 1.090 cellule, 131 muoiono in modo riproducibile durante lo sviluppo, e che questa morte cellulare naturale è controllata da un unico gruppo di geni.
Il modello sperimentale di C. elegans
Agli inizi degli anni ’60 Sydney Brenner si rese conto che era difficile studiare negli animali superiori le questioni fondamentali relative alla differenziazione cellulare e allo sviluppo degli organi. Era pertanto necessario un organismo che fosse facilmente gestibile dal punto di vista genetico, multicellulare, ma più semplice dei mammiferi: il nematode Caenorhabditis elegans si rivelò la soluzione ideale. Si tratta di un verme, lungo circa un millimetro, che ha un tempo di generazione breve ed è trasparente, il che ha reso possibile seguire la divisione cellulare direttamente al microscopio.
In seguito, Brenner gettò le basi di questo lavoro (in una pubblicazione del 1974), in cui apriva nuove strade dimostrando che le mutazioni di geni specifici nel genoma di C. elegans potevano essere indotte dal composto chimico SEM (sulfonato di etil-metano). Le differenti mutazioni potevano essere collegate a geni specifici, con effetti altrettanto specifici sullo sviluppo degli organi.
Tale combinazione di analisi genetica e visualizzazione delle divisioni cellulari al microscopio ha dato il via alle scoperte che sono state premiate con il Nobel.
John Sulston ha portato avanti il lavoro di Brenner sul C. elegans e ha sviluppato tecniche per lo studio di tutte le divisioni cellulari nel nematode, a partire dall’ovocita fecondato fino alle 959 cellule dell’organismo adulto. In una pubblicazione del 1976, Sulston descriveva la discendenza cellulare per una parte del sistema nervoso in fase di sviluppo. Egli ha dimostrato che la discendenza cellulare non varia, ovvero in tutti i nematodi si verifica esattamente lo stesso modello di programmazione della divisione e differenziazione cellulare.
Sulla base di questi risultati, Sulston ha compiuto la scoperta fondamentale che cellule specifiche nella discendenza cellulare muoiono sempre per apoptosi e che ciò poteva essere osservato nell’organismo vivente. Egli ha descritto le fasi visibili del processo di morte cellulare e ha dimostrato le prime mutazioni dei geni che partecipano all’apoptosi, compreso il gene nuc-1. Sulston ha anche dimostrato che la proteina codificata dal gene nuc-1 è necessaria per la degradazione del DNA della cellula morta.
Robert Horvitz ha continuato il lavoro di Brenner e Sulston sulla genetica e sulla discendenza cellulare di C. elegans. In una serie di esperimenti cominciati negli anni ‘70, Horvitz ha utilizzato C. elegans per indagare se esistesse un programma genetico preposto al controllo della morte cellulare. In un articolo pionieristico del 1986, egli individuò in ced-3 e ced-4 i primi due autentici “geni della morte” e dimostrò che il loro funzionamento era la conditio sine qua non affinché avvenisse la morte cellulare.
Più tardi, sempre Horvitz dimostrò che un altro gene – il ced-9 – esplicava un’azione protettiva nei confronti della morte cellulare interagendo con ced-4 e ced-3; poi individuò anche diversi geni che governavano l’eliminazione della cellula morta.
Infine, ha dimostrato che il genoma umano contiene un gene simile a ced-3. Pertanto, oggi noi siamo in grado di affermare che la maggior parte dei geni coinvolti nel controllo della morte cellulare in C. elegans hanno corrispondenti nell’uomo.

All’incontro si è parlato di…
Durante l’incontro avuto a Stoccolma con i tre Nobel si è parlato di:

  • apertura del mondo della scienza.
    “L’interesse per la scienza vive solo se essa viene mantenuta nell’ambito del pubblico dominio” ha detto John E. Sulston. “E l’apertura della scienza è l’unico elemento che mette i tentativi a disposizione di tutti, così che tutti la utilizzino: ecco perché il premio Nobel è una positiva conseguenza dell’apertura del mondo della scienza. Per quanto mi riguarda, io non ho dato un contributo per risolvere uno specifico problema, ma ho fornito i mattoni di base per la risoluzione. L’aver capito di usare un modello pluricellulare ma con un numero limitato di cellule è stato fondamentale per il nostro lavoro. Perché, è bene sottolinearlo, questo Nobel è un riconoscimento collettivo”;
  • universalità biologica.
    “Secondo me – ha aggiunto H. Robert Horvitz – negli ultimi 5-6 anni è emerso il principio della “universalità biologica”. Ciò significa che bisogna partire non dall’uomo, ma da quegli organismi di base che hanno un aspetto molto diverso da noi (per esempio, il lievito che serve per fare la birra);
  • collegamento tra biologia e “medicina umana”.
    Per Sydney Brenner “è importante ribadire che siamo tutti accomunati da un processo biologico che ci rende simili. E, finalmente, possediamo gli strumenti per studiare l’uomo; per la prima volta possiamo definire un collegamento tra la biologia e la medicina umana. Non solo: possiamo anche capire come avviene il processo di trasformazione, fino ad arrivare a quello che viene definito il fenotipo dell’organismo. Insomma, la genetica rappresenta la scienza pura della biologia”.
    Un altro fattore importante per Brenner è la capacità odierna di saper raccogliere i dati. “Qualcuno dice che stiamo soffocando di dati; in realtà abbiamo a che fare con la conoscenza. Il nostro compito è di saper beneficiare di tutti i dati di cui disponiamo”;
  • cellule staminali.
    L’opinione di Horvitz è che in molti Paesi le cellule staminali vengono fatte oggetto di studio inappropriato. Che fare, pertanto, per utilizzarle sia nella ricerca di base che nella clinica? “ Intanto, considerare quante vite umane possiamo salvare sia direttamente, sia indirettamente, proprio grazie alle cellule staminali. Forse si hanno esitazioni perché la gente comune non sa abbastanza sulla loro natura: esse derivano da un blastocita, ossia qualcosa che non è un bambino. Si tratta di una palla di cellule. Perciò, non siamo alla presenza né di un bambino, né di qualcosa che “viene prima” di un bambino”;
  • cloni.
    Su questo delicato argomento prende la parola Brenner: “È assolutamente necessario tener presente che un uomo non può essere definito come una raccolta di cellule. Purtroppo, dopo ogni ricerca scientifica in molti si chiedono “ma questo mi farà male?”, anziché domandarsi “mi farà bene?”. Forse la gente pensa di poter conservare i suoi cloni in guardaroba, e usarli per ricambio, all’occorrenza. Ma la persona è unica; ognuno di noi ha un’immunologia assolutamente diversa”;
  • prospettive per il futuro. Che cosa ci aspetta?
    Ecco alcune riflessioni.
    “Sulla creazione della vita in laboratorio – spiega Brenner anche a nome dei colleghi – questa è una sciocchezza tremenda. Chiunque operi in tale campo conosce le complessità nel lavorare con organismi semplici, sia pure con i batteri. L’intero, in questo caso, non rappresenta l’insieme delle parti, ma l’insieme delle parti più l’interazione. Ecco perché creare la vita è solo uno slogan, una sorta di marketing pubblicitario”. Infine, i tre scienziati concordano che “i geni hanno a che fare con il futuro”. Hovitz nutre una speranza: ognuno di noi, un giorno, sarà in grado di conoscere il proprio genoma.

Conoscere e capire le alterazioni
Lo sviluppo di C. elegans come nuovo modello sperimentale, la caratterizzazione dell’invarianza della discendenza cellulare e la possibilità di collegamento con l’analisi genetica si sono dimostrati preziosi per molti campi di ricerca. Questo vale ad esempio per la biologia dello sviluppo e per l’analisi delle funzioni delle varie vie di segnalazione negli organismi multicellulari. La caratterizzazione dei geni che controllano l’apoptosi in C. elegans ha presto consentito di individuare i relativi geni con funzioni simili nell’uomo. Ora è chiaro che nell’uomo, dal punto di vista evolutivo, una delle vie di segnalazione che portano alla morte cellulare si è ben conservata. A questa via partecipano molecole simili a ced-3-, ced-4- e ced-9. Conoscere e capire le alterazioni di questa e altre vie di segnalazione che controllano la morte cellulare è di primaria importanza per la medicina.

Malattie e morte cellulare programmata
La conoscenza dell’apoptosi ci ha aiutato a comprendere i meccanismi attraverso i quali alcuni virus e batteri invadono le nostre cellule. Sappiamo anche che nell’AIDS, nelle malattie neurodegenerative, nell’ictus e nell’infarto miocardico, la perdita di cellule è il risultato di un’eccessiva morte cellulare. Altre patologie, quali le malattie autoimmuni e il cancro, sono caratterizzate da una diminuzione della morte cellulare, che comporta la sopravvivenza di cellule che normalmente sarebbero destinate a morire.
La ricerca nel campo dell’apoptosi è intensa, anche in oncologia. Molte strategie terapeutiche si fondano sulla stimolazione del “programma di suicidio” cellulare. Per il futuro ciò rappresenta una spinta estremamente interessante e stimolante verso ulteriori indagini, allo scopo di trovare un modo più raffinato per indurre la morte cellulare nelle cellule tumorali.
Utilizzando il nematode C. elegans, i premi Nobel di quest’anno hanno dimostrato come lo sviluppo degli organi e la morte cellulare programmata siano regolati geneticamente. Hanno individuato i geni fondamentali che regolano la morte cellulare programmata e hanno dimostrato che esistono geni corrispondenti in animali superiori, compreso l’uomo. La figura illustra in modo schematico la discendenza cellulare (in alto a sinistra) e l’apoptosi (in basso) nel C. elegans. L’ovocita fecondato va incontro a una serie di divisioni cellulari che portano alla differenziazione e alla specializzazione cellulare, generando infine l’organismo adulto (in alto a destra).
In C. elegans le divisioni e le differenziazioni cellulari non variano, ovvero sono identiche in tutti gli individui, la qual cosa ha reso possibile costruire una discendenza cellulare per tutte le divisioni cellulari. Durante lo sviluppo si generano 1090 cellule, ma esattamente 131 di esse vengono eliminate per apoptosi. Questo determina la formazione di un nematode adulto (ermafrodita), composto da 959 cellule somatiche.

Carte d’identità

  • Sydney Brenner, di nazionalità britannica, è nato nel 1927 in Sudafrica. Ha individuato in Caenorhabditis elegans un nuovo modello di organismo sperimentale. Ciò ha offerto un’opportunità unica di collegare l’analisi genetica alla divisione e differenziazione cellulare e allo sviluppo degli organi – e di seguire questi processi al microscopio. Le scoperte di Brenner, effettuate a Cambridge (Regno Unito) sono proprio alla base dell’assegnazione del Premio Nobel di quest’anno.Lo scienziato premio Nobel H. Robert Horvitz.
  • H. Robert Horvitz, americano, è nato nel 1947. Ha scoperto e caratterizzato i principali geni che controllano la morte cellulare nel Caenorhabditis elegans, dimostrando che questi geni interagiscono fra di loro nel processo di morte cellulare e, inoltre, che esistono geni corrispondenti nell’uomo.
  • John E. Sulston, nazionalità britannica, è nato nel 1942. Ha mappato una discendenza cellulare che ha consentito di seguire ogni singola divisione e differenziazione cellulare nello sviluppo di un tessuto nel Caenorhabditis. elegans. Egli ha dimostrato che le cellule specifiche vanno incontro a un’apoptosi che è parte integrante del normale processo di differenziazione e ha individuato la prima mutazione di un gene che partecipa al processo di morte cellulare.

INDIRIZZO:
The Wellcome Trust Sanger Institute, Campus, Hinxton,
Cambridge CB10 1SA, Regno Unito

Indirizzi utili

  • Sydney Brenner
    The Molecular Sciences Institute
    2168 Shattuck Avenue, 2nd Floor
    Berkeley, CA 94704, Stati Uniti
  • H. Robert Horvitz
    Department of Biology, Room 68-425
    Massachusetts Institute of Technology
    Cambridge, MA 02139, Stati Uniti
  • John E. Sulston
    The Wellcome Trust Sanger Institute
    Campus Hinxton
    Cambridge CB10 1SA, Regno Unito

Per saperne di più
http://www.molsci.org/Dispatch The Molecular Sciences Institute, Berkeley, USA
http://www.salk.edu/ Salk Institute for Biological Studies
http://elegans.swmed.edu/ Caenorhabditis elegans www server
http://www.bio.unc.edu/faculty/goldstein/lab/movies.html C. elegans movies
http://web.mit.edu/biology/www/ Department of Biology, MIT
http://web.mit.edu/biology/www/facultyareas/facresearch/horvitz.shtml H. Robert Horvitz home page, MIT
http://web.mit.edu/horvitz/www/index.html The Horvitz Laboratory, MIT
http://www.sanger.ac.uk/ The Human Genome
http://www.wellcome.ac.uk/en/genome/ The Wellcome Trust Sanger Institute, Cambridge, UK

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