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Micosi invasive: nuova soluzione terapeutica efficace e ben tollerata

Cristina Mazzantini, N. 3 marzo 2007

Per le sua efficacia e le particolari caratteristiche può definirsi un farmaco salvavita. Si tratta dell'innovativa molecola, un azolico di ultima generazione, finalmente disponibile anche in Italia e che porrà molto probabilmente fine, all'alto tasso di mortalità che le gravi micosi invasive fanno registrare.
Frutto della ricerca Schering-Plough, il farmaco è rimborsabile dal Servizio Sanitario Nazionale solo per la terapia. È stato approvato recentemente o, più precisamente, nel novembre 2006 dall'EMEA (l'Agenzia europea per la valutazione dei farmaci), anche per la profilassi delle micosi invasive.
Posaconazolo, questo il nome della molecola, ha molte caratteristiche positive, com'è stato dimostrato dagli studi multicentrici che ne hanno permesso ultimamente la registrazione con l'indicazione per la profilassi antifungina. Le qualità riscontrate dagli studiosi sono l'ottima biodisponibilità e la bassa tossicità, ma soprattutto un ampio spettro di azione, che include anche un'attività contro gli zigomiceti, fondamentale per un farmaco da usare in profilassi su malati ad alto rischio, quali i leucemici con neutropenia post-chemioterapica e i pazienti sottoposti a trapianto di cellule staminali.
Gli studi clinici hanno infatti confermato l'ampio spettro di attività di posaconazolo su più agenti fungini, responsabili delle più gravi micosi invasive: sia lieviti come, per esempio, la Candida spp., sia muffe come l'Aspergillus spp. e il Fusarium spp. La maggioranza delle complicazioni da funghi può indurre, nei pazienti affetti da patologie onco-ematologiche, infezioni il cui esito mortale oscilla, a seconda della loro natura, dal 30% al 70% e che, in alcune casistiche, si spinge fino al 90%.
La medicina dispone, quindi, oggi, di una nuova arma per combattere le infezioni fungine invasive, specie nel trattamento delle manifestazioni patologiche più gravi nei pazienti che sono risultati refrattari o intolleranti alle terapie standard.
Negli ultimi due decenni si è assistito a un progresso senza precedenti nel trattamento di molte malattie: la chemioterapia, gli anticorpi monoclonali, il trapianto di midollo osseo e di organi solidi, hanno infatti consentito un significativo miglioramento della sopravvivenza per molte malattie prima inguaribili. Per contro, tali terapie hanno creato una popolazione di pazienti iatrogenicamente immunodepressi, che possono andare incontro a gravi patologie infettive opportunistiche. Tra queste, quelle sostenute da funghi sono gravate da elevata morbilità e mortalità.
"Questa molecola ha numerose positive caratteristiche, come è stato dimostrato da studi multicentrici italiani, che ne hanno permesso la registrazione con l'indicazione alla profilassi antifungina", ha ribadito il professor Livio Pagano dell'Istituto di Ematologia presso l'Università Cattolica del Sacro Cuore di Roma, durante un incontro avvenuto a Roma per la presentazione del farmaco. "Si tratta di una molecola fondamentale da usare in profilassi su malati ad alto rischio, quali i pazienti sottoposti a trattamenti chemioterapici per malattie oncologiche, in particolare quelli con patologie onco-ematologiche, inclusi quelli sottoposti a trapianto di midollo osseo".
Dunque sono proprio i soggetti "deboli" i più predisposti a sviluppare micosi e che vanno incontro al maggior numero di complicazioni infettive. Queste si manifestano quale risultato dell'alterata funzionalità delle difese dell'ospite dovuta sia alle dosi e all'intensità del trattamento chemioterapico oppure all'uso di farmaci immunosoppresivi, quali i corticosteroidi o la ciclosporina, sia alle caratteristiche proprie della malattia ematologica.
"Sono vari gli agenti fungini responsabili di infezioni opportunistiche", ha proseguito chiarendo il professor Pagano. "Possono essere sia lieviti (per esempio, Candida spp., Blastoschizomyces) sia muffe (come Aspergillus spp., Zygomycetes spp. o Fusarium spp.), ma la maggioranza delle complicazioni infettive è causata da Candida e Aspergillus che possono indurre infezioni mortali. A causa della mancanza di registri nazionali, non è sempre ben noto quale sia la reale frequenza con cui queste infezioni si presentano nei pazienti onco-ematologici".
Un recente studio, eseguito presso 18 centri di ematologia distribuiti equamente in tutta la penisola, ha preso in considerazione le infezioni da funghi filamentosi nei pazienti con emopatie maligne nel quinquennio 1999-2003. Questo lavoro ha dimostrato che circa il 5% dei pazienti con emopatia maligna può sviluppare un'infezione fungina (microbiologicamente o istologicamente documentata) con un rischio significativamente aumentato, soprattutto nei soggetti con leucemia mieloide acuta (12%). Inoltre il rischio di infezione fungina è particolarmente elevato nei soggetti sottoposti a trapianto allogenico (8%).
Nel corso dell'incontro romano è stato messo in evidenza come la mortalità sia intollerabilmente alta e oscilla dal 30% nei casi di candidemia, al 40% nelle aspergillosi sistemiche fino a punte del 60% in casi di infezioni da zigomiceti. Ben più grave è la mortalità nei pazienti sottoposti a trapianto allogenico, con una percentuale che tocca quasi il 70%. Questi dati dimostrano quale sia l'incidenza con cui si verificano le infezioni fungine e quale influsso negativo possano avere sul decorso della malattia onco-ematologica. Prevenire, tuttavia, è meglio che curare. Numerose sono le motivazioni che devono essere prese in considerazione, quali evitare al paziente un'infezione potenzialmente mortale, ma anche evitargli una terapia eccessiva e protratta con farmaci antifugini che, somministrati su base empirica o terapeutica, possono produrre effetti collaterali anche rilevanti.
Non va trascurato, infine, il criterio farmacoeconomico: prevenendo l'insorgenza dell'infenzione fugina si riduce la spesa ospedaliera legata ai costi dei farmaci e alla degenza ospedaliera. Lo scopo primario della profilassi nei pazienti emopatici è quello di ridurre il numero delle infezioni fungine documentate o il fabbisogno di farmaci antifugini. Perchè una profilassi risulti efficace è necessario applicare strategie corrette, indirizzate essenzialmente a ridurre la colonizzazione e ad aumentare la risposta immunitaria. Oggi tuttociò non è più soltanto un bel sogno ma è una concreta possibilità grazie alla recente introduzione in commercio del posacozolo. Di che si tratta?
"Posaconazolo è un nuovo agente azolico che condivide il meccanismo d'azione della classe di appartenenza: inibisce, cioè, la sintesi dell'ergosterolo, con conseguente arresto della crescita della cellula fungina", ha precisato il professor Claudio Viscoli, ordinario di Malattie infettive all'Università di Genova. "Ha un buon assorbimento per via orale, favorito dall'assunzione di cibo, specie se ricco di grassi, e ha un ampio volume di distribuzione. Dopo aver agito, il farmaco viene eliminato, soprattutto tramite le feci, in forma immodificata". Pertanto, non essendo posaconazolo eliminato per via renale, esso non richiede alcun aggiustamento posologico neppure per il trattamento dei pazienti con insufficienza renale grave. Inoltre le interazioni farmacologiche sono limitate e note.
"È importante ancora sottolineare", ha messo in evidenza il professor Viscoli, "che il 9 novembre scorso l'EMEA ha riconosciuto al posaconazolo anche l'indicazione alla profilassi, in pazienti ematologici ad alto rischio per lo sviluppo di micosi invasive. Come, per esempio, pazienti con neutropenia prolungata, a seguito della terapia di induzione della remissione per leucemia mieloblastica acuta o sindromi mielodisplastiche, e pazienti sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche, in trattamento immunosoppressivo ad alte dosi per malattia del trapianto contro l'ospite (graft versus host disease, GVHD), in cui lo sviluppo di un'infezione micotica invasiva si associa a una mortalità del 50-90%".
Per la sua importante decisione, l'Agenzia europea del farmaco si è basata sui risultati (appena sintetizzati dal professor Viscovi) di due ampi studi clinici di confronto, che hanno hanno arruolato complessivamente più di 1.200 pazienti. Dove si è dimostrato un'importante superiorità del posaconazolo rispetto agli altri farmaci provati, per profilo di sicurezza e di tollerabilità. Si sono avuti solo alcuni eventi avversi di intensità lieve e moderata, soprattuto di tipo gastroenterico.

Leucemia: un farmaco rivoluzionario
È la prima molecola, sviluppata specificatamente per i bambini affetti da leucemia linfatica acuta recidivati o refrattari ad altre terapie, a ricevere il parere positivo dell’Agenzia europea del farmaco. Si chiama clofarabina e allunga di 66-67 settimane la sopravvivenza di questi pazienti dando loro la possibilità di giungere al trapianto di midollo. Un vantaggio significativo rispetto alle sole otto settimane di sopravvivenza che si registrano tra i malati refrattari alle altre terapie.
Tra le nuove opzioni terapeutiche la clofarabina è una molecola altamente innovativa che, fin dalle prime sperimentazioni, ha mostrato risultati promettenti. Presenta un meccanismo d’azione efficace nelle forme di leucemia linfatica acuta, con una buona tollerabilità, e potrebbe essere utile sia in monoterapia, come è stato impiegato finora, sia in associazione ad altri farmaci chemioterapici, per potenziare sinergicamente l’effetto sulle cellule leucemiche.
La leucemia linfatica acuta è la forma di tumore più frequente nei bambini, responsabile dell’80% di tutti i casi di leucemia pediatrica. "Per quanto riguarda le prospettive di sopravvivenza", ha sottolineato a Roma il professor Franco Mandelli, direttore dell’Istituto di Ematologia dell’Università La Sapienza di Roma, "la maggioranza dei bambini, circa l’80%, oggi non solo può essere curata ma guarisce. Sono risultati estremamente entusiasmanti rispetto al passato. Ma vi è ancora una percentuale di casi più gravi che varia tra il 20 e il 30%; si tratta di malati che, andando incontro a ricaduta, non guariscono. Negli adulti, invece, la percentuale di guarigione è molto più bassa perché oscilla fra il 30 e il 40%".
La clofarabina potrà essere utilizzata, in particolare, per migliorare le probabilità di sopravvivenza di questi pazienti. Non solo. Avrà importanti prospettive di impiego anche nelle terapie iniziali di specifiche categorie di malati, soprattutto di coloro che sono più a rischio di ricaduta in rapporto alle caratteristiche cliniche iniziali (alto numero di globuli bianchi, alterazioni molecolari ecc).
L’incidenza annuale della leucemia linfatica acuta è di circa 3–4 nuovi casi ogni 100.000 ragazzi, di età compresa tra gli 0 e i 15 anni. Ciò significa che nel nostro Paese il numero assoluto di nuovi casi è di circa 350–400 ogni anno. È una patologia che colpisce più frequentemente i bambini di età compresa tra 3 e 6 anni e non ha una particolare predilezione per alcuno dei due sessi.
"Non è una malattia né contagiosa né ereditaria", ha continuato Mandelli "e le cause sono sconosciute. Si sa solamente che l’esposizione alle radiazioni e alcuni fattori tossici possono facilitarne l’insorgenza; inoltre alcuni eventi implicati nel suo sviluppo possono aver luogo già durante la vita intrauterina".
Le terapie, ormai ben strutturate e consolidate, si basano sulla combinazione di diversi farmaci chemioterapici. Il trattamento dura circa due anni e viene ‘stratificato’ in quattro differenti fasi, dette induzione, consolidamento, reinduzione e mantenimento.
Agli approcci chemioterapici va aggiunta la chance rappresentata dal trapianto di cellule staminali con cui può essere recuperata una quota consistente di pazienti in ricaduta. Ma, accanto alle cure tradizionali, s'impone ora la clofarabina, già oggetto di studio negli Stati Uniti per la popolazione pediatrica, su cui è in corso uno studio europeo a cui partecipano anche due centri italiani, l’Oncoematologia pediatrica di Pavia e l’Ematologia Pediatrica di Monza.
"Negli ultimi anni", ha concluso sempre il professor Mandelli, "sono stati pochi i farmaci chemioterapici veramente innovativi. Credo che la clofarabina si possa annoverare tra le vere novità dell’ultimo decennio e nutro molte speranze nell’efficacia di questa molecola".

Cancro: al via la sperimentazione videopillola per screening colon
È stata sperimentata per la prima volta in Italia la videopillola per il colon. Potrà sostituire in molti casi la tradizionale colonscopia nella diagnosi di molte malattie, primo fra tutti il cancro del colon. I primi quattro pazienti (su un totale di 40 previsti) sono tre donne e un uomo che l'hanno ingerita alla fine di novembre 2006 al Policlinico Universitario Agostino Gemelli. L'evento si è registrato nell'ambito di uno studio multicentrico Europeo a cui partecipa, come unico centro italiano, l'Unità di Endoscopia digestiva chirurgica diretta dal professor Guido Costamagna, docente di chirurgia generale, endoscopica e gastroenterologia all'Università Cattolica di Roma.
"La colonscopia con videopillola", ha precisato il professor. Costamagna, "rappresenta il più nuovo e affascinante progresso nell'ambito dell'endoscopia senza fili". La nuova videocapsula per il colon rappresenta un 'evento epocale' in endoscopia digestiva, poiché permette la visualizzazione diretta del colon senza il discomfort delle tradizionali tecniche diagnostiche e risponde alle esigenze sempre maggiori e incalzanti del paziente per una tecnica non invasiva e indolore.
La capsula per lo studio del colon è "usa e getta" ed è un concentrato di tecnologia. Infatti, essa misura circa 11 x 31 mm ed è dotata di 2 cupole ottiche, così da poter acquisire immagini da entrambe le estremità. In ciascuna delle cupole la capsula contiene le ottiche e una sorgente luminosa. Nella parte centrale della capsula trovano posto una batteria e un'antenna che trasmette le immagini, attraverso dei sensori, a un registratore portatile esterno. La capsula acquisisce 4 immagini al secondo in ciascuna delle estremità. Per risparmiare energia, la capsula è dotata di un sistema di accensione ritardata che attiva l'acquisizione delle immagini dopo circa 1,5 ore dall'ingestione. Rispetto alle tecniche diagnostiche tradizionali endoscopiche e radiologiche, la capsula per il colon ha i vantaggi di non richiedere la sedazione, di non esporre il paziente a radiazioni, di essere ingerita naturalmente, di non richiedere l'insufflazione del viscere e di consentire la visualizzazione diretta della mucosa e "in tempo reale" attraverso un sistema di "real-view".
La colonscopia con video capsula prevede una specifica preparazione intestinale che deve essere eseguita, in parte, il giorno precedente l'esame e in parte il giorno dell'esame. Il paziente, dopo aver ingerito la videocapsula, può tornare a compiere le normali attività quotidiane seguendo delle semplici prescrizioni.
La colonscopia è un esame frequentemente richiesto. Basti pensare che, secondo le più recenti linee guida, tutti a 50 anni dovrebbero eseguire una colonscopia di screening per i tumori del colon-retto. È quindi facile capire quale possa essere la ricaduta di questa nuova tecnica in termini di consenso e compliance del paziente ai programmi di screening.
"Sempre di più, e sempre più velocemente", ha aggiunto il professor Costamagna, "l'endoscopia tradizionale sta cambiando volto. Gli esami endoscopici diagnostici lasciano il campo alla tecnologia wireless e si concentrano sul versante terapeutico". Il vecchio "tubo" non verrà infatti riposto nel cassetto ma verrà utilizzato solo nei casi in cui è necessaria la parte interventistica. La capsula infatti non fa biopsie e non toglie polipi: consentirà, comunque, il ricorso all'endoscopia tradizionale in casi selezionati e probabilmente assolverà alla funzione di esame diagnostico, di screening e follow up.
La videocapsula per il colon potrà sostituire la colonscopia tradizionale nei casi in cui l'esame endoscopico tradizionale è controindicato, nei casi in cui non è stato completato a causa della conformazione anatomica del colon o dell'intolleranza del paziente, o nel caso in cui il paziente si rifiuti di eseguirlo. Potrà, inoltre, essere indicata nel monitoraggio di patologie croniche del colon (per esempio, rettocolite ulcerosa, colite di Crohn, colite post-attinica) e nello screening del cancro del colon retto.

Divisione cellulare: dalle alghe un nuovo modello di controllo per la lotta ai tumori
Nuove vie per combattere la diffusione dei tumori mammari saranno presto sperimentate grazie alla replicazione delle strategie di campionamento cellulare, tipiche di alcune specie di alghe. Uno studio, reso noto dal Salk Institute for Biological Studies californiano, afferma che l'osservazione genetica della Chlamydomonas reinhardtii, un organismo marino composto da poche cellule, ha un elemento di controllo specifico dell'equilibrio cellulare che ne evita le mutazioni neoplastiche dannose.
Secondo James G. Umen, coordinatore del progetto, variazioni – anche minime – delle simmetrie ricombinanti di questi organismi semplici sono state analizzate sotto il profilo biochimico attraverso un'attenta misurazione delle identicità degli elementi biologici non conformi. Una metodica del tutto simile viene applicata da tempo – ha sottolineato lo studio – anche alle proteine presenti nel retinoblastoma, un soppressore molto attivo nel contenimento dei tumori del seno e delle loro metastasi. L'integrazione tecnologica di tali elementi funzionali consentirà di ingegnerizzare nuovi modelli decisamente più potenti rispetti agli attuali.

Contro i tumori intestinali l'estratto del vinacciolo
Le applicazioni cliniche di alcune frazioni del vinacciolo, l'umile seme dell'uva, non finiscono di stupire la comunità scientifica internazionale e potrebbero divenire a breve potenti alleati contro le neoformazioni colonrettali. Ne è convinto il team di ricercatori associati all'Università di Philadelphia che ha ricavato dal nucleo del seme alcuni proantocianidi che, opportunamente trattati biotecnologicamente per incrementarne lo spettro d'azione e l'efficacia, hanno dimostrato una considerevole capacità di riduzione delle masse neoplastiche intestinali.
"Per la prima volta, dopo anni di tentativi", ha affermato il dottor Rajesh Agarwal, coordinatore dello studio, "siamo riusciti a comprendere il meccanismo molecolare che induce l'estratto del nucleo di vinacciolo a inibire lo sviluppo del cancro dei tessuti enterici. In sostanza, aumentando nelle cellule colpite la disponibilità di una proteina critica, Cip1/p21, lo sviluppo tumorale si modifica, spingendo le cellule a destrutturarsi. Già dal 1999, abbiamo sperimentato questi innovativi principi attivi su altre tipologie di tumori, riscontrando risultati davvero incoraggianti".

Indirizzi utili
I.R.C.C.S. Policlinico San Matteo
Viale Golgi, 19 - 27100 Pavia
Centralino: 0382 5011
Prenotazioni/informazioni: 0382 503.878-879-151
www.sanmatteo.org/
Oncoematologia: Prof. Mario Lazzarino - 0382 503595

Azienda Policlinico Umberto I
Viale del Policlinico, 155 - 00161 Roma
Centralino: 06 49971
Prenotazioni/informazioni: 06 4997705.0-4
www.policlinicoumberto1.it/

Azienda Ospedaliera San Gerardo
Via Pergolesi 33 - 20052 Monza (MI)
Centralino: 039 2331
Prenotazioni/informazioni: 199144114
www.hsgerardo.org/
Ematologia e immunoematologia: Prof. Enrico M. Pogliani - 039 2333437

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