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Scoperta l'origine dei tumori della pelle e del glioma

Vera Lanza, N. 10 ottobre 2009

Si fanno passi avanti nella ricerca di uno dei tumori più temuti: cinque diversi studi hanno identificato varianti genetiche associate allo sviluppo di tumori cutanei e del glioma e sono stati pubblicati sulla rivista Nature Genetics online. Le ricerche, alle quali partecipa anche la Fondazione Irccs Istituto Nazionale dei Tumori di Milano, confermano che all'origine di questi tumori ci sono le varianti di un solo gene. «È interessante notare - sostiene Marco Pierotti, Direttore scientifico della Fondazione Irccs Istituto Nazionale dei Tumori
- che tutti e cinque gli studi identificano varianti del gene CDKN2A-CDKN2B o adiacenti a questo nella regione cromosomica 9p21, una regione evidentemente cruciale per lo sviluppo di queste neoplasie, che sarà oggetto di intense ricerche in futuro indirizzate sia al possibile uso dei marcatori identificati come marcatori di rischio, sia allo sviluppo di nuove strategie terapeutiche». Ricordiamo che i gliomi sono neoformazioni che originano dalle cellule gliali e sono i tumori cerebrali che si presentano più frequentemente, mentre i tumori della pelle possono essere classificati in base alla natura delle cellule da cui hanno origine: i carcinomi basocellulari originano dalle cellule basali; i carcinomi spinocellulari originano invece dalle cellule più superficiali dell'epidermide e appaiono come noduli ulcerati; e i melanomi originano dai nevi, agglomerati di melanociti. Il melanoma è il tumore a più rapida crescita in Europa: la sua incidenza (numero di nuovi casi per anno) è raddoppiata negli ultimi 15 anni in tutta Europa, mentre la sua mortalità non accenna a diminuire. In Italia questo tumore colpisce ogni anno almeno 6.000 persone e ne uccide circa 1.500. Nel 90% dei casi si sviluppa sulla cute (in aree sane o dalla trasformazione di un neo) e si può quindi diagnosticare in fase precoce. Ma la prevenzione primaria di questo tumore è debole perché non ne conosciamo le cause precise: si sa solo che risiedono nell’esposizione ai raggi solari nelle fasi neonatali e pediatriche della vita. Poi ci sono altri fattori importantissimi, come il tipo di pelle (chiara con occhi chiari). All’Australia il maggior numero di casi, con 40 ogni 100 mila abitanti; nell’Europa del Nord siamo a 15 su 100 mila; nell’Italia del nord 10 e al sud 4 su 100 mila abitanti.
Gli studi di cui si parla sulla rivista Nature Genetics identificano varianti genetiche associate allo sviluppo di tumori cutanei e del glioma mediante l’approccio definito GWAS, "genome-wide association study", basato sull’analisi delle varianti polimorfiche a singolo nucleotide (dette SNPs) dell’intero genoma, ovvero di quelle sequenze del DNA che variano da individuo ad individuo che si pensano responsabili della suscettibilità individuale a manifestare determinate malattie. L’analisi, condotta in parallelo in una popolazione di controllo sana, viene effettuata mediante la tecnologia dei microarray su alcune migliaia di individui, reclutati grazie alla creazione di consorzi internazionali di ricerca. Lo studio condotto dal consorzio internazionale che fa capo a Julia Newton Bishop (Università di Leeds, UK) e che vede la partecipazione italiana del gruppo di Giovanna Bianchi Scarrà, Genetista dell’Università di Genova, identifica tre varianti associate al rischio di melanoma cutaneo, due precedentemente associate alla pigmentazione (MC1R e TYR) e una nel locus CDKN2A. Lo studio condotto da Timoty Spector (Università di Londra) analizza le varianti associate allo sviluppo di un alto numero di nei, cioè il più importante fattore di rischio per lo sviluppo del melanoma, e identifica due geni associati alla suscettibilità al melanoma, mediante analisi in un campione di 1500 gemelli (MTAP e PLA2G6). Nel terzo studio condotto da Simon Stacey (Decode Genetics di Reykjavik, Islanda) con un campione reso disponibile da diversi gruppi europei compreso quello di Mario Santinami, Licia Rivoltini, Monica Rodolfo, Andrea Maurichi e Maria Gaetana Di Mauro della Fondazione Irccs Istituto Nazionale dei Tumori, identifica diverse varianti geniche associate allo sviluppo del più frequente tumore della popolazione di origine europea, il carcinoma basale dell’epidermide, ma che non compaiono in soggetti che hanno sviluppato melanoma (KRT5, CDKN2A-CDKN2B, KLF14). I due studi sul glioma, condotti da due gruppi americani, identificano diverse varianti alleliche di cui due - nei loci CDKN2A-CDKN2B e RTEL1 - vengono individuate in entrambi gli studi.

Il tumore della pelle
La pelle è formata da tre strati: l'epidermide, uno strato intermedio, il derma e uno strato più profondo, il tessuto sottocutaneo o grasso. L'epidermide, a sua volta, è formata da cellule di diversa natura: la cellula principale è il cheratinocita o cellula epiteliale, mentre nello strato inferiore sono situati i melanociti. La crescita incontrollata del cheratinocita o cellula epiteliale e dei melanociti dà origine ai tumori della pelle. Questi possono essere classificati in base alla natura delle cellule da cui hanno origine: i carcinomi basocellulari originano dalle cellule basali, nello strato più profondo dell'epidermide. Appaiono come piccoli noduli di aspetto perlaceo che aumentano lentamente di dimensioni e sono spesso duri al tatto. I carcinomi spinocellulari originano invece dalle cellule più superficiali dell'epidermide e appaiono come noduli ulcerati, ma non sanguinanti. Generalmente sono caratterizzati da margini poco definiti. I melanomi originano dai nevi, agglomerati di melanociti che possono essere presenti fin dalla nascita oppure comparire negli anni. I nevi possono subire trasformazioni visibili anche ad occhio nudo. I tumori della pelle si sviluppano soprattutto nelle parti del corpo più esposte al sole: viso, orecchie, collo, cuoio capelluto, spalle e dorso. Altri fattori di rischio sono il contatto con l'arsenico, l'esposizione a radiazioni ionizzanti, anomalie genetiche e un'insufficienza del sistema immunitario dovuta a precedenti chemioterapie, trapianti oppure all'Aids. Come si cura nel caso dei carcinomi basocellulari e spinocellulari si interviene chirurgicamente. Nel caso del melanoma, il tipo di terapia viene scelto in base a diversi parametri: la sede della lesione, lo stadio, l'età e lo stato di salute del paziente. Il principale trattamento è l'asportazione chirurgica, la cui entità dipende dallo stadio del tumore. La chemioterapia è particolarmente efficace quando il tumore è localizzato agli arti. Quanto è diffuso Il numero di melanomi è raddoppiato negli ultimi 15 anni. Considerato fino a pochi anni fa una forma rara di cancro, oggi è in crescita in tutto il mondo. I carcinomi basocellulare e spinocellulare sono decisamente più frequenti (circa 50 volte più dei melanomi) e non risparmiano i giovani (dai 20 anni in su). I carcinomi spinocellulari e basocellulari costituiscono oltre il 90% di tutti i tumori della pelle, sono facilmente curabili, molto raramente mortali. I melanociti, invece, possono essere più pericolosi in quanto hanno la capacità di invadere i tessuti circostanti e di diffondersi nell'organismo attraverso la circolazione sanguinea e linfatica, dando metastasi a livello dei vari organi.

Il melanoma e i fattori di rischio
Per il melanoma i fattori di rischio sono noti soltanto in parte. Tra questi ci sono: la predisposizione familiare; la presenza di lentiggini o di nei, soprattutto se sono grossi, dai bordi irregolari, di forma e colore variabile; occhi, capelli e pelle chiara. Molto spesso si confonde un melanoma in fase iniziale con un neo. Per questo è consigliabile eseguire regolarmente un'accurata autoispezione della pelle. La cosiddetta regola del ABCDE è il primo passo verso la prevenzione in quanto aiuta a distinguere un neo da un melanoma.
Asimmetria: il melanoma è quasi sempre asimmetrico mentre i nei sono simmetrici. Bordi irregolari: i bordi del melanoma sono irregolari e frastagliati, mentre quelli dei nevi sono uniformi. Colore disomogeneo: il colore del melanoma può variare dal nero al rosso.
I nei solitamente hanno un colore unico ed uniforme. Diametro superiore a 6 mm. I melanomi di solito sono superiori ai 6 mm di diametro mentre i nei sono generalmente più piccoli.
Evoluzione: la rapida crescita di un qualunque nevo o macchia pigmentata è un segno importante.
Altri sintomi possono essere l’affaticamento, la perdita di peso e a volte dolori ossei. Un melanoma può insorgere in qualsiasi parte del corpo, tuttavia le sedi più comuni sono la testa, il collo e il tronco per gli uomini, gli arti per le donne. In caso di riscontro di uno o più di questi segni è opportuno consultare il proprio medico che potrebbe suggerire degli esami di approfondimento.
Per un preciso controllo dei nei, il dermatologo ricorre alle tecniche di osservazione di ultima generazione: la dermoscopia in epiluminiscenza e la mappatura dei nei.

Vaccino
Un vaccino terapeutico contro il melanoma. A dimostrare l'efficacia di questo anticancro, per ora testato sui topi, uno studio dei ricercatori di Molmed, società specializzata in ricerca e produzione, e dell'Istituto Scientifico San Raffaele, pubblicato sul Journal of Clinical Investigation. Si tratta di un vaccino terapeutico anticancro basato sull'ingegnerizzazione genetica dei linfociti affinchè questi esprimano l'antigene tumorale del melanoma. Ecco come hanno proceduto i ricercatori: i linfociti del topo sono stati prelevati e modificati in modo da "caricarsi" dell'antigene tumorale; una volta nell'organismo, questi "linfociti-navetta", morendo, hanno rilasciato l'antigene tumorale. Le cellule dendritiche dell'organismo (cioè quelle che hanno "l'incarico" di ricevere gli antigeni e di renderli visibili al sistema immunitario) hanno catturato l'antigene tumorale rilasciato dai "linfociti-navetta" rendendolo visibile ad un altro tipo di cellule dell'organismo che hanno il compito di rispondere a tutti gli attacchi esterni (cellule T).
A questo punto le cellule T, riconosciuto l'antigene, hanno attivato una risposta immunitaria verso il melanoma e ne hanno rallentato la crescita. Questo studio approfondisce le basi precliniche di questo approccio di vaccinazione terapeutica antitumorale, la cui innovazione si basa proprio sul fatto che riproduce un meccanismo immunitario naturale indirizzandolo in modo mirato alle cellule tumorali. Questo approccio di vaccinazione terapeutica anticancro, attualmente in sperimentazione clinica, è stato sviluppato grazie alla collaborazione di due team di ricercatori in Molmed e all'Istituto Scientifico Universitario San Raffaele guidati da Catia Traversari, ultimo autore, e Vincenzo Russo, primo autore dell'articolo.

Che cos'è il glioma
I gliomi sono neoformazioni che originano dalle cellule gliali e sono i tumori cerebrali che si presentano più frequentemente. Le cellule gliali costituiscono circa la metà del volume dell’encefalo e provvedono alla protezione ed al sostentamento dei neuroni; hanno un grande potenziale di crescita anomala, determinando così la fonte principale di degenerazione tumorale.
La metà dei tumori primitivi dell’encefalo sono neoplasie gliali e si possono distinguere, a seconda dei tipi di cellule da cui si originano, in astrocitomi, oligodendrogliomi, glioblastomi multiformi e ependimomi. I tumori della serie gliale rappresentano circa il 50% di tutte le neoplasie intracraniche (quasi il 70% nei bambini).

Gliomi del nervo ottico
Questi tumori possono coinvolgere il chiasma ottico, il nervo ottico e il tratto ottico. Si tratta di tumori rari che colpiscono spesso i bambini sotto i 10 anni di età. L’astrocitoma pilocitico e l’astrocitoma fibrillare sono i tumori più comuni in quest’area, anche se si possono manifestare formazioni a maggiore malignità. I sintomi di un tumore del nervo ottico includono: perdita della visione, rapidi movimenti dei bulbi oculari e strabismo. Può verificarsi anche un’alterazione ormonale con conseguente ritardo dello sviluppo. L’esame più indicato per una corretta diagnosi è la risonanza magnetica.
A seconda del grado e della localizzazione può essere indicata la chirurgia, la terapia radiante o la chemioterapia. Remissioni temporanee si possono ottenere con la radioterapia. La prognosi dipende dall’estensione del tumori; nei casi di asportazione completa, si può assistere a lunghi periodi di remissione e, talvolta, anche alla guarigione.
Nei casi più favorevoli si può ottenere una sopravvivenza a lungo termine superire all’80%.

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