N. 8/9 agosto/settembre 2004

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Risponde il dottor Carlo Garufi, oncologo dell’Istituto Regina Elena di Roma, tel. 06.52666220

Dottor Garufi, è stato dimostrato come per alcune forme tumorali sia imporatante somministrare i farmaci in alcune ore del giorno. Può dirci qualcosa di più?
Sulla prestigiosa rivista “Lancet” è stato pubblicato uno studio che spiega come la cronoterapia possa rendere la somministrazione dei farmaci, soprattutto antitumorali, meno tossici. Ci sono moltissime proteine, ormoni, fattori di crescita, enzimi e fattori della coagulazione che funzionano seguendo un ritmo circadiano, ovvero il ritmo biologico che si sviluppa nell’arco delle 24 ore e che regola molte funzioni vitali. Ognuno di noi ha una serie di ritmi circadiani, in alcuni dei quali sono coinvolti almeno due ormoni: la melatonina e il cortisolo. Per ridurre gli effetti collaterali della chemioterapia è importante rispettare questi ritmi. Per esempio i farmaci a base di platino sono meglio tollerati nelle ore pomeridiane, i composti a base di 5-fluoracile durante la notte. Per ora questa procedura è consolidata solo in alcuni centri e su alcuni tumori (colon-retto, tumori ovarici e si sta studiando nei tumori gastrici, polmonari e della mammella), ma questi studi hanno coinvolto oltre 1500 pazienti in tutto il mondo e il fine è quello di diffondere questo tipo di somministrazione. Le terapie sono ancora in gran parte sperimentali ed è quindi molto importante rivolgersi solo a strutture che sono in grado di mettere a punto questi protocolli, come quelli riuniti nella rete europea EORTC (European Organisation and Treatment of Cancer). Al momento non vi sono studi che dimostrino un beneficio nella sopravvivenza per i pazienti trattati secondo la cronoterapia rispetto a quelli trattati con modalità standard ma siamo ancora agli inizi di una sperimentazione lunga e difficile.

Come si può definire per i malati la terapia più idonea applicando i dettami della cronoterapia?
Molte funzioni metaboliche ed alcune riguardanti la proliferazione di sistemi cellulari complessi sono regolati secondo ritmi circadiani. In più i tumori possono alterare alune funzioni biologiche anche in modo significativo, ad esempio si è visto che in pazienti affetti da linfoma, una malattia ematologica, il ritmo della produzione di precursori di cellule ematologiche nel midollo osseo è alterato profondamente rispetto a soggetti normali. Al momento non è possibile definire la terapia cronomodulata, ovvero la terapia basata sui ritmi circadiani, per ogni singolo paziente. Questa strada è probabilmente una delle vie da percorrere in un futuro prossimo. Al momento si studiano gli orari migliori di somministrazione negli animali e si cerca quindi di riprodurli nell’uomo tenendo conto che i ritmi sonno-veglia sono invertiti di circa 12 ore. L’EORTC sta sviluppando una nuova serie di modelli di studi clinici volti a verificare nell’uomo la fondatezza di tali principi. Uno di questi studi è coordinato dall’Istituto Regina Elena di Roma nei pazienti affetti da carcinoma del colon-retto metastatico. Va detto che le terapie sono ancora in gran parte sperimentali ed è quindi molto importante rivolgersi solo a strutture che siano in grado di mettere a punto questi protocolli, come quelle riunite nella rete europea EORTC. Finora in tutto il mondo sono più di 30 gli studi in atto sull’uomo per valutare la differenza tra una terapia tradizionale e una somministrazione alle ore più propizie. Infine, anche la tecnologia può venire in aiuto di questa nuova forma di terapia: sono disponibili micropompe miniaturizzate con più canali che possono essere programmate per rilasciare attraverso un timer i farmaci alle ore prestabilite.

La cronoterapia viene applicata per la terapia con farmaci più impegnativi, come quelli antitumorali, ma i ritmi biologici vanno anche seguiti se si devono assumere i farmaci di uso più comune?
Questa procedura può anche essere eseguita per terapie più leggere. Il principio è sempre lo stesso: quello di rafforzare le funzioni che l’organismo fisiologicamente espleta per conto suo. Per meglio comprendere facciamo qualche esempio. Le terapie a base di cortisone vanno assunte sempre al mattino, per seguire il ritmo circadiano del cortisolo che ha un tasso più elevato nelle prime ore della giornata. I farmaci antiacidi contro l’ulcera, come gli anti-H2, vanno presi alla sera perché durante la notte si ha un picco di acidità gastrica e in questo modo si è più protetti. Lo stesso vale per la terapia contro l’asma, dato che gli attacchi si concentrano nel cuore della notte. Infine anche i produttori di farmaci sono attenti alla cronoterapia. Alcuni farmaci antipertensivi, i calcioantagonisti, sono progettati per avere un rilascio programmato al fine di contrastare i due picchi dei ritmi pressori che avvengono durante la giornata. In questo caso la pillola va assunta al mattino. E’ verosimile che l’identificazione in molti tipi cellulari di nuovi geni, denominati “clock genes”, possa ulteriormente contribuire a comprendere questo mondo affascinante ed introdurre nuove possibilità terapeutiche anche in altre patologie come i disturbi del sonno o patologie psichiatriche, oltre che nelle patologie neoplastiche.

Per saperne di più
Le divisioni di oncologia medica dei seguenti ospedali fanno parte del gruppo Chronoterapy Group dell’EORTC:

  • Policlinico Università di Chieti (professor Stefano Iacobelli)
  • Ospedale Universitario San Luigi di Torino (professor Luigi Dogliotti)
  • Ospedale S. Carlo Borromeo di Milano (dottor Marco Pirovano)
  • Ospedale Civile di Bolzano (professor Claudio Graif)
  • Ospedale di Pordenone (professor Salvatore Tumulo)
  • Ospedale Oncologico regionale di Rionero in Vulture (Pz) (dottoressa Annamaria Bochicchio)
  • Ospedale San Martino di Genova
  • Fondazione Maugeri di Pavia (dottor Alberto Zambelli)
  • Istituto Regina Elena di Roma (dottor Carlo Garufi)