N. 12 dicembre 2007

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Risponde il professor Luigi Bolondi, Direttore del Dipartimento di malattie dell’Apparato Digerente e Medicina Interna del Policlinico Sant’Orsola Malpighi di Bologna.
(tel 051 6362260; luigi.bolondi@unibo.it)

Professor Bolondi, la sua équipe ha scoperto un nuovo gene che potenzia l’effetto della chemioterpia nel tumore del fegato. Come siete arrivati a questo importante risultato?
«Negli ultimi anni la conoscenza di alcuni meccanismi molecolari dell'epatocarcinogenesi ha permesso di individuare "target" terapeutici per nuovi farmaci. Nel nostro Centro abbiamo sviluppato in particolare un progetto di ricerca sul ruolo dei geni Notch (1-4). Questi geni sono stati studiati particolarmente nei processi di embriogenesi in quanto sembrano avere un ruolo determinante nella differenziazione cellulare. Più recentemente si è cominciato a studiare il ruolo di questi geni nei processi di carcinogenesi. I risultati delle ricerche condotte nel nostro laboratorio, particolarmente a cura delle Dr.sse Giovannini e Gramatieri, indicano che il gene Notch 3 esercita un’ azione diretta sulla resistenza a un farmaco chemioterapico, la doxorubicina, aprendo importanti prospettive di cura basate sul silenziamento del gene. E' verosimile infatti che lo stesso effetto di rinforzo dell'efficacia terapeutica si possa verificare anche per altre molecole antitumorali. La conoscenza dei geni Notch, e del loro ruolo nel tumore del fegato, è relativamente recente. Nei primi 2 anni di ricerca abbiamo innanzitutto dimostrato che il Notch1 e il Notch3 sono particolarmente espressi nelle linee tumorali epatiche. In seguito, ne abbiamo analizzato l’influenza sulla regolazione del ciclo cellulare e verificato il ruolo nella risposta alle terapie antitumorali. In particolare, abbiamo valutato gli effetti del silenziamento del gene Notch 3 sulla efficacia della chemioterapia con Doxorubicina, che è un farmaco è tra i più utilizzati per la chemioterapia degli epatocarcinomi. I risultati del nostro esperimento dimostrano che le cellule silenziate Notch3 trattate per 24 ore con Doxorubicina muoiono in misura 3 volte maggiore rispetto ai controlli. Inoltre la capacità di incorporare e trattenere Doxorubicina aumenta in assenza di Notch3. Questa scoperta, così come le modalità tecniche per il silenziamento del gene sono coperte da brevetto».

Quali sono i principali fattore di rischio per il cancro del fegato? E’ vero che si tratta di una neoplasia particolare perchè, come una bomba ad orologeria, può esplodere da un momento all’altro in persone già ben identificate?
L’epatocarcinoma in genere si sviluppa su fegato cirrotico e le epatopatie croniche sono quindi considerate condizioni preneoplastiche, indipendentemente dalla loro eziologia. L’incidenza di epatocarcinomi in fegati non affetti da epatopatia cronica è evento eccezionale, particolarmente nei paesi sviluppati (<5% dei casi). La popolazione a rischio di epatocarcinoma è pertanto ben identificata nel momento in cui si conosce l’esistenza di una epatopatia ctonica, documentata in genere da una alterazione persistente degli esami di funzionalità epatica. Da ricerche effettuate in diversi paesi europei ed asiatici si ritiene che l’incidenza per anno di epatocarcinomi nella popolazione dei pazienti cirrotici sia del 3-6%.
L’epatocarcinoma rappresenta pertanto oggi una delle principali cause di morte nei soggetti affetti da cirrosi epatica. In base ai dati epidemiologici sulla diffusione e la storia naturale dell’infezione da virus dell’epatite C è prevedibile un prossimo aumento della sua incidenza nei Paesi occidentali. Tra i fattori di rischio vanno pertanto inclusi i virus dell’epatite B e C, l’alcol, le epatopatie colestatiche e autoimmuni, l’emocromatosi. La steatoepatite non alcolica, la cui incidenza sempbra essere in costante aumento nei paesi sviluppati. Da numerosi studi emerge l’evidenza che l’associazione di diversi fattori di rischio (coinfezioni virali, alcool e virus) possa significativamente aumentare il rischio di sviluppare epatocarcinoma nel singolo paziente. Anche il sesso maschile, la durata della malattia e l’età aumentano il rischio.
Durante le prime fasi dello svuluppo l’epatocarcinoma è totalmente asintomatico e pertanto il suo riscontro avviene spesso casualmente in corso di ecografia eseguita anche per valtre motivazioni. Lo stadio della neoplasia condiziona la scelta dell’approccio terapeutico, rendendo la diagnosi precoce un obiettivo di primaria importanza. Da qui nasce la necessità di un programma di sorveglianza, intesa come ripetizione periodica di un test di screening (in genere ecografia ogni 6 mesi) volta ad evidenziare una malattia in fase precoce e curabile, riducendo così la mortalità per tale patologia.
L’epatocarcinoma presenta le caratteristiche necessarie affinché lo screening raggiunga il suo scopo: la categoria di pazienti a rischio è ben definita (cirrotici); sono disponibili metodi diagnostici a basso costo, non invasivi e largamente diffusi (ecografia, dosaggio dell’alfa-fetoproteina), nonché trattamenti potenzialmente curativi (alcolizzazione e termoablazione percutanea, resezione chirurgica, trapianto di fegato).
Da una recente inchiesta tra i membri statunitensi della Società Americana di Epatologia emerge che l’84% degli epatologi intervistati applica un programma di sorveglianza dei cirrotici con ecografia. Le motivazioni addotte comprendevano la convinzione che lo screening fosse efficace e presentasse un buon rapporto costo/beneficio, ma anche il timore di essere accusato di malpractice qualora non lo praticasse.

Nuove speranze per il trattamento di questa patologia arrivano anche dai farmaci biologici. In particolare il sorafenib, ha dimostrato di aumentare di più del 40% la sopravvivenza dei pazienti con carcinoma epatocellulare. Sarà questo il futuro della terapia?
E’ importante anzitutto sottolineare che l’epatocarcinoma era un tumore “orfano” di terapia medica. Nessun farmaco somministrato per via sistemica si era infatti dimostrato efficace, in studi randomizzati controllati, di prolungare la sopravvivenza dei pazienti affetti da epatocarcinoma. Il Sorafenib è stato il primo farmaco per il quale questa dimostrazione di efficacia è stata ottenuta nelle forme di tumore avanzato. Il Sorafenib è il primo di una nutrita serie di farmaci cosiddetti “biologici”, in quanto indirizzati su specifici meccanismi molecolari implicati nell’epatocarcinogenesi che attualmente sono in corso di sperimentazione:
Le opzioni terapeutiche per l' epatocarcinoma variano infatti a seconda dello stadio morfologico e funzionale della malattia. Nelle lesioni unifocali in buon compenso funzionale ed in quelle (rare) che insorgono su fegato sano il trattamento di prima scelta rimane tuttora la chirurgia di resezione. Essa offre sopravvivenze a 5 anni di circa il 50%, peraltro gravate da una percentuale di recidive che supera il 90% ed una mortalità perioperatoria del 3-5% nei migliori centri.
Per i tumori unifocali e multifocali con < 3 lesioni si sono sempre più affermate le tecniche di trattamento percutaneo loco-regionale, sia per la semplicità che per l’economicità e soprattutto l' efficacia. Esse infatti, in termini di sopravvivenza, offrono risultati analoghi a quelli della chirurgia, con una incidenza di complicanze trascurabile, potendo essere attuate anche nei pazienti in condizioni funzionali più compromesse e negli anziani. La tecnica maggiormente sperimentata e per la quale sono disponibili i risultatati su larghe casistiche è l' alcolizzazione percutanea. Questa si effettua in anestesia locale, mediante la somministrazione ripetuta, attraverso aghi sottili (7-8mm) di alcol assoluto (2-8ml per sessione) in modo da determinare una necrosi del tessuto che viene in contatto con l' alcool. Gli studi finora effettuati dimostrano sopravvivenze analoghe a quelle della chirurgia di resezione (75 e 50% rispettivamente a 3 e 5 anni). Più recentemente è stata introdotta la procedura di termoablazione percutanea, che sfrutta la necrosi coagulativa prodotta dal calore. Questa può essere ottenuta mediante tecniche diverse, come il laser, le microonde e le radiofrequenze. Nei primi studi pubblicati i risultati sembrano analoghi a quelli dell' alcolizzazione, con una incidenza di complicanze lievemente superiore. I motivi che la fanno preferire all' alcolizzazione sono la maggiore omogeneità della necrosi che si ottiene e la maggiore praticità. Per il trattamento degli epatocarcinomi multifocali l' unica tecnica attuabile è la chemioembolizzazione intraarteriosa. Questa tecnica può essere effettuata solo nei pazienti in buon compenso funzionale dati i possibili gravi effetti collaterali. L' efficacia del trattamento nel determinare la necrosi e l' arresto della crescita tumorale è stata dimostrata in numerose casistiche.
Sono peraltro numerosi gli epatocarcinomi che già al momento della prima diagnosi o durante la loro evoluzione non possono essere trattati con le tecniche chirurgiche o loco-regionali, sia per l’estesnione della malattia intraepatica, che per l’invasione vascolare o la diffusiona della malattia tumorale al di fuori del fegato. Per questi pazienti, per i quali non era disponibile alcun trattamento di dimostrata efficacia, è oggi possibile proporre l’uso del Sorafenib, purchè in condizioni cliniche generali e funzionali epatiche accettabili.