N. 3 marzo 2008

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Risponde il professor Sergio Amadori, Presidente della Società Italiana di Ematologia e direttore della Struttura Complessa di Ematologia del Policlinico Universitario Tor Vergata di Roma (Tel. 0620903219).

Professor Amadori, contro i tumori del sangue, si stanno affermando sempre più le terapia mirate, quali sono gli ultimi ritrovati?
Prima di tutto vorrei inquadrare il fenomeno: le leucemie sono responsabili di circa il 3% di tutee le neoplasie con un’incidenza nel mondo di circa 60-100 per milione per anno. L'incidenza della leucemia mieloide cronica (LMC) è di 16 nuovi casi per milione per anno. E’ una malattia rara nei bambini e più frequente negli adulti, soprattutto dopo i 50 anni, dove rappresenta circa il 15-20% di tutti i casi di leucemie.La rivoluzione nella terapia dei tumori del sangue ha preso avvio nel 2001 con Glivec, un farmaco innovativo per la terapia della leucemia mielode cronica, il primo capace di agire in modo specifico avendo come bersaglio la anomalia genetica che sta alla base di tale forma di leucemia.. I risultati sono stati straordinari, mai ottenuti con nessun altro farmaco: a cinque anni dalla terapia c’è stata una sopravvivenza di circa il 90 per cento, con una qualità di vita assolutamente buona ed effetti collaterali molto contenuti. Ora c’è un nuovo farmaco il “nilotinib”, un nuovo inibitore della tirosin-chinasi che permette di superare le resistenze al Glivec. Nonostante gli ottimi risultati ottenuti con il Glivec, , in alcuni casi può però verificarsi un fallimento terapeutico, a causa della comparsa di resistenza o intolleranza al trattamento. Il fenomeno coinvolge solo una piccola parte dei pazienti, circa il 10 per cento di quelli trattati. Per offrire anche a loro una opportunità di cura, la ricerca ha messo a punto nilotinib, un inibitore della tirosin chinasi BCR-ABL di seconda generazione, dotato di una maggiore selettività e potenza, caratteristiche che si traducono in una rapida risposta clinica nei pazienti che per ragioni diverse possono non rispondere più al Glivec.

Può dirci qualcosa di più su questo nuovo farmaco? Il Glivec resta sempre la terapia di base?
Il Glivec è ancora la terapia d’elezione per la leucemia mieloida cronica, ma nei casi di resistenza si interviene con il “nilotinib”. La resistenza può dipendere da cause biologiche, se nel corso dell’evoluzione della malattia nelle cellule malate si producono cambiamenti che modificano il bersaglio su cui agisce Glivec, riducendo la sua capacità di azione. Oppure la causa alla resistenza può essere farmacologica, cioè dovuta a meccanismi che riducono la concentrazione del farmaco nelle cellule malate. Per offrire a questi pazienti un’altra opportunità di cura, la ricerca ha messo a punto nilotinib, un inibitore della tirosin chinasi BCR-ABL di seconda generazione, dotato di una maggiore selettività e potenza. Il nuovo farmaco riesce ad agire su 31 delle 32 mutazioni delle proteina che causano la leucemia mieloide cronica. Sono proprio queste mutazioni all’origine delle resistenze a imatinib (Glivec). Il “nilotinib” è un farmaco attivo, potente, che ha fatto miracoli, con effetti collaterali assolutamente gestibili. Il farmaco però va sempre assunto sotto il controllo medico dei centri di ematologia. Negli studi clinici i due terzi dei pazienti hanno risposto alla terapia e nella maggior parte dei casi la risposta è stata raggiunta rapidamente.

Come sta crescendo la ricerca sulle leucemie?
Le leucemie sono malattie molto eterogenee. Possono essere croniche ed acute, sulla base della velocità di progressione della malattia. Nelle leucemia acuta il numero di cellule tumorali aumenta più velocemente e la comparsa dei sintomi è precoce, in quella cronica, gli elementi cellulari maligni tendono a proliferare più lentamente.
In ogni caso la ricerca sulle leucemie ha fatto passi da giganti, grazie alle migliori conoscenza sulla comprensione dei meccanismi che inducono queste malattie e sulle caratteristiche biologiche di queste cellule. Una volta le nostre conoscenze erano minime e la terapia si basava sui farmaci chemioterapici, invasivi e distruttivi che venivano somministrati ad alte dosi e provocavano danni anche alle cellule sane. Da qualche anno, sono stati individuati dei target specifici che danno lo spunto per mettere a punto dei farmaci intelligenti, in grado di colpire con grande selettività il bersaglio. Un altro esempio di farmaco intelligente è l’acido retinoico per la leucemia acuta promielocitica che rappresenta circa il 10% delle leucemie acute mieloblastiche. Si tratta di una patologia molto aggressiva. Per caso è stato individuato che l’acido retinoico, un precursore della vitamina A, induce la differenziazione terminale delle cellule leucemiche e se viene somministrato ai pazienti affetti da questa neoplasia si ha una remissione nel 90% dei casi. L’acido retinoico agisce direttamente sulla proteina alterata che causa la leucemia, questa è presente solo nelle cellule neoplastiche e quindi la sua somministrazione non danneggia quelle sane. Inoltre la tossicità è molto bassa e il paziente che una volta era costretto a mesi di ricovero in isolamento oggi può essere curato a domicilio.

Quale sarà il prossimo obbiettivo?
Si deve approfondire sempre di più il meccanismo biologico che sta alla base della malattia. Più si riescono a mettere a punto farmaci mirati e intelligenti più si colpisce in modo selettivo la cellula leucemica. La terapia però va seguita a vita, se si sospende le cellule maligne continuano a proliferare. Il nostro scopo è che in un futuro questo non accada e che il paziente possa completamente guarire dalla leucemia senza dover assumere farmaci per tutta la vita.