N. 6/7 giugno/luglio 2009

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Risponde il Professor Stefano Piccolo, docente del Dipartimento di Biotecnologie mediche dell’Università di Padova

Professor Piccolo, sulla rivista Cell, una delle più prestigiose in ambito biomedico, è stato pubblicato un importante studio sulla scoperta del gene che la blocca le metastasi dei tumori. Può dirci qualcosa di più?
Lo studio è stato condotto dal mio team di ricerca assieme al gruppo del professor Professor Silvio Bocciato, quando era ricercatore all’Ateneo patavino, (ora è al Dipartimento di Scienze Biomediche dell’Università di Modena e Reggio Emilia, ndr). La ricerca ha scoperto che lesioni genetiche comuni a molti tumori umani, quali quelle di p53 e di RAS, se combinate, definiscono una propensione a un comportamento metastatico già in stadi precoci della malattia. Questo significa individuare fin da subito un tipo di tumore da trattare in modo più aggressivo attraverso chirurgia o altre terapie. Le cellule che formano un tumore non sono così molto diverse dalle cellule staminali: entrambe sono infatti dotate da un grande potenziale riproduttivo e hanno la capacità di migrare e trasformarsi in cellule che hanno caratteristiche aspecifiche, in grado cioè di migrare, riprodursi, colonizzare tessuti diversi. In condizioni normali la capacità delle cellule di riprodursi è bloccata da una proteina la p63, che ha il compito di porre un limite al processo di riproduzione cellulare, staminali comprese Se infatti una cellula staminale si riproducesse all’infinito si comporterebbe come una cellula neoplastica: invece dopo che le cellule staminali hanno formato un particolare tessuto in un organo specifico, ad esempio il fegato o il cervello, la loro crescita viene bloccata da una specie di meccanismo di controllo legato appunto alla proteina p63. Gli stimoli oncogenici erodono e progressivamente indeboliscono le proprietà antimetastasi del p63. Questa è una proteina nota per svolgere un ruolo importante nelle cellule staminali di molti organi . Se p63 è persa da una cellula normale, ciò non causa alcun danno, perché senza p63 quella cellula, semplicemente, muore. Ma se p63 è persa da una cellula staminale tumorale, ovvero da una cellula potenzialmente immortale, allora si apre la porta a un suo comportamento “asociale”, alla possibilità cioè di un suo spostamento e alla conseguente metastasi.

Secondo questa visione la metastasi sarebbe quindi un “sottoprodotto” delle forze operanti per favorire la crescita del tumore primario?
La capacità di dare metastasi (molto diversa da tumore a tumore) è la principale peculiarità che hanno i tumori maligni rispetto ai tumori benigni, e sono quasi sempre proprio le metastasi quelle che provocano la morte dell’organismo, raramente il tumore primitivo. Ciò è dovuto anche al fatto che le metastasi sono formate da cellule molto più resistenti, aggressive ed efficienti di quelle presenti nel tumore primitivo. Esse si presentano inoltre molto spesso “a gruppi”, più raramente sono isolate.
Come ogni processo biologico, anche la metastasi dipende dalla coordinata accensione e spegnimento di decine, forse centinaia, di geni. Questo programma non viene inventato de novo dalle cellule tumorali, ma fa parte del normale repertorio di cellule embrionali che, normalmente durante la costruzione degli organi sono stimolate a migrare da speciali segnali ormonali, quali i TGF-beta. Le cellule tumorali metastatiche hanno semplicemente risvegliato questo “programma”. Fino ad ora, si pensava che questo "recupero" di capacità embrionali fosse un "superpotere" ad appannaggio di pochissime cellule nel tumore primario.
Lo studio segna ora una decisa svolta: i ricercatori hanno infatti scoperto che lesioni genetiche comuni a molti tumori umani, quali quelle di p53 e di RAS, se combinate, definiscono una propensione a un comportamento metastatico già in stadi precoci della malattia. Questo significa individuare fin da subito un tipo di tumore da trattare in modo più aggressivo attraverso le tecniche chirurgiche oppure altre terapie.

Ma, come individuare quei tumori che partono con il “piede sbagliato”?
Siamo riusciti ad individuare dei geni “indicatori”, grazie all’utilizzo di metodi basati su algoritmi informatici, capaci di rivelare la presenza, o meno, del gene antimetastasi p63. L’utilizzo clinico di queste nuove “spie molecolari”permetterà all’oncologo la scelta della cura migliore, più personalizzata, ovvero quella che meglio si adatta alle forze genetiche che guidano l’avanzamento della malattia in un determinato paziente. Tale ricerca aprirà sicuramente nuove prospettive per la messa a punto di strategie che consentiranno una diagnosi più efficace del potenziale metastatico dei tumori. Vorrei anche sottolineare che lo studio è stato possibile grazie al fondamentale contributo dell’Associazione Italiana Ricerca sul Cancro (AIRC).