N. 10 ottobre 2015

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Pier Mario Biava

Professor Pier Mario Biava, Ricercatore dell’Irrccs MultiMedica di Milano.

Professor Biava il suo studio sul codice epigenetico ha dimostrato che è possibile indurre la regolazione fisiologica dei geni per indirizzare il destino delle cellule staminali normali e patologiche. Quali scenari futuri si aprono?
«Il meccanismo di riprogrammazione fisiologica delle cellule è presente, in perfetto equilibrio, nell’organismo umano al suo stadio embrionale, che è dunque in grado di ricostruire il ciclo vitale della singola cellula. Purtroppo con il trascorrere degli anni, tale equilibrio si altera e le cellule decadono e muoiono per cause naturali o patologiche. Lo studio che sto conducendo insieme ad altri ricercatori ha dimostrato che è possibile riprogrammare le cellule staminali tramite il codice epigenetico, senza manipolare il DNA. Aprendo la possibilità di rendere reversibile il processo di invecchiamento cellulare. Non è il primo studio in questione. Già nel settembre 2014, una ricerca da me condotta, pubblicata su Cellr4, The Official Journal of the Cure Alliance, dimostrava la possibilità di modificare il potenziale staminale e rimodellare il processo della senescenza.

In sostanza state cercando di trovare un modo corretto per riprogrammare le cellule?
«A questa domanda in parte hanno già risposto alcuni studiosi. Risale al 1988 l’articolo pubblicato sulla rivista scientifica Cancer Letter a firma di un gruppo di ricercatori italiani. Gli esperti hanno provato in vitro che le cellule oncogene possono guarire dalla malattia, ribaltando così un destino che in certi casi è ineluttabile. Per capire questo concetto bisogna innanzitutto comprendere la differenza tra genetica ed epigenetica. Per fare un paragone, la prima è l’hard disk del computer, mentre la seconda rappresenta l’ambito dei programmi, che ci permettono di leggere, di scrivere, di utilizzare il nostro computer. Gli aggiornamenti che si scaricano per il nostro ideale computer però devono essere compatibili, altrimenti non funziona nulla. Così accade in un certo senso per la genetica. E qui entra in gioco un particolare pesciolino chiamato Zebrafish, o danio zebrato. È un pesce di acqua dolce che negli ultimi anni è diventato il modello animale più utilizzato negli studi di laboratorio grazie a una sua particolare caratteristica. Le sue uova infatti contengono cellule con un codice epigenetico che è il più simile tra tutte le specie esistenti sulla Terra a quello del feto umano, condivide il 98,5% del genoma umano. Per questo, riuscirebbe a interagire con le nostre cellule e a riprogrammarle».

Cosa significa questo, lo Zebrafish ha allora un suo ruolo preciso?
«Gli studi che ho condotto in questi ultimi 20 anni mi hanno portato ad individuare all’interno del codice genetico dell’embrione dello Zebrafish, cinque stadi di differenzazione delle cellule staminali. Per la prima volta si è potuto osservare nel concreto come il codice epigenetico dia origine alla vita. Questo codice è presente nella sua totalità nell’embrione, ma negli individui adulti è presente nei singoli organi solo in modo parziale. Lo Zebrafish nella fase iniziale ha la capacità di rigenerare i tessuti e di mantenere attive le staminali per impedire l’invecchiamento cellulare. Nelle fasi intermedie e avanzate prevale invece il meccanismo di differenziazione con rallentamento della moltiplicazione in caso di patologia, e successiva riprogrammazione oppure apoptosi. Insieme, invece, le cinque fasi modulano il processo di senescenza».

I cinque stadi dello Zebrafish aprono nuove strade di ricerca, anche per i tumori?
«Abbiamo ottenuto risultati positivi nell’ambito della neuro degenerazione. Le prove in vitro ci hanno permesso di prevenire il 70% della degenerazione delle cellule dell’ippocampo. Ora l’obbiettivo è riuscire a rovesciare i meccanismi patologici che hanno instaurato il processo degenerativo di malattia di Alzheimer e di Parkinson. Alcune ricerche sono state indirizzate anche nell’ambito dell’oncologia. I primi studi di questo tipo risalgono ai primi anni novanta con il Gene P53 (il numero indica il peso in frazioni di Dalton e viene indicato come gene onco-repressore, ndr). Il processo che si ipotizza porta alla formazione delle cellule tumorali è una disregolazione nella progressiva differenziazione nei tre tessuti principali embrionali quali l’entoderma, l’endoderma e l’ectoderma da cui, rispettivamente, deriveranno principalmente vasi e sottocutaneo, apparato gastro intestinale ed ossa, cute ed annessi. Il resto delle cellule embrionali, a differenza di quelle descritte, hanno la possibilità di “creare” l’individuo così come lo conosciamo differenziandosi per altre strade, benché parallele nelle modalità. Se in questo processo di differenziazione, da cellule staminali a cellule multipotenti, cioé cellule in grado di svilupparsi in molteplici varianti ma di quel dato organo, quindi in cellule particolarmente definite, avviene che “qualcosa” interrompe questo processo e le cellule si accrescono non più differenziandosi come previsto, comportando la formazione di ammassi di cellule più o meno indifferenziate chiamate cellule tumorali. Questo il motivo per cui esistono tumori particolarmente “cattivi” che lasciano poco tempo alla diagnosi ed alle terapie, qualunque esse siano e, viceversa, formazioni tumorali a basso grado di malignità perché il processo di differenziazione si è bloccato ad un livello già avanzato di specializzazione di quel gruppo di cellule.

Possiamo allora dire che esiste una terapia epigenetica dei tumori dato che le cellule tumorali sono cellule staminali alterate?
Certo, è possibile riprogrammare queste cellule attraverso un network di sostanze ovvero di proteine specifiche, che sono riuscite a rallentare la crescita delle cellule tumorali. Il DNA non sa fare nulla se non è programmato. E i programmi si trovano proprio nel cosiddetto “DNA spazzatura”. Ma non solo il DNA, anche fattori come certe proteine risultano avere proprietà regolatorie dell’espressione genica delle cellule. In pratica si è dimostrato che le malattie tumorali sono malattie reversibili, nel senso che la cellula può tornare a funzionare in modo normale grazie alle terapie epigenetiche. Il DNA codificante all’interno di tutte le cellule è lo stesso, perché tutte hanno origine da una unica cellula, ma si differiscono per i geni attivati rispetto ad altri rimasti inattivi. Ed è proprio sulla base di questa attivazione genetica che si possono riprogrammare le cellule tumorali. In sostanza il network selezionato in tal senso dall’embrione Zebrafish fa sì che si attivino i geni oncosopressori. Questi, in prima battuta tentano la riparazione dei danni determinati dalle cellule oncogene. E quando questo processo non è possibile, inducono la cellula all’apoptosi, cioè al suicidio. I risultati che abbiamo ottenuto sia in vitro, sia su volontari, ci confermano che questa può essere una delle strade da percorrere nella cura dei tumori».