“Leucemia degli anziani”, disponibile una nuova terapia

Stefania Bortolotti, N. 11 novembre 2011

La leucemia linfatica cronica rappresenta il 25-30 per cento di tutte le forme di leucemia e si manifesta soprattutto negli anziani: intorno ai 65 anni, età media della diagnosi, colpisce quasi 13 persone su 100.000. In molti casi non necessita di alcun trattamento ma solo di un’attenta sorveglianza. Purtroppo, però, nelle forme più gravi tende a recidivare anche dopo le terapie attualmente disponibili. Per questi pazienti oggi esiste un’opzione terapeutica in più: ofatumumab, un anticorpo monoclonale iniettivo che riesce a penetrare all’interno della ghiandola linfatica ed attaccare i linfociti B. Il farmaco biotecnologico, sviluppato dai ricercatori di GlaxoSmithKline, è stato approvato per l’utilizzo nei pazienti refrattari a fludarabina e alemtuzumab, due dei principali farmaci utilizzati nelle diverse combinazioni, o in caso di malattia che si sviluppa nei linfonodi, nel fegato e nella milza, creando significativi aumenti di volume degli organi. Ofatumumab è il primo anticorpo monoclonale in grado di entrare in quantità significative all’interno delle ghiandole linfatiche attaccando le cellule malate nei “fortini” biologici in cui si concentrano.

Si apre una nuova affascinante strada per il trattamento delle forme più gravi e complesse di leucemia linfatica cronica, malattia che colpisce 2-6 persone ogni 100.000 abitanti e si concentra soprattutto negli anziani: intorno ai 65 anni, età media di diagnosi, sono 12,8 su 100.000 le persone che sia ammalano, più uomini rispetto alle donne, con un rapporto di 2 a 1. Pur se in molti casi l’osservazione del quadro è sufficiente, spesso sono necessarie terapie mirate. Quando i pazienti falliscono il trattamento con fludarabina e alemtuzumab o presentano una malattia particolarmente sviluppata negli organi bersaglio, come fegato, milza e ghiandole linfatiche, è possibile impiegare un nuovo anticorpo monoclonale, ofatumumab, che ha dimostrato di essere superiore alle terapie attualmente disponibili in queste circostanze. Ofatumumab, in uno studio condotto su 154 pazienti con leucemia linfatica cronica che non avevano risposta al trattamento con fludarabina e alemtuzumab, oppure presentavano un diametro delle ghiandole linfatiche superiore a 5 centimetri (in questi casi alemtuzumab è considerato poco efficace), ha evidenziato significativi tassi di risposta. Nei pazienti refrattari a entrambi i farmaci, il tasso di risposta è stato del 58 per cento. Sulla scorta di questi e altri dati il farmaco, approvato dalla FDA americana prima e dall’ente regolatorio europeo Ema poi, è oggi disponibile anche in Italia proprio per questa popolazione di pazienti refrattari fludarabina e alemtuzumab.

«La leucemia linfatica cronica è caratterizzata dall’aumento progressivo dei linfociti B CD5+ nel midollo osseo e negli organi linfatici secondari come i linfonodi e la milza – spiega il prof. Paolo Ghia, Associato di Medicina Interna presso l’Università Vita-Salute San Raffaele di Milano. Spesso la malattia viene diagnosticata in individui del tutto asintomatici, mentre in altri casi sono presenti astenia, una leggera febbre e calo ponderale. Il medico può riscontrare ingrossamento dei linfonodi, del fegato e della milza: l’esame delle cellule del midollo consente poi di arrivare alla diagnosi».
A differenza di quanto avviene per altre forme di leucemia, nella linfatica cronica l’approccio di cura varia in base alle caratteristiche della malattia e del paziente. In  molti casi, infatti, non viene aggredita subito e con ogni mezzo a disposizione, ma viene monitorata con attenzione e contrastata con la terapia in caso di progressione. «L’evoluzione della leucemia linfatica cronica è molto eterogenea e la sopravvivenza varia da un paio d’anni fino a dieci e più – precisa Ghia. Nella maggior parte dei pazienti, perlopiù anziani, addirittura il decesso sopraggiunge durante la malattia ma non a causa di essa».

Visto che al momento non è disponibile un trattamento “definitivo” in grado di vincere la patologia, le terapie puntano soprattutto a sfruttare le potenzialità offerte da diversi farmaci associabili tra loro. «Attualmente il trattamento d’esordio prevede l’associazione tra fludarabina ed un vecchio chemioterapico alchilante, il  ciclofosfamide – sostiene il dottor Marco Montillo, Responsabile del Programma di Trattamento dei Disordini Linfoproliferativi Cronici dell’Ospedale Niguarda Cà Granda di Milano. A questi si possono aggiungere gli anticorpi monoclonali, come alemtuzumab (diretto contro l’antigene CD52 espresso ad alta densità sui linfociti circolanti B e T) e rituximab, diretto contro l’antigene CD 20 espresso sui linfociti B normali e patologici. Il miglioramento delle strategie terapeutiche ha permesso di migliorare il numero, la qualità e la durata delle risposte ottenute dopo il trattamento iniziale, ma i pazienti tendono comunque a presentare una recidiva di malattia».

È per questo che occorre studiare protocolli in grado di offrire risposte anche in simili circostanze. «La problematica più seria è quella che riguarda i pazienti che hanno fallito il trattamento con fludarabina e alemtuzumab o che, resistenti a fludarabina, presentano la cosiddetta “bulky disease” (caratterizzata da uno spiccato aumento di volume delle ghiandole linfatiche ed eventualmente di fegato e milza) che non si gioverebbe di una terapia con alemtuzumab – conclude Montillo. È dunque più che mai importante la disponibilità di ofatumumab, anticorpo monoclonale che possiede caratteristiche diverse da rituximab, con il quale condivide il “target”, cioè il linfocito CD 20. Uno studio di fase II, recentemente pubblicato, ha dimostrato in questo senso che ofatumumab è clinicamente superiore ai trattamenti precedentemente adottati proprio in questi pazienti di gestione particolarmente complessa».

Intervista al Prof. Paolo Ghia
Professore Associato di Medicina Interna - Università Vita-Salute San Raffaele di Milano

Professore, può dirci qualcosa di più sulle cause della leucemia linfatica cronica?
Cosa altro sappiamo della leucemia linfatica cronica? Che nessuno degli agenti leucemizzanti noti, quali radiazioni ionizzanti o composti chimici, è ritenuto responsabile dell’insorgenza della LLC, malattia che non mostra una maggior frequenza in pazienti affetti da immunodeficienze. Una predisposizione familiare e genetica appare invece rilevante nella sua patogenesi: è una malattia rara in Cina e Corea e risulta praticamente assente in Giappone; il tasso di incidenza si mantiene basso anche tra gli emigrati giapponesi e nella loro discendenza, escludendo così la possibilità che i fattori ambientali possano modificare tale predisposizione genetica. In secondo luogo, l’evidenza epidemiologica indica che nel 5-10% dei casi esiste una suscettibilità alla LLC di tipo familiare, per cui si ammalano due o più componenti di una stessa famiglia. Il rischio globale di sviluppare queste malattie è 7-9 volte maggiore tra familiari di primo grado di pazienti affetti da LLC, rispetto al resto della popolazione. Questa predisposizione familiare è accompagnata dal cosiddetto “fenomeno di anticipazione” per il quale di generazione in generazione l’età d’esordio è sempre più precoce e il quadro clinico più severo.

Come avviene la diagnosi di questa malattia?
La LCC é spesso diagnosticata in individui asintomatici, a seguito di esami ematologici di routine. A volte, invece, alcuni pazienti presentano sintomi dovuti alla diffusione delle cellule neoplastiche nel midollo osseo e nel sangue periferico. Questi pazienti  riferiscono astenia, affaticamento crescente causato da una anemizzazione progressiva, a seguito dell’infiltrazione delle cellule neoplastiche nel midollo osseo. In altri casi, il paziente può presentare i sintomi di un linfoma (con conseguente diagnosi di "Linfoma a Piccoli Linfociti - LPL"), quali ingrossamento dei linfonodi superficiali, della milza (splenomegalia) e del fegato (epatomegalia), a seguito dell’infiltrazione degli organi linfatici secondari e/o sintomi sistemici (calo ponderale, febbricola in assenza di infezione, sudorazione notturna, astenia). Il decorso della malattia è, anche in questi casi, virtualmente identico a quello della LLC. A prescindere dalla presenza di sintomi, il midollo osseo viene sempre infiltrato dalle cellule leucemiche e costituisce la sede tipica della ricaduta di malattia. I pazienti possono manifestare ricorrenti episodi di infezioni severe, anche nelle fasi precoci di malattia, e una ipogammaglobulinemia è presente in almeno il 60% dei pazienti con LLC, anche negli stadi iniziali e senza alcuna correlazione con il carico tumorale. Le infezioni costituiscono anche la principale complicanza nel corso della malattia e la più frequente causa di decesso. Il coinvolgimento di altri organi, ad un livello clinicamente apprezzabile, specialmente in fase diagnostica, è da considerarsi un avvenimento raro in caso di LLC, nonostante qualsiasi organo possa essere coinvolto, soprattutto negli stadi più avanzati.

Che cosa può aggiungere Professore sulle tipologie di pazienti?
Quanto finora riassunto, ci consente, per comodità di comprensione, di suddividere i pazienti in tre categorie. Per un terzo dei malati la leucemia rimarrà in forma latente e non darà mai problemi nel corso della vita, tanto da non aver bisogno di alcuna terapia. Per loro il problema maggiore è  in genere di ordine psicologico - convivere con questa spada di Damocle sulla testa - ma quando poi si rendono conto che non devono modificare nulla della loro esistenza e la loro qualità di vita non ne risente, si mettono tranquilli e quasi se ne dimenticano. In questi casi la sopravvivenza è sovrapponibile a quella della popolazione normale. Un altro terzo vedrà la leucemia aumentare, seppur lentamente, con gli anni fino a richiedere un intervento terapeutico. Per l’ultimo terzo dei pazienti la diagnosi arriva quando la leucemia è già in fase avanzata e la necessità di terapia è immediata, con una sopravvivenza mediana però più limitata (2-3 anni).

La terapia della recidive
Il miglioramento delle strategie terapeutiche hanno permesso di  migliorare  il numero, la qualità e la durata delle risposte ottenute dopo il trattamento iniziale ma i pazienti inevitabilmente presentano una recidiva della malattia. Di fatto a tutt’oggi la LLC resta una malattia incurabile. La decisione terapeutica al momento della recidiva deve tenere in considerazione alcuni elementi come: l’età, la presenza o meno di patologie concomitanti, la risposta al trattamento iniziale, il tipo del trattamento iniziale.
Nei pazienti, per lo più anziani, che hanno ricevuto chlorambucil in prima linea, una possibile scelta è rappresentato da fludarabina. In monochemioterapia essa è attiva nei pazienti refrattari o ricaduti dopo alchilanti, con percentuali di risposta complessive del 35-65% e risposte complete del 3-18%. Nei pazienti con LLC ricaduti dopo alchilanti o dopo fludarabina l'associazione FC ha dato percentuali di risposta globale sino all'80%, con remissioni complete nel 15%.
Come già menzionato in precedenza nei pazienti con refrattarietà a fludarabina, l’alemtuzumab si è dimostrato in grado di ottenere ottimi risultati terapeutici. Inoltre la sua dimostrata efficacia come agente singolo nel trattamento della LLC ha portato al suo utilizzo in combinazione con i farmaci chemioterapici tradizionali all’interno di studi clinici (FCC, FluCam) con un probabile incremento nella percentuale di risposte ottenute a fronte di una tossicità tollerabile
La problematica più seria è quella che riguarda pazienti che hanno fallito il trattamento con fludarabina ed alemtuzumab o che, resistenti a fludarabina, presentano una malattia voluminosa (bulky disease) che non si gioverebbe di un trattamento con alemtuzumab, in quanto questo anticorpo monoclonale non penetra agevolmente all’interno del linfonodo, rivelandosi quindi poco efficace in questa tipologia di paziente.
Ofatumumab è un anticorpo monoclonale di seconda generazione simile al rituximab, ovvero anch’esso diretto contro una specifica costituente del linfocito B il CD20, ma che possiede particolari caratteristiche diverse da rituximab. Uno studio di fase II recentemente pubblicato ha dimostrato che ofatumumab è superiore ai trattamenti precedentemente adottati in pazienti refrattari a fludarabina ed alemtuzumab ed in pazienti refrattari a fludarabina e malattia bulky. Sulla base di questi risultati prima l’organismo regolatorio americano, FDA, e successivamente quello europeo, l’EMEA, hanno approvato il farmaco per l’utilizzo nei pazienti refrattari a fludarabina e alemtuzumab.

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