Targeted therapy fra sfide future e problemi di oggi

Paola Sarno, N. 1/2 gennaio/febbraio 2012

Il futuro dell’oncologia è legato a terapie antitumorali mirate, a nuovi farmaci intelligenti in grado di “spegnere” l’interruttore che scatena la crescita incontrollata delle cellule neoplastiche, colpendo gli specifici bersagli molecolari di ogni paziente. Una frontiera terapeutica che è stata al centro del convegno “La Terapia Personalizzata in Oncologia”, organizzato a Roma dall’ Associazione “Giuseppe Dossetti: i Valori” (www.dossetti.it). L’evento ha preso in esame tutti i risvolti della cosiddetta targeted therapy, tracciandone le potenzialità e gli attuali limiti dovuti soprattutto alle difformità geografiche di accesso.

Le complessità del nuovo paradigma terapeutico
“Le più recenti conoscenze sulla biologia dei tumori indicano che il cancro di ogni singolo paziente è una patologia unica in quanto le caratteristiche del suo genoma sono uniche”, ha spiegato Giampietro Gasparini, direttore della UOC di Oncologia dell’AO San Filippo Neri di Roma. “Ciò costituisce la base razionale per il trattamento farmacologico personalizzato, che richiede l’identificazione nel tumore della mutazione bersaglio che sostiene la crescita tumorale, la possibilità di rilevarla con biomarcatori  e la disponibilità di un farmaco specifico capace di bloccarla. I vantaggi di questa strategia sono evidenti: si può effettuare una terapia mirata  e ridurre i possibili effetti tossici sui tessuti sani”. Non si combatte quindi più ‘il’ cancro ma ‘i’ tumori, in quanto alla stessa diagnosi istologica, corrispondono malattie differenti per prognosi e terapia. Neoplasie che,  quindi, devono essere curate come patologie rare, con un trattamento tagliato alla stregua di un abito ‘su misura’ (tailored therapy). La complessità di questo nuovo paradigma terapeutico implica una stretta collaborazione multidisciplinare tra patologo, biologo molecolare ed oncologo.

La necessità di politiche per combattere le disparità di accesso
Il diritto alla salute, sancito dalla nostra Costituzione, tuttavia, è ancora gravato da notevoli disuguaglianze nell’accesso alle cure, a causa dei limiti finanziari, della frammentazione di competenze e di centri decisionali che determinano di fatto un’Italia a 21 velocità. “Ciò è ancor più significativo se si considera la situazione dei pazienti affetti da tumori”, ha sottolineato Claudio Giustozzi, segretario nazionale dell’Associazione ‘Dossetti’, denunciando che “ogni anno si registrano 250mila nuovi casi di tumore, per un totale di 2 milioni di persone malate”. Ciò determina un impatto economico, in termini di spese sanitarie e perdita di produttività, pari allo 0,45 % del PIL. E, per il periodo 2009-2020, ci si attende un tasso di crescita del cancro pari al 12% di nuovi casi all’anno. Ma quando esattamente i cittadini italiani con diagnosi di cancro si trovano a scontrarsi con inaccettabili disparità di trattamento? Secondo Giustozzi le differenze riguardano sette ambiti precisi: l’esistenza di diversi soggetti istituzionali con potere concessorio dell’invalidità civile  - Regioni, Province, Comuni, Prefetture, Inps -  determina una disomogeneità nei tempi di pagamento delle prestazioni economiche; la specialistica extraospedaliera (con variazioni per 1.000 abitanti che oscillano tra 13,23 prestazioni in Campania, 13,90 in Abruzzo, 172,88 nella P.A. di Bolzano e 127,67 in quella di Trento), le prestazioni ambulatoriali di radioterapia (da 419,10 per 1.000 abitanti in Molise a un minimo di Basilicata e Valle d'Aosta dove il dato è inferiore all'1 per 1000), lo stesso accesso alla radioterapia nelle diverse regioni (su 125.007 pazienti che nel  2007 hanno avuto accesso ai 150 centri distribuiti sul territorio nazionale, il 58% ha ricevuto il trattamento presso i centri del Nord Italia e il 42% nel Centro-Sud); l’assistenza domiciliare integrata (le prestazioni di Adi, riservate solo all’8,08% ai malati oncologici e quasi esclusivamente ai pazienti terminali,  variano da 1,18 casi per 1.000 abitanti in Valle d'Aosta a 34,11 casi in Puglia) e la distribuzione regionale degli hospice (si passa da 52 strutture con 581 posti letto in Lombardia a 1 sola struttura in Molise fino a nessuna per Abruzzo e Valle d’Aosta). In particolare, poi, il problema è legato alle modalità e ai tempi di accesso ai farmaci, diversi nelle varie regioni a causa dei ritardi che si verificano nell’inclusione nei prontuari terapeutici regionali dei farmaci varati dall’Agenzia Italiana del Farmaco (Aifa). Una situazione che, ovviamente, danneggia i malati.

Indispensabile costruire reti oncologiche
“Inammissibile definire ‘ad alto costo’ i farmaci oncologici. Se esiste l’indicazione per il loro impiego, vanno somministrati in tempi rapidi”, ha proseguito il segretario dell’Associazione ‘Dossetti’, sottolineando come la politica sanitaria vada invece avanti a colpi di tagli e chiusure, negando a molti cittadini l’accesso alle nuove terapie. Secondo Giustozzi è possibile, grazie a un approccio multidisciplinare, abbattere i costi e garantire a tutti, da Nord a Sud una terapia efficace. “E’ evidente la difformità di accesso alle cure per i pazienti nelle varie regioni, rilevata anche dal ministero della Salute nel Documento tecnico di indirizzo per ridurre il carico di malattia del cancro 2011-2013, che riconosce la necessità di ‘sviluppare reti oncologiche regionali, prerequisito per il miglioramento dei percorsi diagnostico-terapeutici’. In particolare nel Sud assistiamo invece alla chiusura di reparti oncologici, all’aumento dei viaggi della speranza al Nord”. Tutti concordi, quindi,  sulla necessità di costruire reti oncologiche per integrare i servizi, assicurare terapie mirate e garantirne contemporaneamente la sostenibilità economica. Alcune Regioni come Umbria,Toscana e Piemonte hanno già maturato da anni un’esperienza in questa direzione, migliorando la qualità e l’appropriatezza delle cure, coinvolgendo il paziente nel percorso terapeutico e stabilendo uno standard di terapie condivise.

I risultati e le prospettive della ricerca
“Lo studio delle basi genetiche delle differenze interindividuali nella risposta ai farmaci, cioè l’intersecazione fra genetica e farmacologia costituisce un campo di notevole interesse per i possibili risvolti nella pratica clinica”, ha evidenziato Giuseppe Toffoli del CRO di Aviano. Implicazioni già evidenti, fra l’altro, nel caso di alcuni tumori della mammella. Anna Sapino, docente all’Università di Torino e direttore della SC di Anatomia e Istologia Patologica 3 dell’AOU S. Giovanni Battista del capoluogo piemontese, ha detto al riguardo che “applicando tutti i dati istologici e immunofenotipici (ossia relativi alla valutazione di recettori ormonali, del recettore per il fattore di crescita HER2, che risulta amplificato dal 25 al 30% nei casi di tumori al seno umano primario, ndr ) si può desumere il profilo prognostico del tumore e la possibilità di risposta a farmaci specifici, ormonali o molecolari anti HER2”.  Anche l’esempio più emblematico della ricerca sui biomarcatori riguarda le neoplasie mammarie, poiché, come ha rilevato anche Pierfranco Conte, direttore della SC di Oncologia del Policlinico Universitario di Modena, benchè solo alcuni biomarcatori abbiano dimostrato la capacità di predire la risposta ad uno specifico trattamento oncologico, in grado pertanto di agevolare la decisione terapeutica, numerosi altri sono in fase di sviluppo. “Tra tutti”, ha concluso Conte, “la scoperta di HER2 e di specifici agenti anti-HER2 che hanno drasticamente cambiato la storia biologica del carcinoma della mammella”.

La terapia personalizzata in oncologia
Le terapie antitumorali mirate rappresentano oggi la “nuova frontiera” della cura della maggior parte dei tumori, solidi ed ematologici. I farmaci biologici sono in grado, infatti, di inattivare una o più proteine chiave nelle vie metaboliche intracellulari e, quindi di bloccare la proliferazione e la crescita tumorale. Interagendo con specifiche molecole presenti per lo più nelle cellule delle neoplasie (i cosiddetti biomarcatori) questi farmaci risultano mediamente più efficaci e meglio tollerati rispetto ai tradizionali trattamenti chemioterapici poiché colpiscono in modo selettivo le cellule tumorali e lasciano la maggior parte delle cellule sane mediamente inalterate. E’ comunque importante ricordare che questi farmaci quando usati in monoterapia consentono risultati in genere modesti, mentre sono in grado di potenziare enormemente i benefici della chemioterapia somministrata in associazione. Ed è basandosi sulla dimostrazione della presenza/assenza di tali biomarcatori o di loro specifiche alterazioni genetiche che lo specialista oncologo cerca di selezionare il trattamento farmacologico più mirato per ogni singolo tumore, evitando così di esporre agli effetti indesiderati di un farmaco i pazienti che non ne trarrebbero sicuro beneficio.

Anche la radioterapia è “su misura”
Anche la moderna radioterapia si inserisce in un contesto di integrazione delle terapie oncologiche, finalizzata alla personalizzazione dei trattamenti. Questo è attualmente possibile anche per l’acquisizione di nuove conoscenze scientifiche e per l’innovazione tecnologica in ambito di strumentazioni e apparecchiature. “L’evoluzione tecnologica che ha rivoluzionato questo approccio terapeutico”, ha spiegato Vittorio Donato, direttore della UOC di Radioterapia della AO S. Camillo- Forlanini di Roma, “è rappresentata dalla radioterapia guidata dalle immagini (IGRT). L’imaging diagnostico integrato a quello nucleare permette di caratterizzare in termini morfologici e funzionali le lesioni da trattare in modo sempre più raffinato. Per poter effettuare l’irradiazione pianificata, riducendo al minimo le incertezze dovute al posizionamento ed ai movimenti fisiologici degli organi interni, i pazienti vengono sottoposti prima di ogni applicazione ad una TC di verifica (radioterapia adattativa, ART). Grazie all’impiego clinico di apparecchiature sofisticate come la Tomoterapia Elicoidale”, ha aggiunto Donato, “è cambiato anche il concetto di bersaglio tumorale che non è più solamente anatomico ma anche biologico. I vantaggi di un simile approccio si traducono essenzialmente nell’irradiazione della malattia con dosi più elevate, nel maggior risparmio degli organi a rischio e nella possibilità di estendere l’indicazione terapeutica ad un maggior numero di forme tumorali”.

Fermare i tumori “affamandone” le cellule
Secondo alcuni ricercatori della Bric University di Copenhagen per interrompere la riproduzione incontrollata delle cellule tumorali bisognerebbe farle morire di fame. L'idea si basa su un principio naturale del corpo umano, l’autofagia, che regola la degradazione dei tessuti e il loro successivo riutilizzo. In situazioni normali, infatti, le cellule redistribuiscono risorse e nutrienti laddove l’organismo ne ha bisogno. Un po’ come succede con l’apoptosi, quel meccanismo di naturale morte cellulare  programmata che garantisce che le cellule si riproducano a una velocità regolare e che, invece, si interrompe nei processi cancerosi, facendo sì che le cellule tumorali assumano il controllo del meccanismo, rafforzandosi e resistendo alle terapie antitumorali.
Lo studio danese, pubblicato sul giornale della European Molecular Biology Organization (Embo), ha trovato un collegamento fra una piccola molecola denominata microRna-101 - naturalmente presente nel corpo umano ma assente nei tessuti di chi soffre di neoplasie al fegato, alla prostata e al seno – e i processi di autoeliminazione delle cellule. MicroRna-101, in particolare, potrebbe bloccare l’autofagia in diverse forme di cancro e migliorare la risposta alle terapie soprattutto nelle pazienti affette da tumore della mammella. Un risultato che in futuro potrebbe aprire scenari interessanti nel trattamento dei pazienti affetti dalle neoplasie.

A Siena la 1° società scientifica europea per l’immunoterapia dei tumori
Nascerà a Siena la prima società scientifica europea dedicata all’immunoterapia oncologica, un innovativo metodo di cura che utilizza componenti del sistema immunitario per il trattamento di varie patologie fra le quali il cancro, l’Aids e le malattie autoimmuni. L’annuncio è stato dato al 5° Congresso del Nibit  (Network Italiano per la Bioterapia dei Tumori), tenutosi nella città toscana. Il meeting, organizzato da Michele Maio, direttore dell’Immunoterapia Oncologica dell’Aou senese, primo reparto italiano ad essere dedicato a questo nuovo settore dell’oncologia, ha riunito a Siena oltre 250 scienziati provenienti da tutto il mondo. “Si chiamerà European Society of Cancer Immunotherapy”, ha annunciato Maio, “e riunirà tutti i professionisti che si occupano di immunoterapia, con forte collaborazione con le due società scientifiche già presenti in America, i cui rappresentanti sono stati presenti al meeting proprio per iniziare a lavorare fianco a fianco”. Il congresso del Nibit, organizzato con la collaborazione del Comune di Siena e della Banca Monte dei Paschi, tutto dedicato alle nuove prospettive dell’immunoterapia, oltre ad aver suscitato l’interesse di tanti professionisti, ha fatto convergere nella città del Palio anche i referenti di Istituzioni, Università, Irccs oncologici e industrie farmaceutiche che si occupano di bioterapia del cancro e delle Agenzie Regolatorie di tutto il mondo, che validano i nuovi studi clinici e le sperimentazioni.

Il ruolo delle cellule staminali tumorali
I risultati della ricerca sui meccanismi biologici alla base del funzionamento delle cellule staminali tumorali rappresentano il futuro della clinica per ottimizzare i trattamenti. Le popolazioni cellulari che costituiscono il tumore sono eterogenee e mostrano una organizzazione gerarchica in cui è possibile riscontrare vari livelli di differenziamento con caratteristiche specifiche sia da un punto di vista morfologico sia antigenico. I diversi gradi di differenziamento potrebbero essere dovuti alla presenza di una popolazione di cellule indifferenziate e con caratteristiche di autorinnovamento e multipotenzialità, note come cellule staminali tumorali (CST) o inizianti il tumore. “Si ritiene che queste cellule siano il risultato di alterazioni genetiche ed epigenetiche, a carico delle cellule staminali normali o progenitori, in grado di determinare cambiamenti nelle vie di trasduzione del segnale che regolano la proliferazione, il differenziamento e l’apoptosi”, ha dichiarato Giorgio Stassi, docente di Patologia Generale dell’Università di Palermo. “Queste mutazioni verranno ereditate da tutta la progenie staminale, determinando nel tempo la progressione verso la malignità e creando, in definitiva, un pool di cellule staminali che sostengono la formazione della neoplasia”. I tumori sono tuttavia capaci di evadere i segnali di morte indotti dai farmaci chemioterapici attraverso lo sviluppo di numerosi meccanismi.
“La resistenza alla morte da parte delle cellule tumorali rappresenta uno dei maggiori ostacoli per una terapia efficace contro il cancro. Molti meccanismi possono contribuire allo sviluppo della resistenza alla terapia, quali la selezione genetica di subcloni resistenti, fattori cellulari intrinseci e microambientali. Per proteggere i pazienti dalle recidive, i ricercatori hanno focalizzato la loro attenzione sulla messa a punto di terapie molecolari mirate con trattamenti in grado di colpire selettivamente le CST risparmiando le cellule staminali normali e permettendo l’eradicazione del tumore alla radice prevenendo inoltre la formazione di metastasi”, ha chiarito Stassi. Un’efficace e promettente alternativa è, quindi, costituita dalla famacogenomica, che consentirà l’identificazione di proteine-bersaglio sensibili ai farmaci di nuova generazione, in maniera da mettere a punto delle vere e proprie terapie individuali meno tossiche e più tollerabili. Questi nuovi prodotti andranno ad aggiungersi agli altri strumenti a disposizione degli scienziati e, in associazione agli altri trattamenti medici (chemioterapia convenzionale, radioterapia) saranno in grado di influenzare in maniera positiva le probabilità di guarigione del paziente migliorandone la qualità nonché l’aspettativa di vita.

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