Elettrochemioterapia, quando tutto sembra perduto

Lara Bettinzoli, N. 1/2 gennaio/febbraio 2012

“Lo spettro del cancro ha da sempre stimolato l’ansia della scoperta salvifica – spiega il Prof. Nicola Mozzillo, Direttore  della Divisione di Chirurgia del Melanoma e Tessuti Molli dell’Istituto Nazionale dei Tumori di Napoli, Fondazione Pascale - il cosiddetto “magic bullet” il proiettile magico, che ha partorito di volta in volta nuovi “Cagliostro”, attirando folle di pazienti mossi da scoop mediatici, privi di fondamenti scientifici, e le cronache anche dei nostri giorni ne registrano di continuo.
La vera ricerca, invece, vive di piccoli passi e si avvale di contributi derivati da più discipline, che spaziano dalla fisica alla chimica, alla più fine biologia. In questo modo il progresso ha registrato negli ultimi anni indiscutibili successi, ma la malattia neoplastica che avanza oltre i confini della curabilità, resta ancora uno dei momenti di maggiore frustrazione per il medico ed il suo paziente, soprattutto perché, molto spesso, chemio e radioterapia hanno già fallito e mancano valide alternative.
In questa terra di nessuno, dove si incontrano le situazioni più difficili, la ricerca biomedica propone nuove strategie.
L’elettrochemioterapia è una nuova arma nella lotta al cancro, che sfrutta un principio conosciuto già da tempo, per il quale l’applicazione di un forte impulso elettrico ad un tessuto vitale produce una modificazione delle membrane cellulari tale da consentire l’afflusso massivo all’interno delle cellule di farmaci che, normalmente, non attraversano la membrana. Pertanto un chemioterapico come la bleomicina, somministrato pochi minuti prima per via endovenosa o localmente, raggiunge concentrazioni intracellulari 8.000 volte maggiori rispetto al tessuto circostante, determinando così la morte delle cellule tumorali”.
Caratteristica dell'innovativa metodica è, quindi, la capacità degli elettrodi di dilatare i pori delle cellule, per consentire al farmaco iniettato al loro interno di raggiungere concentrazioni 8000 volte superiori di quelle registrabili nel tessuto normale circostante. Il macchinario è costituito da un manipolo che, dotato di elettrodi intercambiabili a seconda dell'area da trattare (cutanea o profonda), è collegato a un generatore di impulsi: lo specialista dà lo start dopo l'iniezione del farmaco, cioè quando questo è entrato in circolo e ha raggiunto la sede del tumore.

Prof. Mozzillo,  in quali casi e per la cura di quali patologie viene utilizzata l’elettrochemioterapia?
L’elettrochemioterapia è indicata nei casi non candidabili alla chirurgia per motivi soprattutto tecnici, a causa della diffusione della malattia, ma talora anche per motivi estetici in alcuni tumori del volto per non lasciare cicatrici deturpanti. Le indicazioni si vanno continuamente ampliando, includendo per ora tumori cutanei, recidive cutanee e sottocutanee da melanoma, da cancro della mammella, malattia di Kaposi, metastasi ossee, neoplasie del cavo orale e del distretto testa collo, dei genitali esterni, del fegato, del pancreas, ma si stanno mettendo a punto, almeno in fase sperimentale, anche sistemi per il trattamento dei tumori del tubo digerente.
In situazioni inoperabili l’elettrochemioterapia può costituire una preziosa opzione terapeutica, capace in molti casi di fornire una risposta altrimenti impensabile, con una procedura incruenta e di esecuzione quasi ambulatoriale.
Da ultimo si può aggiungere che noi abbiamo utilizzato questa metodica come terapia neoadiuvante, cioè intesa a ridurre una massa al fine di renderla più facilmente asportabile, con significativo risparmio di tessuti sani e del trauma chirurgico, migliorando in tal modo il risultato sia sotto il profilo funzionale che, a volte, estetico.

Quali pazienti possono trarne maggior beneficio?
Tutti i pazienti con malattia tumorale primitiva o metastatica localizzata, e non ragionevolmente operabile, possono almeno in linea generale beneficiare di un trattamento elettrochemioterapico. La procedura richiede un’anestesia generale o, a volte, locale e pertanto può essere applicata anche a pazienti molto delicati che non sarebbero candidabili al tavolo operatorio. Numerosi sono i vantaggi di questa metodica:

• è ripetibile diverse volte migliorando il risultato;
• può essere associata ad altre terapie come chemioterapia o radioterapia o chirurgia;
• non danneggia i tessuti sani;
• è sicura ed anche abbastanza economica con un ottimo rapporto costi/benefici;
• può almeno potenzialmente  innescare una favorevole risposta immunitaria con favorevoli riflessi su tutta la malattia;
• priva di effetti collaterali o sequele rilevanti;
• di semplice e rapida esecuzione.

L’elettrochemioterapia consente realmente di trattare forme inoperabili del melanoma?
L’Istituto Nazionale dei Tumori di Napoli è leader in Italia nell’applicazione di questa nuova metodica nel suo più ampio ventaglio d’impieghi, per cui richiama pazienti da tutta Italia e del bacino mediterraneo.
I risultati terapeutici di questa nuova metodica sono indubitabili. Nella nostra casistica abbiamo curato 108 pazienti con una risposta globale nel 90% dei casi e una risposta completa nell’80% dei trattamenti in un follow up a tre anni. Ottimo è stato l’effetto nei casi di lesioni sanguinanti, dove l’emorragia è stata arrestata nell’arco di 24/48 ore. Inoltre è da sottolineare l’osservazione che, nelle aree trattate, le lesioni sottoposte ad elettrochemioterapia non recidivano

Quali prospettive di sviluppo vede per l’elettrochemioterapia a breve-medio termine nel trattamento del melanoma?
Le prospettive sono estremamente interessanti. Da un lato si apre la possibilità di sfruttare l’effetto di elettroporazione, cioè la formazione dei pori nelle membrane cellulari, per veicolare all’interno delle cellule, oltre a farmaci, materiale ad esempio genetico, realizzando una sorta di chirurgia genetica. Dall’altro, la procedura non denatura le proteine del tumore, così queste possono stimolare una risposta immunitaria che, se adeguatamente potenziata, può essere sfruttata per debellare la malattia.

È oggi possibile parlare di multidisciplinarietà di utilizzo dell’elettrochemioterapia?
Alla luce di quanto si è detto è evidente che l’elettrochemioterapia implica non solo l’interazione tra bioingegneri e medici, nel mettere a punto apparecchiature sempre più perfezionate, ma nell’ambito medico richiama chirurghi, oncologi, genetisti, immunologi, patologi, ricercatori di base, ecc per realizzare quella massa critica che esalta il risultato.
Quando una nuova arma terapeutica viene proposta, è importante stabilire con precisione le indicazioni ed i limiti, organizzando in centri di alta qualificazione una continua verifica clinica, stabilendo un trasferimento di conoscenze, dati, e risultati tra ricerca e letto del paziente.
Sotto questo aspetto occorre sottolineare l’esigenza di individuare adeguati Centri di insegnamento dove siano presenti tutte le componenti utili a cumulare la necessaria esperienza, che consenta, per un verso, la verifica dei risultati sperimentali con la messa a punto di collaudati protocolli terapeutici e, dall’altro, un appropriato training di quanti siano interessati all’elettrochemioterapia, evitando i rischi dell’apprendimento “fai da te”.

L’azione della elettrochemioterapia
Indebolire le metastasi con impulsi elettrici per rendere le membrane delle cellule neoplastiche più permeabili e quindi più sensibili ai farmaci chemioterapici: è questo, in sintesi, il funzionamento dell`elettrochemioterapia. Le terapie tradizionali quali la chirurgia, la perfusione, la criochirurgia, la radioterapia o chemioterapia a volte non riescono ad aggredire in modo efficace le metastasi cutanee, soprattutto se localizzate in zone delicate quali testa e collo, zone genitali e anali. In queste situazioni l’elettrochemioterapia (ECT) può aiutare il medico a controllare la malattia e a migliorare la qualità di vita del paziente oncologico. L’elettrochemioterapia combina due effetti: la somministrazione di dosi ridotte di farmaco e l’elettroporazione (EP) delle membrane cellulari per mezzo di impulsi elettrici. L`elettroporazione è un sistema che mediante brevi impulsi elettrici consente ai farmaci chemioterapici di penetrare nelle membrane cellulari delle metastasi, e di svolgere quindi dall`interno un`azione distruttiva delle cellule cancerose; in pratica, è un fenomeno fisico che permette, attraverso impulsi intensi e brevi, di aumentare la permeabilità delle membrane cellulari. L’incremento della permeabilità consente a farmaci, per nulla o poco permeabili, di penetrare nel citoplasma ed aumentare la propria intrinseca efficacia antitumorale.
La tecnica è frutto della collaborazione di quattro istituti di ricerca specializzati nella cura del cancro, l`Institute Gustave Roussy di Villejuif in Francia, l`Institute of oncology di Lubiana in Slovenia, l`Herley Hospital Copenhagen in Danimarca e l`International Union Against Cancer (Uicc) irlandese.

IN SINTESI:

• È un trattamento semplice della durata massima di 1 ora
• Efficace dopo una singola sessione
• Permette di preservare il tessuto sano (margini) e la funzionalità d’organo
• Utilizza dosi ridotte di farmaco
• Possiede effetti collaterali poco significativi e minori rispetto alle altre terapie (può essere ripetuto)
• In molti casi può essere un trattamento ambulatoriale
• Possiede un buon rapporto costo/beneficio

ELETTROCHEMIOTERAPIA per:

• Tumori cutanei primitivi: carcinomi basocellulari e spinocellulari
• Citoriduzione pre-operatoria nei carcinomi basocellulari e spinocellulari primitivi
• Metastasi da melanoma, singole e in transit
• Metastasi cutanee da altri tumori indipendentemente dall’istologia
• Metastasi cutanee ulcerate, sanguinanti e dolorose
•  Riduzione di volume delle metastasi cutanee per agevolare l’intervento chirurgico
• Casi in cui il trattamento locale è garantito ma l’intervento chirurgico non è possibile o difficile
• Aree precedentemente irradiate

Metastasi
Le metastasi sono cellule maligne che si staccano dal tumore originario e si diffondono in altri organi dove possono riprodursi e generare nuovi tumori; nella maggior parte dei casi, sono tipiche delle fasi più avanzate della progressione del tumore che inizialmente è localizzato, cioè limitato all’organo dove si è formato, e solo in seguito cresce e colonizza altri distretti dell’organismo.
Sono molti gli organi che possono diventare sede di metastasi. Fegato e polmone sono sedi molto comuni soprattutto a causa del fatto che sono molto vascolarizzate (cioè che hanno un gran numero di vasi sanguigni in entrata e in uscita) e che hanno una funzione di “filtro”. Dal momento che una delle vie per la diffusione delle metastasi passa proprio dal circolo sanguigno, è ovvio che organi attraversati da un gran numero di vasi hanno maggiori possibilità di essere raggiunti dalle cellule tumorali circolanti. Anche nel caso di fegato e polmoni, come per tutti gli altri organi sede di metastasi, l’attecchimento della cellula tumorale dipende da una grande varietà di fattori (caratteristiche specifiche delle cellule stesse, presenza ed efficacia di meccanismi di difesa immunitaria eccetera). Difficile la cura delle metastasi; uno dei principali ostacoli è la loro resistenza ai farmaci o ai trattamenti radioterapici. Inoltre, spesso le metastasi non sono accessibili e non sono localizzate in unico punto, ma disseminate in diversi focolai e quindi non possono essere asportate chirurgicamente. Infine, quando la metastasi è presente nelle fasi avanzate o terminali della malattia l’utilizzo dei trattamenti di chemio e radioterapia è limitato dalle cattive condizioni generali del paziente.

L'Istituto Nazionale Tumori "Fondazione Pascale"
L’INT è il maggiore Istituto di Ricovero e Cura a Carattere Scientifico (IRCCS) Oncologico del Mezzogiorno ed è Centro di Riferimento per la rete oncologica nazionale e regionale.
L'Istituto persegue finalità di ricerca prevalentemente clinica, e di ricerca applicata nel campo biomedico e in quello dell'organizzazione e gestione dei servizi sanitari, dedicando grande impegno alle problematiche più ampie del paziente oncologico, che vanno dall'assistenza psicologica ai problemi nutrizionali, alla terapia del dolore, alle cure palliative in genere, fino alle fasi più delicate della malattia.
Attività di Ricerca:
La ricerca pre-clinica e clinica condotta nell’Istituto è orientata prevalentemente sulle neoplasie osservate con maggior frequenza nell’Italia Meridionale. Attualmente le quattro macroaree di ricerca perseguite sono:

• Macroarea 1 - Prevenzione e Fattori di Rischio nella Patologia Neoplastica: riguarda, in particolare, l’individuazione di fattori di rischio correlati con alcune delle neoplasie più frequenti, quali i carcinomi della mammella, della prostata, dell’ovaio ed i linfomi. In tale macroarea, inoltre, sono stati condotti studi sull’associazione tra virus e tumori e sulle possibilità di prevenzione mediante strategie di immunoterapia.
• Macroarea 2 - Marcatori Tumorali e Procedure Diagnostiche Innovative: nella quale l’interesse è focalizzato principalmente sulla valutazione di nuovi fattori prognostici nei carcinomi della tiroide, della mammella, dell’ovaio e nel melanoma, nella identificazione ed isolamento di cellule staminali da tumori primitivi e nello sviluppo di nuove procedure diagnostiche.
• Macroarea 3 - Trattamenti Integrati in Oncologia: si occupa in particolare di studi traslazionali che vanno dalla valutazione pre-clinica di terapie basate su combinazioni di farmaci bersaglio-specifici a studi clinici nel carcinoma della mammella, del colon-retto e del polmone, in una ottica di integrazione delle diverse competenze presenti in Istituto.
• Macroarea 4 - Strategie Terapeutiche Innovative nella Malattia Avanzata riguarda ricerche rivolte ad identificare nuovi approcci terapeutici in neoplasie poco responsive ai trattamenti disponibili, tra cui i sarcomi, il carcinoma della prostata ormono-indipendente, alcune neoplasie ematologiche, le metastasi ossee, le neoplasie localmente avanzate.

Melanoma Cooperative Group
Presso l’Istituto Nazionale dei Tumori di Napoli da alcuni anni esiste il Melanoma Cooperative Group costituito da chirurghi, oncologi, immunologi, radiologi, radioterapisti, specialisti nella ricerca biomolecolare. L’obiettivo principale del Gruppo è affrontare il “melanoma” nei suoi numerosi aspetti e poter offrire al paziente le migliori risposte alle sue problematiche: dalla prevenzione alla diagnosi precoce, dal trattamento chirurgico alla terapia medica.
Tra le neoplasie che colpiscono l’uomo, il melanoma cutaneo è tra le più aggressive e sta assumendo una posizione sempre più di rilievo, con un aumento dell’incidenza negli ultimi 5 anni del 30% così da detenere il triste primato di neoplasia a più forte incremento. In Italia, come in altri paesi ad elevato livello socio-economico, si registrano ormai più di 6000 nuovi casi di melanoma cutaneo con oltre 1200 morti l’anno. Diverse sono le cause responsabili di questo fenomeno, riconducibili al cambiamento delle abitudini di vita, con un aumento dell’esposizione alle radiazioni ultraviolette in presenza di una ridotta capacità schermante dell’atmosfera, per il progressivo inquinamento e la diminuzione dei livelli di ozono. La diagnosi precoce del melanoma si è rivelata l’arma più importante per combattere questa malattia altrimenti letale. Le norme per il rispetto dell’”igiene solare”, e la prevenzione secondaria, con il controllo dei pazienti in ambulatori specializzati, rappresentano i capisaldi della prevenzione nel melanoma cutaneo. Ciascun momento nell’evoluzione del melanoma necessita di precisi orientamenti diagnostico-terapeutici indispensabili per ottenere i migliori risultati.

Prof. Nicola Mozzillo
Responsabile unità complessa chirurgia " B "
e-mail:  n.mozzillo@istitutotumori.na.it – Tel. 0815903460
Laureato a Napoli in Medicina e Chirurgia, è specialista in Chirurgia Plastica, Chirurgia Generale, e Chirurgia Vascolare. Conseguito l’ECFMG, ha trascorso anni di attività clinico-scientifica in istituzioni estere: Surgical Resident (Albert Einstein College of Medicine N.Y.), Visiting Fellow (Kantonsspital Basilea), Clinical Visitor (St.Thomas Hospital Londra), Visiting Professor (McMaster University Toronto). Aiuto, fino al 1995, della Semeiotica Chirurgica, Università Federico II di Napoli, dal 1995 dirige la Divisione di Chirurgia del Melanoma e Tessuti Molli dell’Istituto Nazionale dei Tumori di Napoli – Fondazione Pascale, di cui è Vicedirettore Scientifico. Insegna alle Scuole di Chirurgia Generale e di Endocrinologia della Seconda Università, e di Chirurgia Maxillo-Facciale dell’Università Federico II di Napoli. E’ Past President della Società Italiana di Chirurgia Oncologica (SICO), membro della commissione oncologica Regione Campania, referente di “Soprtello Cancro” del Corriere della Sera. Autore di numerose pubblicazioni, è membro degli Editorial Board di Journal of Surgical Oncology, Annals of Cancer Research and Therapy, Annals of Surgical Oncology e di Tumori. I suoi interessi di ricerca clinica riguardano soprattutto il melanoma.

Centri Elettrochemioterapia Italia

ESTERO

Institut Gustave-Roussy – Villejuif, Paris (France)
Dr. Jean Rémi Garbay – Dr. Lluis Mir

Institute of Oncology – Ljubljana (Slovenia)
Prof. Zvonimir Rudolf – Prof. Gregor Sersa

Cork Cancer Research Centre – Cork (Ireland)
Prof. Gerald O’Sullivan – Dr. Declan Soden

University Hospital Herlev – Herlev, Copenhagen (Denmark)
Dr. Julie Gehl – Dr.ssa Louise Wichmann

Hospital Provincial de la Misericordia – Toledo (Spain)
Dr. Vincente Munoz Madero

Clinica Universitaria, Univesidad de Navarra – Pamplona (Spain)
Dr. E. Garcìa Tutor – Dr. M. Algarra

JCUH John Cook University Hospital – Middlesbrough (UK)
Dr. Tobian Muir

Szeged University – Szeged (Hungary)
Prof. Kemény (Dermatologia Oncologica) – Prof. Ola (Oncologia Medica)

Hospital Clinic Barcelona;
Dr. Rull (Dermatologia)

Hospital MD ANDERSON - Madrid;
Dr.ssa Ortega – (Chirurgia Oncologica)

Athens Regional Cancer Hospital “Aghios Savvas”- Athens (Greece);

Lund University – Sweden
Dr. Per Engstroem

Örebro University - Örebro
Dr. Lennart Löfgren

IPO – Lisbona
Dr. Farricha – Unità Melanoma e Sarcoma

Kiel University– Kiel
Prof. Axel Hauschild; Dr. C.K.Kaelher

Bonn Medical Centre – Bonn
Prof. Uwe Reinhold.

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