L'utilizzo terapeutico della piastrinoaferesi

Mariagrazia Villa, N. 3 marzo 2000

La donazione di piastrine è di vitale importanza: "Se non ci fosse stato un donatore che ha accettato di fare una piastrinoaferesi, il piccolo Luigi sarebbe costretto a starsene in ospedale, immobile a letto. Invece, ha potuto fare la sua trasfusione e tornarsene a casa sereno e se, giocando, cadrà, non rischierà un'emorragia cerebrale". A raccontare che la vicenda del piccolo Luigi è il dottor Giancarlo Izzi, primario della Sezione di Emato-oncologia della Divisione Pediatrica dell'Azienda Ospedaliera di Parma.
La piastrinoaferesi, ossia il prelievo di sole piastrine da un unico donatore di sangue, è una metodica che consente di raccogliere una grande quantità di piastrine, nei cosiddetti "concentrati piastrinici", che si usano in tutti i casi in cui il numero di piastrine è sotto un valore limite - circa dieci volte inferiore alla norma - per cui esiste per la persona un alto rischio emorragico. Le cause di piastrinopenia (o trombocitopenia) sono di varia natura: ad esempio, possono dipendere da un'infezione, oppure dalla tossicità sul midollo osseo - il tessuto che produce il sangue - da parte di alcuni farmaci, in particolare quelli usati nella terapia contro i tumori. "Il bambino più facilmente va incontro ad una trombocitopenia, non solo perché la piastrinopenia post-infettiva è una malattia piuttosto frequente nell'infanzia, ma anche perché la terapia oncologica, cui viene sottoposto per guarirlo dal tumore, è molto più aggressiva, dal punto di vista biologico, rispetto agli schemi usati per l'adulto". "L'organismo infantile ha delle risorse maggiori di quello dell'adulto e, di conseguenza, possiamo somministrare terapie più aggressive verso il tumore, ma anche più tossiche sul midollo. Questo comporta, da un lato, che il bambino abbia più bisogno di piastrinoaferesi, e, dall'altro, che tramite questi nuovi schemi terapeutici ci siano maggiori speranze di guarigione".
Poter disporre di aferesi piastrinica, quindi, "non è solo una condizione ricca di significati morali, ma è fondamentale per la vita dei piccoli pazienti, perché la piastrinopenia è un evento inevitabile nel percorso della cura dei tumori e da essa dipende la sopravvivenza del bambino".
L'oncologia "ha fatto passi avanti attraverso schemi terapeutici che, almeno per ora, si basano sulla capacità di distruggere quante più cellule malate possibile, perché non conosciamo ancora come correggere la proliferazione della cellula tumorale e come indurre le cellule a riprendere la normale evoluzione - strada, questa, che gli studi più recenti fanno intravedere in un futuro prossimo". Al momento, "si deve contare sulle capacità di eliminare le cellule tumorali soprattutto tramite i farmaci chemioterapici, associati o meno alla radioterapia e alla chirurgia. È una distruzione, però, non specifica, ossia colpisce tutte le cellule in proliferazione".
Ne consegue che "si ha maggiore efficacia contro il tumore, quanto più aumentiamo la dose dei farmaci o ne associamo diversi, ma il limite è rappresentato dalla capacità del midollo osseo di recuperare: se si supera questo limite, il bambino non sopravvive".
In oncoematologia pediatrica, "i primi mesi di terapia sono quelli di maggior aggressione farmacologica, e quindi anche il momento in cui si ha più bisogno di piastrinoaferesi, che si ripetono numerose in questa prima fase, in quanto il midollo osseo va incontro ad un'aplasia, vale a dire: le cellule che producono i globuli rossi, i globuli bianchi e le piastrine vengono distrutte assieme alle cellule tumorali". Più la terapia è aggressiva, più il midollo deve essere sostenuto, in attesa che riprenda la sua normale attività, e, nel frattempo, "sono necessarie trasfusioni di globuli rossi e/o di piastrine per mantenere in vita il bambino, sino al recupero del numero di cellule del sangue". A questo punto, "si possono fare altri cicli di chemioterapia antitumorale, cui seguono fasi di sostegno trasfusionale, fino all'eliminazione di tutte le cellule malate e l'ottenimento così della guarigione completa".
Poter disporre, oggi, attraverso l'aferesi, delle varie componenti del sangue, separate le une dalle altre, permette di trasfondere al paziente ciò di cui ha bisogno nei vari momenti della cura (globuli rossi o piastrine o plasma), utilizzando nel modo più attento questo grande gesto di solidarietà, rappresentato dalla donazione di sangue e, nello stesso tempo, mettendo a disposizione del bambino la terapia più aggressiva ed efficace contro il tumore.
La piastrinoaferesi è fondamentale, quindi, ed è ancor più significativa della donazione di globuli rossi. "L'anemia infatti è più tollerabile, sul piano clinico, da parte del bambino, che appare stanco e provato in presenza di valori bassi di emoglobina - la molecola contenuta nel globulo rosso e che trasporta ossigeno. La mancanza di piastrine, invece, comporta per il bambino la possibilità di un'emorragia, che, se colpisce organi interni, come il cervello o l'intestino o il polmone, ne causano la morte in tempi rapidissimi".
E i globuli bianchi? "Si sono rivelati, almeno finora, poco utili e, invece, forieri di molte complicanze di tipo immunologico, anche a distanza. Proprio per questo motivo "è importante che i concentrati piastrinici non siano inquinati da altre cellule, in particolare da globuli bianchi, che sono la causa di crisi febbrili o reazioni allergiche, anche gravi: più sono purificate, meno si hanno inconvenienti".
Come l'esperienza ha dimostrato in questi ultimi anni, grazie alla disponibilità di piastrinoaferesi, si sono potuti utilizzare schemi di terapia antitumorale molto più efficaci ed ottenere migliori risultati nella lotta contro i tumori infantili, ossia più guarigioni. "I dati più recenti, relativi ai bambini curati presso i centri oncologici pediatrici italiani dell'Associazio-ne Italiana di Ematologia e Oncologia Pediatrica, tra i quali fin dal 1982 fa è compresa la nostra Divisione pediatrica, segnalano che la possibilità di guarire da un tumore infantile è salita dal 30-35% dei casi nei primi anni ottanta al 70 - 75% di oggi, con ulteriori miglioramenti negli ultimi cinque anni, tanto che alcuni tumori - tumore renale, linfoma di Hodgkin - superano il 90% di guarigioni".
Insomma, anche i successi dell'oncologia sono strettamente dipendenti dalla capacità di donare della popolazione: "a Parma riusciamo ad ottenere risultati molto soddisfacenti, altrove non pensabili, proprio perché ci sono donatori molto generosi, che ci permettono di applicare le migliori terapie per i bambini ammalati".
Se non si utilizza l'aferesi piastrinica, "si devono trasfondere concentrati piastrinici ottenuti da un pool di donatori, il che significa aumentare di tante volte quanti sono i donatori, il rischio di malattie infettive e, soprattutto, di indurre reazioni immunitarie. Le piastrine trasfuse possono determinare reazioni immunologiche e l'efficacia, cioè la loro sopravvivenza nell'organismo, è molto minore, rendendo meno utile la trasfusione ed aumentando la necessità di fare più trasfusioni e con più reazioni avverse".
Riducendo la quantità di sostanze antigeniche, cioè estranee all'organismo del ricevente, in quanto provenienti da un solo donatore, e non da 8 - 10 donatori diversi come avviene con le metodiche tradizionali, la piastrinoaferesi riduce il rischio che il sistema immunitario si attivi contro una quantità infinita di "nemici". Infatti, "se il paziente riceve, oggi, una sacca di piastrine da un pool di 10 donatori, domani deve riceverne una seconda e dopo quattro giorni una terza, rischia di sensibilizzarsi a 30 donatori e c'è un più alto pericolo di trasmettere qualche possibile malattia. Con la piastrinoaferesi, invece, per correre gli stessi rischi, dovrebbe ricevere 30 volte la trasfusione".
L'aferesi, allora, "non ha solo il vantaggio di poter raccogliere una quantità maggiore di piastrine in una unica seduta, ma anche di poterle avere tutte uguali e di poterle utilizzare al meglio, rendendo necessarie meno trasfusioni rispetto al passato". Quindi, non solo "è un atto meno avvertito dall'organismo del donatore rispetto alla donazione di sangue intero o di altri emoderivati, data l'elevata quantità di piastrine nel sangue, ma è ancora più prezioso per chi la riceve, rispetto alla trasfusione tradizionale".

Perché la piastrinoaferesi
Nell'attesa di possibili miracoli della clonazione, il sangue è, a tutt'oggi, un insostituibile fattore di sopravvivenza per molti ammalati. E la donazione è la conditio sine qua non, per molti successi anche in situazioni gravissime. Alla piastrinoaferesi, la donazione di piastrine, è dedicata un'importante campagna, appena promossa dall'Associazione dei Volontari Italiani del Sangue (AVIS), il più grande gruppo di volontariato d'Italia con quasi 3 milioni di iscritti, che donano il proprio sangue gratuitamente ed anonimamente (per informazioni: sede nazionale in via Livigno 3, 20158 Milano, tel. 02/6883360-6071707, fax 02/6888371, numero verde 800-261580; sito Internet www.avis.it, e.mail: avis.nazionale@avis.it).
"E' stato negli anni Ottanta - spiega il dottor Maurizio Vescovi, presidente dell'Avis comunale di Parma e medico dei donatori - che si è fatto strada questo concetto, parallelamente alla trasfusione mirata, della trasfusione selettiva da unico donatore". Prima, "i concentrati piastrinici venivano ricavati da pool di 8-10 volontari". Si è pensato, allora, "che, se fosse stato possibile ottenerli da un unico donatore, si sarebbero ridotti i rischi infettivologici ed immunologici". La piastrinoaferesi, perciò, ha reso le terapie più efficaci. E così è stato: dalla emoderivazione consueta, ossia il frazionamento in emocomponenti, che permetteva di avere da 10 sacche di sangue intero una sacca di piastrine, si è passati alla donazione mirata da un unico donatore. Nel tempo, la piastrinoaferesi ha dimostrato, "permettendo dei protocolli chemioterapici più aggressivi, di essere decisiva sull'andamento degli indici di mortalità nei pazienti affetti da malattie oncologiche od oncoematologiche".

La legge italiana sulle trasfusioni
La legge trasfusionale italiana già prevede dei criteri di idoneità per la donazione tradizionale di sangue intero, "che devono essere rispettati anche per la piastrinoaferesi", afferma il dottor Vescovi.
Per diventare donatori di sangue, si richiede: età minima di 18 anni (l'età massima non è più specificata dall'attuale legge, per dar modo al medico di valutare l'età biologica di ciascuno, ma orientativamente il limite è di 65 anni); peso corporeo non inferiore a 50 kg (a Parma è stato concordato, in ambito associativo e con il Servizio di Immunoematologia e Trasfusione, il limite minimo di 55 kg); pressione arteriosa sistolica non inferiore ai 110 e non superiore ai 170 ml Hg; pressione arteriosa minima non superiore ai 100 ml Hg; valori di emoglobina non inferiore a 13,5 gr nell'uomo e 12,5 nella donna; frequenza del polso non inferiore ai 50 e non superiore ai 100; accurata visita medica generale, con attenta e scrupolosa anamnesi.
Le malattie che possono rendere la persona non idonea sono tante: epatite virale; lue; patologie tubercolari in fase attiva; coronaropatie; malattie croniche cardio-vascolari, renali ed epatiche; patologie allergiche clinicamente attive; malattie del sangue acquisite o ereditarie; episodi convulsivi, epilettici e lipotimici; tossicodipendenze ed alcolismo; dermatosi diffuse; patologie del collageno; ulcera gastro-duodenale in fase attiva; diabete mellito; tumori maligni; Aids; gravi interventi chirurgici; malattie professionali; brucellosi; patologie del sistema nervoso a carattere degenerativo ed ereditario; malattie psichiche e mentali; disendocrinie in forma manifesta; patologie oculari, auricolari ed otovestibolari.
Trattandosi, però, della donazione di sole piastrine, la legge trasfusionale aggiunge anche altri criteri di idoneità, "legati soprattutto all'assetto emocoagulativo del donatore, essendo le piastrine essenziali nei processi di emocoagulazione". Nella selezione del donatore, l'attenzione a quest'ultimo aspetto si traduce essenzialmente in: "valutazione del tempo di protrombina, tempo di tromboplastina parziale e numero delle piastrine, meglio se almeno 200 mila per mm3 di sangue, ma la legge trasfusionale stabilisce il limite a 150 mila".
Sono chiaramente escluse dalla piastrinoaferesi anche le persone "con anamnesi personali positive per fenomeni emorragici".
Anche ad ogni donazione, il donatore deve essere sottoposto ad una serie di esami: valutazione emocitometrica; determinazione dell'emoglobina e dell'ematocrito; transaminasi ALT; glicemia; azotemia; Ves (velocità di sedimentazione dei globuli rossi); Vdrl (prova di laboratorio per la sifilide); test Elisa anti-Aids (HIV 1-2); determinazione dell'HbsAg (antigene di superficie dell'epatite B) e anticorpi anti Hcv (virus dell'epatite C); esame delle urine completo; elettrocardiogramma e Rxgrafia toracica (o presentazione del referto di tale esame, se effettuato non oltre un anno prima dall'atto dell'idoneità).
Tra le possibili controindicazioni temporanee al prelievo, è importante sottolineare l'assunzione di farmaci dannosi al ricevente, oppure in grado di svolgere azione antiaggregante: "quando i donatori fanno la piastrinoaferesi, non devono aver assunto farmaci di tipo antireumatico, o l'aspirina, o i cosiddetti "Fans", gli antinfiammatori non steroidei, da almeno 7-10 giorni prima".
La procedura di una seduta di piastrinoaferesi si articola in questi tempi: "compilazione di una scheda di accettazione e firma del modulo di consenso informato; raccolta scrupolosa ed attenta dei dati anamnestici ad ogni donazione; esame obiettivo; esami di laboratorio; eventuali altre indagini cliniche e/o strumentali a giudizio del medico".
Naturalmente, "i donatori accettati sono informati dei rischi del ricevente per quanto concerne le malattie trasmissibili, come l'Aids, e vengono invitati a comunicare eventuali malattie insorte subito dopo la donazione". In questo senso, l'Avis si è particolarmente battuta per i criteri di autoesclusione, cercando di far cultura presso i suoi volontari, "affinché sappiano che la donazione per definizione è un regalo e, dunque, non deve arrecare alcun danno". In ogni modo, per aumentare a livello nazionale la sicurezza trasfusionale, "dall'atto della visita di idoneità, anche se tutti gli esami sono normali, alla prima donazione di sangue effettiva devono trascorrere almeno due mesi".
L'intervallo minimo consentito tra una piastrinoaferesi ed una donazione di sangue intero deve essere di 14 giorni, mentre quello tra una donazione di sangue intero ed una piastrinoaferesi deve essere di almeno un mese.
La legge trasfusionale stabilisce, comunque, che un donatore non effettui più di 6 piastrinoaferesi in un anno, indipendentemente dal sesso (per la donazione di sangue intero, invece, c'è differenza tra uomini e donne).
Il volontario che aderisce alla piastrinoaferesi deve dare una grande disponibilità personale, perché "spesso si tratta di una donazione in emergenza: parte la richiesta da un reparto al Centro Trasfusionale e questo si attiva attraverso le nostre segreterie", e perciò va considerato "un paziente di assoluto riguardo dalle aziende ospedaliere, perché si sottopone ad un atto di solidarietà, con contenuti sanitari fortissimi, assumendosi importanti responsabilità".

Altri aspetti sulla piastrinoaferesi
Dal punto di vista strettamente tecnico, occorre precisare alcune cose, legate alla metodica della piastrinoaferesi. Anzitutto, "il materiale che viene utilizzato nei separatori cellulari è monouso, e questo tranquillizza su un eventuale contatto con il sangue di un altro donatore, ed è ad alta tecnologia, essendo un materiale plastico che non cede al sangue alcun tipo di componente", spiega il dottor Cocchi.
La velocità, poi, con cui il sangue viene prelevato, che influisce ovviamente sui tempi del prelievo, "può essere regolata da 0 a 100 ml al minuto, in base a peso corporeo ed altezza del donatore, portata della vena, volume teorico del sangue, ematocrito, emoglobina, numero delle piastrine". Insomma, i separatori cellulari sono macchine di terza generazione, particolarmente sofisticate, per cui è possibile impostare la piastrinoaferesi, immettendo nel computer tutti i parametri del donatore.
"L'unico elemento farmacologico che entra nella procedura di raccolta dei concentrati piastrinici è chiaramente un anticoagulante". Poiché il sangue tende, come esce dalla vena, a coagulare, si deve mantenere scoagulato nel circuito, fino al termine della concentrazione delle piastrine. Al SIMT di Parma "si utilizza il citrato - Acd: soluzione di adenina, citrato destrosio - che, bloccando e rendendo inattivi gli ioni calcio, non permette alla catena coagulativa di attivarsi". Una piccola quantità di questo citrato ritorna nel donatore, "peraltro senza provocare, nella stragrande maggioranza dei casi, alcun tipo di inconveniente". Quando si verifica qualche problema, "si annuncia come un formicolio periorale o alle parti distali, mani soprattutto, facilmente correggibile dall'operatore, con l'immissione, o nella stessa via di reinfusione di calcio gluconato, o per somministrazione orale di compresse di calcio".
A parte questo inconveniente dovuto all'anticoagulante, dal punto di vista degli altri problemi del donatore, "sono del tutto sovrapponibili alla donazione di sangue intero".
Il sacrificio che, però, si chiede al donatore è "un tempo più lungo di prelievo, per poter concentrare le piastrine, che va dai 5-10 minuti del sangue intero ai 60-90 minuti per la piastrinoaferesi, a seconda della velocità di prelievo e dei cicli che vengono effettuati".
Una volta raccolto, il concentrato piastrinico "va conservato in sacche di ampie dimensioni, per l'ossigenazione, in oscillazione continua, per impedire la formazione di aggregati piastrinici, in termoincubatori, per mantenere la temperatura costante, attorno ai 22 °C +/- 2°C, ed evitare gli inquinamenti" e va trasfuso "il più presto possibile, nel giro di 5 giorni massimo". Pertanto, "è importante avere sempre una relazione precisa tra la necessità del paziente cui i concentrati piastrinici vanno somministrati e la chiamata del donatore".
Dal punto di vista dell'organizzazione trasfusionale è sempre opportuno, per un centro ad alta specializzazione, "avere in giacenza a rotazione un certo numero di piastrine, suddivise per i gruppi di maggiore frequenza, 0 ed A", sapendo che, "quando un numero più elevato di pazienti leucemici od oncologici entra in terapia, per la natura stessa della malattia e per il tipo di trattamento terapeutico, sono necessari molti più concentrati piastrinici".
Per quanto riguarda, invece, l'utilizzo del concentrato piastrinico al paziente, ci sono diverse possibilità per trasfondere. "Si possono avere dei preparati piastrinici di primo livello, tali e quali come vengono raccolti dal separatore cellulare, ma anche di secondo livello: irradiati, filtrati, o lavati".
Per certe patologie, "ciò che è presente all'interno dei concentrati piastrinici, ossia un certo numero di globuli bianchi, soprattutto la componente linfocitaria, può essere negativo nel momento in cui viene trasfuso a pazienti in condizioni di immunodeficienza, o in cui si preveda, o sia stato già effettuato, un trapianto di midollo osseo". In questi casi, "le piastrine devono essere irradiate, impedendo la replicazione dei linfociti e dunque l'aggressione all'ospite e conseguenti problemi di rigetto". Dal punto di vista organizzativo, comunque, "risulta molto più comodo irradiare tutti i concentrati piastrinici da aferesi".
Per alcune patologie neonatali e condizioni particolari di pericolo di trasmissione di malattie infettive, non dimostrabili con i soliti marker, "le piastrine vengono anche filtrate per allontanare la parte leucocitaria, abbassando notevolmente il rischio di malattie virali a localizzazione intraleucocitaria".
Qualche volta, infine, in pazienti politrasfusi che possono avere dei problemi allergici legati alle proteine del plasma, "si trasfondono piastrine lavate, nel senso che viene allontanato il plasma di sospensione e sostituito con della soluzione fisiologica od altri liquidi".

L'importanza dei separatori cellulari
"U
no degli aspetti peculiari della nuova frontiera della medicina trasfusionale è stato l'utilizzo e, prima ancora, la scoperta, dei cosiddetti "separatori cellulari", le speciali macchine attraverso cui avviene la piastrinoaferesi", spiega il dottor Tiziano Cocchi, dirigente medico di primo livello dell'Azienda Ospedaliera di Parma, in servizio presso il Servizio di Immunoematologia e Medicina Trasfusionale (SIMT) dal 1973.
Come si può definire un separatore cellulare? "Come una macchina costituita da due parti fondamentali, una meccanica ed una elettronica, il cui cuore è rappresentato da un sistema di centrifuga che, con molta approssimazione, potremmo equiparare alla centrifuga del frullatore di casa o della lavatrice domestica". Più in dettaglio, "si tratta di solito di un tronco di cono, o di una cintura, rotante su una base, in materiale trasparente - per cui l'operatore può sempre verificare cosa succede all'interno - in cui il sangue, prelevato da una vena del donatore, entra, spinto da pompe peristaltiche".
Dentro la campana, "il sangue ruota ad una velocità prestabilita e, per effetto della forza centrifuga e del peso specifico degli elementi cellulari, si stratifica ottenendo, sul fondo, i globuli rossi concentrati; a metà circa, globuli bianchi ed una quantità di piastrine; in alto, la parte liquida più leggera, cioè il plasma". La centrifugazione continua ed il prelievo contemporaneo dalla vena del donatore "permettono il riempimento della campana, la fuoriuscita prima del plasma, fino a quando il cosiddetto "buffy coat", che è l'interfaccia tra il plasma ed i globuli rossi, che contiene le piastrine, arriva alla sommità della campana". A questo punto, il buffy coat viene raccolto in una sacca e da qui si raccolgono i concentrati di piastrine". S'interrompe il prelievo (appunto, a flusso discontinuo) e "quello che è contenuto nella campana, tranne le piastrine prelevate, viene reinfuso al donatore attraverso un movimento contrario nella stessa vena".
Questo ciclo di piastrinoaferesi può essere ripetuto un certo numero di volte (di solito da 3 a 6) e da ciò dipende la quantità di piastrine raccolte alla fine.
Esistono, comunque, degli standard quantitativi e qualitativi, indicati anche dalle commissioni europee, per cui "si definisce "concentrato di piastrine da aferesi" un concentrato che contenga almeno 3,5-5,5 x 1011 piastrine, che è l'equivalente di un concentrato piastrinico terapeuticamente efficiente".

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