Il tumore del colon retto nella fase metastatica

Stefania Bortolotti, N. 8/9 agosto/settembre 2012

Il tumore del colon retto, generalmente conosciuto come tumore dell’intestino, è una patologia caratterizzata da cellule maligne che crescono nei tessuti del colon o del retto, dando origine al tumore. Nei primi stadi del tumore, la sola chirurgia può essere risolutiva. Tuttavia, spesso i sintomi del CRC (Colorectal cancer), sono vaghi e – nonostante sia uno dei tumori più comuni al mondo – la consapevolezza dell’opinione pubblica è scarsa: un paziente su quattro, infatti, si presenta alla diagnosi quando il tumore si è già diffuso ad altri organi del corpo, attraverso il flusso sanguigno e i linfonodi dell’intestino. Questa patologia allo stadio avanzato, conosciuta come tumore metastatico del colon retto (mCRC, metastatic Colorectal Cancer) è difficile da trattare ed è associata a bassi tassi di sopravvivenza.

Intervista a Fortunato Ciardiello, Professore Ordinario di Oncologia Medica della Seconda Università degli studi di Napoli

Professore, come si manifesta il tumore del colon retto?
«Il cancro del colon-retto è una neoplasia che purtroppo per lungo tempo nel decorso clinico è asintomatico o con pochi sintomi e segni clinici, che spesso sono comuni ad altre patologie del tratto gastroenterico (sia acute sia croniche come le malattie infiammatorie croniche dell’ intestino rettocolite ulcerosa e malattia di Crohn) e che perciò sono da considerare aspecifici. Per questo motivo spesso si giunge alla diagnosi di cancro del colon-retto quando uno o più segni e sintomi di neoplasia già localmente avanzata si manifestano. Inoltre, per le dimensioni e la sede anatomica, le neoplasie localizzate nel colon destro hanno una sintomatologia ancora più sfumata, caratterizza da perdita di peso, stanchezza e, per la perdita cronica di piccole quantità di sangue, da anemia. Sintomi legati alla presenza di una massa tumorale che cresce nella parete dell’intestino sono: dolore, alterazioni dell’alvo (senso di evacuazione incompleta, periodi di stitichezza alternati a periodi di diarrea), ostruzione al transito intestinale (occlusione intestinale fino al quadro clinico di addome acuto). Inoltre, per il sanguinamento da parte della zona infiltrata dalla massa tumorale è possibile ritrovare sangue nelle feci, che sarà sangue "vivo" e più facilmente riconoscibile se la localizzazione della neoplasia è nella porzione terminale del grosso intestino (sigma e retto)».

Quali sono i fattori di rischio? Si può prevenire?
«La prevenzione delle neoplasie è oggi la più grande sfida di salute pubblica nei paesi occidentali. Le neoplasie sono malattie su base genetica, causate dall’alterazione di geni fondamentali nel controllo della proliferazione e del differenziamento cellulare. Tali alterazioni sono acquisiti nella stragrande maggioranza dei casi per le neoplasie solide dell’ adulto, tra cui il cancro del colon-retto, durante il corso della vita per l’esposizione ad agenti cancerogeni assunti con l’ alimentazione o a cui si è esposti per motivi voluttuari (fumo di sigaretta, alcol) o per motivi ambientali e lavorativi (questi ultimi molto più circoscritti e controllabili). Una dieta classica di tipo mediterraneo, cioè ricca in verdure, frutta, legumi e relativamente povera in carni rosse, insieme al controllo del peso corporeo e del rischio di obesità, all’abolizione del fumo di sigaretta e ad uso moderato di alcol, sono i cardini per prevenire l’insorgenza delle neoplasie del colon-retto. Una proporzione più limitata di cancro del colon-retto (circa il 10% ) si sviluppa secondo una familiarità, dovuta alla presenza di alcune mutazioni in specifici geni che predispongono al cancro. In questi casi, indivuata la famiglia i cui membri sono portatori del gene "malato" è necessaria una più precoce vigilanza attiva che prevede l’uso della pancolonscopia in età più giovane».

In Italia, quante persone sono colpite da questa patologia?
«Il cancro del colon-retto insieme ai tumori del polmone, della prostata e della mammella costituisce uno dei quattro tumori più frequenti nei Paesi occidentali e in Italia. Rappresenta circa l’ 11% di tutte le neoplasie dell’ adulto con circa 45.000 nuovi casi ogni anno in Italia (se si considerano tutti gli stadi di malattia). In circa un quarto dei casi purtroppo la neoplasia è inoperabile alla diagnosi e circa un altro 25-35% delle neoplasie inizialmente operabili con intento curativo si ripresentano con la comparsa di metastasi a distanza»

Ci sono novità nella cura di questo tumore?
«La terapia del cancro del colon-retto ha subito una importante evoluzione nel corso degli ultimi venti anni con notevoli successi nella possibilità di trattare in modo radicale e con alta probabilità di guarigione le forme di cancro localizzate all’intestino e quelle con diffusione metastatica ai linfonodi locoregionali. Inoltre, è migliorato di molto l’approccio chirurgico che ha permesso sempre più frequentemente di effettuare interventi a fini curativi, ma che salvaguardassero l’integrità funzionale dell’intestino con conservazione dell’ano naturale anche in casi più complessi, come i tumori localizzati nel retto. Insieme al miglioramento delle tecniche chirurgiche, le possibilità di guarigione negli stadi iniziali e in quelli localmente avanzati sono state aumentate dall’ introduzione di farmaci chemioterapici citotossici attivi nella terapia adiuvante e dall’integrazione della radioterapia nelle forme localizzate al retto. Per quanto riguarda la terapia della malattia in fase metastatica, come per le altre neoplasie solide dell’adulto, la guarigione è quasi sempre impossibile. Ma nel cancro del colon-retto negli ultimi 15 anni prima l’introduzione di farmaci chemioterapici più efficaci (irinotecano e oxaliplatino) accanto al farmaco più antico in questo campo (5-fluorouracile), in seguito l’introduzione di nuovi farmaci più selettivi per le cellule tumorali, i cosiddetti farmaci biologici o meglio i farmaci a bersaglio molecolare (tra cui principalmente l’anticorpo monoclonale anti-angiogenesi bevacizumab e l’anticorpo monoclonale anti-recettore per il fattore di crescita epidermico cetuximab) hanno nettamente migliorato la prognosi del cancro del colon retto-metastatico. Infatti, la sopravvivenza mediana dalla diagnosi era di circa 12 mesi quando solo il 5-fluorouracile era disponibile, mentre attualmente con un corretto uso di tutti i farmaci in associazione e in sequenze di terapie la sopravvivenza mediana è di circa due anni-due anni e mezzo, con alcuni pazienti che vivono anche più a lungo. Questo avviene soprattutto quando la malattia metastatica è limitata al fegato. In questi casi, dopo una terapia medica efficace nel ridurre il numero e le dimensioni delle masse neoplastiche, il chirurgo può intervenire asportando le zone di fegato metastatico. Ciò permette al fegato sano di ricostruire l’organo normale dopo l’intervento chirurgico. In questi casi, il 30-50% dei pazienti in cui è stato possibile eseguire questa strategia terapeutica sono guariti. Questi risultati, impensabili 15 anni fa, sono stati ottenuti grazie allo sviluppo di un approccio multidisciplinare integrato nel trattamento di questi pazienti con la presa in carico da parte di un team di specialisti comprendente l’oncologo medico, il chirurgo epatobiliare, il radiologo, il gastroenterologo, l’anatomopatologo».

Il Test KRAS permette una terapia "personalizzata" per i pazienti affetti da tumore metastatico. Professore, può spiegarci come viene effettuato e quali sono i vantaggi che ne derivano?
«La terapia con farmaci a bersaglio molecolare ha permesso per la prima volta di cercare di personalizzare le scelte terapeutiche nel cancro in base alle caratteristiche biologiche molecolari e alla possibilità di avere farmaci selettivi per specifiche alterazioni presenti nelle cellule tumorali di un paziente. Questo permette di ottimizzare le scelte terapeutiche utilizzando farmaci molto potenti, ma anche molto costosi, solo in quei pazienti in cui c'è maggiore probabilità che tali farmaci abbiano efficacia terapeutica. Nel terapia del cancro del colon-retto metastatico il primo esempio di un test molecolare che è entrato nella routine clinica diagnostica per la scelta del trattamento con un farmaco a bersaglio molecolare è il test KRAS. In realtà, si tratta della ricerca, mediante sofisticate, ma molto riproducibili ed economche tecniche di patologia molecolare, di mutazioni specifiche presenti nelle cellule tumorali di cancro del colon-retto per un gene detto KRAS. Tale gene è alterato (mutato in termini tecnici) in circa il 40% dei pazienti con cancro del colon-retto metastatico, mentre è normale (wild type in termini tecnici) in circa il 60% dei pazienti. Quando il gene KRAS risulta normale è possibile effettuare con buone possibilità di successo la terapia con farmaci che agiscono bloccando il recettore per il fattore di crescita epidermico (EGFR). Il cetuximab è uno di questi farmaci ed è registrato in Italia per il trattamento in combinazione con i farmaci chemioterapici citotossici dei pazienti con cancro del colon-retto metastatico il cui tumore ha il gene KRAS normale. L’aggiunta del cetuximab alla chemioterapia è un importante vantaggio per questi pazienti in quanto incrementa le possibilità di ottenere una rapida e consistente riiduzione delle masse tumorali, presupposto indispensabile per ottenere una più lunga sopravvivenza. Inoltre, nei casi di malattia con metastasi limitate al fegato questo trattamento, determinando la riduzione delle masse tumorali, aumenta notevolmente le possibilità di rendere operabile il paziente e quindi di portare anche alla guarigione. Altri anticorpi monoclonali anti-EGFR sono in sviluppo clinico. Inoltre, in Italia è registrato anche un altro anticorpo antiEGFR, il panitumumab, la cui indicazione attualmente è limitata alle forme di neoplasie del colon-retto metastatiche in cui il trattamento con farmaci chemioterapici citotossici non è più efficace. Il test KAS deve essere eseguito in tutti i pazienti con cancro del colon-retto metastatico prima della scelta terapeutica in modo da programmare al terapia più adeguata al singolo paziente (personalizzazione del trattamento con farmaci a bersaglio molecolare). Tale test è eseguito ormai nelle strutture pubbliche in tutto il territorio nazionale, soprattutto in seguito ad uno sforzo culturale, scientifico e organizzativo promosso da circa 4 anni dalle società scientifiche di Oncologia Medica (AIOM) e di Anatomia Patologica (SIAPEC). Tale sforzo ha portato alla realizzazione di un modello opetativo all’ avanguardia nel mondo e che è stato esteso a altri test per terapie a bersaglio molecolare (EGFR nel cancro del polmone; BRAF nel melanoma). Il test è semplice e sicuro e i risultati sono controllati a livello nazionale da un rigoroso sistema di controllo di qualità esterno. I promotori di questo programma sono per l’AIOM il Dr. Pinto di Bologna e il Dr. Normanno di Napoli e per la SIAPEC il Prof. Taddei di Firenze e il Prof. Marchetti di Chieti. Infine, il test KRAS è solo l’inizio di una serie di test genetici che hanno come obbiettivo la selezione di pazienti il cui tumore ha le maggiori possibilità di risposta terapeutica al trattamento con anticorpi monoclonali anti-EGFR. La ricerca preclinica e clinica sta individuando nuove alterazioni molecolari che in un prossimo futuro possano permettere di selezionare ancora meglio i pazienti da trattare con questi farmaci. Infatti, anche se molto efficaci tali farmaci non sono attivi in tutti i pazienti con tumore KRAS normale e, anche se efficaci inizialmente, come purtroppo accade per tutti i trattamenti medici in tutte le neoplasie umane, i pazienti inizialmente rispondono al trattamento, mentre successivamente il tumore progredisce nonostante il trattamento. Pertanto, lo studio dei meccanismi di resistenza al trattamento con questi farmaci a bersaglio molecolari è una delle aree più importanti della ricerca biomedica in questo campo. Anche per quanto riguarda tale ricerca l’Italia è all’avanguardia nel mondo, come testimoniato dagli studi del nostro gruppo a Napoli e del gruppo di ricerca del Prof. Bardelli a Torino e di quello del Dr. Siena a Milano».

Indirizzi utili
ISTITUTO NAZIONALE PER LO STUDIO E LA CURA DEI TUMORI "FONDAZIONE PASCALE"
Via Mariano Semmola 80131 Napoli
Prenotazioni/informazioni: 081.5462833 Centralino: 081.5903111
www.istitutotumori.na.it

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