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Malattie del sangue: nuovi passi verso la guarigione

Stefania Bortolotti, N. 10 ottobre 2012

Cresce di anno in anno la speranza per le persone colpite da tumori del sangue: per alcune forme di leucemia o linfoma, il 70-80% dei pazienti raggiunge la guarigione completa e oggi questo risultato sembra possibile anche per la Leucemia Mieloide Cronica. Secondo i dati dello studio internazionale ENESTnd, il 32% dei pazienti in terapia con nilotinib, farmaco di ultima generazione, dopo 36 mesi raggiunge la Risposta Molecolare Completa. Ciò è considerato il requisito essenziale per poter valutare l’interruzione della terapia nell’ambito di specifici protocolli clinici. «Oggi per la maggioranza dei malati c’è quasi sempre una speranza e del tutto eccezionali sono i casi nei quali, purtroppo, il medico può fare poco o nulla – dichiara Franco Mandelli, ematologo di fama internazionale e Presidente Nazionale AIL (Associazione Italiana contro le Leucemie-Linfomi e Mieloma) – anche quando non riusciamo a ottenere la guarigione, possiamo assicurare e migliorare la durata della sopravvivenza: abbiamo pazienti con forme croniche di leucemia o linfoma che sono in cura da quindici, venti o trenta anni, stanno bene e mantengono una buona qualità di vita». La Leucemia Mieloide Cronica è uno degli esempi più significativi che ha contribuito a questo cambiamento di scenario. Questa malattia, che fino a pochi anni fa poteva essere curata solo con il trapianto di cellule staminali, dopo l’avvento delle terapie mirate, il cui capostipite è imatinib, presenta altissime percentuali di sopravvivenza e gli ultimi risultati sulla Risposta Molecolare Completa fanno pensare ad un futuro in cui sarà possibile interrompere la terapia senza recidive della malattia. «Risposta Molecolare Completa significa che si è raggiunto un livello di malattia minima residua tale che con i comuni metodi molecolari, anche i più sofisticati, non è possibile riuscire a vedere la trascrizione del marcatore specifico della Leucemia Mieloide Cronica – spiega Giuseppe Saglio, ordinario di Ematologia dell’Università di Torino, Direttore del Dipartimento di Medicina Interna dell’Ospedale Universitario San Luigi di Orbassano-Torino – alcuni pazienti in trattamento con nilotinib arrivati alla Risposta Molecolare Completa, dopo aver smesso la terapia, non hanno più avuto recidive, sono cioè funzionalmente guariti dalla loro malattia, a tal punto da non avere più necessità di sottoporsi ai trattamenti». Nilotinib è un farmaco che offre un’alternativa terapeutica più selettiva e potente ai pazienti affetti da Leucemia Mieloide Cronica. È approvato dall’EMA come trattamento di prima linea per i pazienti adulti affetti da Leucemia Mieloide Cronica (LMC) Ph+. «Nilotinib è in grado di inibire con maggiore potenza, selettività e rapidità la proteina BCR-ABL che è alla base del processo di trasformazione leucemica – afferma Massimo Breccia, Dirigente Medico dell’Azienda Policlinico Umberto I della Sapienza Università di Roma – lo studio GIMEMA ha testato nilotinib in 73 pazienti di nuova diagnosi: a 4 anni, più dell’80% dei pazienti ha ottenuto una Risposta Molecolare Completa e un solo caso di progressione è stato fino ad ora riportato».

In che modo gli ematologi riescono a determinare il livello di malattia?
Attraverso le indagini molecolari, attualmente sono le analisi più accurate e sensibili per monitorare la risposta ai trattamenti per la Leucemia Mieloide Cronica e l’eventuale persistenza di malattia minima residua dopo la terapia: sono infatti in grado di rilevare un singolo gene BCR-ABL difettoso anche tra 100.000/1.000.000 di cellule normali. Verso il raggiungimento della Risposta Molecolare Completa è indirizzato anche l’impegno di Labnet, un sistema che collega in rete ben 36 laboratori italiani specializzati in Biologia Molecolare in grado di fornire una valutazione della risposta molecolare standardizzata, una delle punte di diamante del programma Path to Cure sviluppato da Novartis. «L’obiettivo di Labnet è monitorare la risposta molecolare: se dobbiamo regolare o modificare il trattamento in base ad essa, dobbiamo essere sicuri di poter disporre per tutti i pazienti italiani con Leucemia Mieloide Cronica di tecnologie che siano sufficientemente standardizzate e che possano essere utilizzate routinariamente – spiega Fabrizio Pane, Presidente della Società Italiana di Ematologia e Direttore dell’Unità Operativa di Ematologia e Trapianti dell’A.O.U. Federico II di Napoli – questo sistema è un esempio di buona collaborazione, che da un lato offre la possibilità di aumentare l’appropriatezza terapeutica e migliorare l’efficacia dei farmaci, dall’altro permette un elevato risparmio di costi».

Intervista a Franco Mandelli Presidente nazionale AIL

Professor Mandelli, la Ricerca Scientifica ha reso possibile progressi straordinari nella cura dei malati ematologici: quali sono i risultati di maggior interesse ottenuti in questi ultimi tempi?
« Uno dei casi più significativi resta quello della Leucemia Mieloide Cronica, una malattia che fino a pochi anni fa poteva essere curata solo con il trapianto di cellule staminali. Adesso abbiamo una nuova famiglia di farmaci, gli inibitori della tirosinchinasi, che ci offrono possibilità di cura straordinarie, sino alla guarigione completa, senza dover ricorrere al trapianto. Il capostipite di questi farmaci è stato imatinib, al quale sono seguite altre molecole, ancora più attive ed efficaci».

È più vicino oggi l’obiettivo della guarigione completa per alcune forme di leucemia? La guarigione è il sogno di tutti noi e di tutti i malati: la prima domanda che ci viene rivolta dopo la diagnosi è "guarirò"?
« Non sempre possiamo rispondere affermativamente perché la guarigione non è ancora un obiettivo possibile per tutte le patologie ematologiche. Ma i pazienti colpiti da alcuni tipi di malattie del sangue nella maggioranza dei casi oggi riescono a guarire. Basta pensare alle leucemie acute del bambino, dove nell’ 80% dei casi si ottiene una guarigione vera, completa, o ad alcune forme di leucemia acuta promielocitica, di cui si sono occupati in modo specifico i ricercatori italiani attraverso il GIMEMA, fin dai tempi nei quali le cure non davano alcun risultato: oggi invece guarisce il 70-80% dei pazienti, bambini, adulti ed anziani affetti da tale malattia. E poi le numerose forme di linfoma, sia Hodgkin che non-Hodgkin, dove una buona parte dei pazienti guarisce. La guarigione oggi si ottiene dunque per tante malattie del sangue. Ma anche per le forme dove non riusciamo a ottenerla c’è molto che possiamo fare per assicurare e migliorare la durata della sopravvivenza: abbiamo pazienti con forme croniche di leucemia o linfoma che sono in cura da quindici, venti o trenta anni, stanno bene e devono sottoporsi solo per brevi periodi a cure per nulla impegnative, consentendo così al paziente di mantenere intatte le possibilità di vivere, lavorare, avere una vita sociale. La qualità di vita a volte può essere altrettanto più importante della guarigione definitiva».

Intervista a Giuseppe Saglio, professore ordinario di ematologia
Leucemia Mieloide Cronica: con la Risposta Molecolare Completa la malattia diventa "invisibile".

Professore, i successi ottenuti nel trattamento della Leucemia Mieloide Cronica stanno spostando il traguardo verso obiettivi sempre più ambiziosi: adesso si punta a ottenere la Risposta Molecolare Completa. Cosa significa esattamente?
« Risposta molecolare completa significa che si è raggiunto un livello di malattia minima residua tale che con i comuni metodi molecolari, anche i più sensibili come la PCR (Polymerase Chain Reaction, Reazione a Catena della Polimerasi) non si riescono più a vedere i trascritti prodotti dal gene BCR-ABL, il marcatore specifico della Leucemia Mieloide Cronica, che è il gene responsabile della leucemia. A questo punto, a seconda della qualità del campione, la riduzione della malattia rispetto al momento della diagnosi oscilla tra i 4 e 5 logaritmi. Oggi si preferisce una quantificazione più precisa della malattia minima residua, e si definisce come Remissione Molecolare Completa (CMR) un livello di riduzione al di sotto dei 4.5 logaritmi denominata MR».

Quali sono le implicazioni concrete per i pazienti?
« È importante raggiungere questo livello molto basso di malattia minima residua perché, secondo i risultati del follow-up a 36 mesi dello studio internazionale ENESTnd, ora sappiamo che il 32% dei pazienti in trattamento con nilotinib è arrivato alla Risposta Molecolare Completa. Ciò consente di smettere la terapia, senza avere più recidive, raggiungendo quella che viene definita una "cura funzionale" o "operazionale" : quei pazienti sono cioè funzionalmente guariti dalla loro malattia, a tal punto di non avere più necessità di sottoporsi ai trattamenti. In realtà, le cellule leucemiche esistono ancora, ma l’organismo è tornato in possesso della capacità di controllare la loro espansione. Tale "cura funzionale", inoltre, consentirà di ridurre i rischi di un’eventuale tossicità che la somministrazione del farmaco prolungata per tutta la vita potrebbe causare. Anche se al momento non abbiamo elementi che supportino l’esistenza di questo rischio, in ogni caso la possibilità di smettere una terapia così costosa avrà delle ricadute importanti in termini di costi per la sanità pubblica».

Grazie alle nuove terapie sono dunque sempre più numerosi i pazienti che sopravvivono alla Leucemia Mieloide Cronica. E i successi di nilotinib, attualmente il farmaco più potente e selettivo contro questa forma di leucemia, aprono la strada verso la cura definitiva. In che modo un progetto come Path to Cure, che coinvolge istituti di ricerca a livello europeo e internazionale, avvicina questo risultato?
« Il programma Path to Cure è un progetto molto vasto e completo, sostenuto da Novartis, che ha diversi scopi: prima di tutto si propone di studiare quante persone, anche con i soli inibitori della tirosinchinasi, possono raggiungere una Remissione Molecolare Completa e smettere la terapia senza rischi di recidiva. Il secondo obiettivo è quello di verificare esattamente i fattori che determinano o semplicemente influenzano questo fenomeno e che possono portare a predire le reali possibilità di ogni specifico paziente di sospendere il trattamento senza incorrere in una successiva ricaduta.
L’obiettivo più ambizioso del progetto è poi trovare le vie migliori per poter estendere il risultato al maggior numero possibile di pazienti, possibilmente tutti, anche attraverso protocolli che associno agli inibitori della tirosin-chinasi altri farmaci molecolarmente mirati».

Leucemia mieloide cronica
La Leucemia Mieloide Cronica è una neoplasia maligna causata da un’alterazione acquisita della cellula staminale totipotente del midollo osseo, quella cioè dalla quale si originano tutte le altre cellule del sangue. Questa alterazione, permanente, causa una proliferazione incontrollata delle cellule nel midollo osseo stesso con produzione di un numero elevato di globuli bianchi. I globuli bianchi in eccesso escono dal midollo osseo e vanno a colonizzare il sangue periferico e la milza. Il termine "cronica" indica che la malattia ha inizialmente un decorso lento, con pochi sintomi, anche se dopo un periodo variabile di alcuni anni, se non correttamente trattata, si trasforma inevitabilmente in una leucemia acuta.

Il cromosoma Philadelphia
Nel 95% dei casi la Leucemia Mieloide Cronica è caratterizzata dalla presenza di un’alterazione del cromosoma 22 nel nucleo delle cellule leucemiche: il cromosoma Philadelphia, più corto rispetto a quello presente nei soggetti sani, così denominato dal nome della città dove fu scoperto nel 1960. È il risultato della traslocazione del gene Abelson (ABL) dal cromosoma 9 a una regione del cromosoma 22 denominata Breakpoint Cluster Region (BCR, regione di raggruppamento dei punti di rottura), con la formazione di un gene ibrido BCR/ABL, che codifica per una proteina con una forte attività di tirosin-chinasi, responsabile dell’aumento della proliferazione delle cellule leucemiche, della diminuzione della morte cellulare o apoptosi e della loro maggiore resistenza.

Epidemiologia
Le leucemie sono responsabili di circa il 3% di tutte le neoplasie, con un’incidenza nel mondo di circa 60-100 casi ogni anno per milione di abitanti. La Leucemia Mieloide Cronica rappresenta il 15-20% delle leucemie e la sua incidenza nei Paesi industrializzati è di circa 1 caso/100.000 persone/anno. In Italia sono circa 800-1.000 ogni anno le persone che ne sono colpite, ma il numero totale dei pazienti è in costante aumento. Si stima infatti che in Europa il numero dei malati sia intorno ai 50.000 ma che in 5 anni il numero potrebbe raddoppiare. La malattia è leggermente più frequente nell’uomo che nella donna, con un rapporto di 1,3:1, ed è rara nei bambini, in cui non costituisce più del 5% di tutte le leucemie. L’età media di comparsa della Leucemia Mieloide Cronica è attorno a 55 anni. Meno del 10% dei pazienti ha meno di vent’anni, mentre il 30% ne ha più di 60.

Fasi e sintomi della malattia
La Leucemia Mieloide Cronica è spesso caratterizzata da una sintomatologia clinicamente poco rilevante. Il suo decorso è contraddistinto da tre fasi distinte: una fase cronica con assenza o rarità di sintomi; una fase accelerata, che può insorgere anche dopo 5-6 anni, in cui si rileva un peggioramento dei parametri clinici ed ematologici; una fase blastica, lo stadio terminale della malattia, con segni e sintomi tipici della leucemia acuta, con ulteriore incremento dei globuli bianchi e sovvertimento della loro funzione, anemia, aumento o drastica riduzione delle piastrine. Al momento della diagnosi, circa il 90% dei pazienti sono in fase cronica, i rimanenti sono già in fase accelerata o blastica.

Fase cronica
I pazienti presentano un elevato numero di globuli bianchi in tutti gli stadi di maturazione e meno del 10% di cellule indifferenziate (blasti) nel sangue periferico e nel midollo osseo. La fase iniziale o cronica può manifestarsi con:

stanchezza;
sudorazione notturna;
perdita di peso;
tensione addominale, causata dall’ingrandimento della milza.

Fase accelerata
È la fase avanzata della malattia, che dura in media da 6 a 12 mesi, durante la quale spesso si evidenzia una resistenza alle terapie. È caratterizzata dalla presenza nel sangue periferico o nel midollo osseo del 10-30% di cellule indifferenziate e possono osservarsi anche nuove e multiple anomalie cromosomiche. I sintomi comprendono:

anemia progressiva e diminuzione delle piastrine;
febbre di origine sconosciuta;
dolore osseo;
nausea e dolori addominali legati all’ulteriore incremento volumetrico della milza o all'ingrossamento del fegato.

Fase blastica
La fase blastica rappresenta lo stadio terminale della malattia: circa il 25% dei pazienti passano direttamente ad essa, saltando la fase accelerata. È caratterizzata dalla presenza di oltre il 30% di blasti nel sangue periferico o nel midollo osseo e da un aumento dei sintomi legato al progressivo e grave scompenso della funzione midollare:

facile affaticamento legato all’anemia;
complicanze emorragiche legate alla carenza di piastrine;
omplicanze infettive legate alla progressiva riduzione/ scomparsa di globuli bianchi maturi. I pazienti in fase blastica hanno una prognosi pessima, con una mediana di sopravvivenza di 3-6 mesi.

Il Nilotinib: il farmaco più potente e selettivo contro la Leucemia Mieloide Cronica
Nilotinib è un farmaco appositamente disegnato da Novartis per offrire un’alternativa terapeutica più selettiva e potente ai pazienti affetti da Leucemia Mieloide Cronica. Appartiene alla classe degli inibitori della tirosin-chinasi BCR-ABL, il prodotto del cromosoma Philadelphia (Ph+), marker specifico della Leucemia Mieloide Cronica. Disponibile dal 2008, dal 20 dicembre 2010, sulla base dei risultati dello studio di Fase III ENESTnd, nilotinib è approvato dall’EMA come trattamento di prima linea per i pazienti adulti affetti da Leucemia Mieloide Cronica Philadelphia positiva in fase cronica. I risultati preliminari di un altro studio internazionale, ENEST1st, hanno mostrato che dopo soli sei mesi dall’inizio della terapia con nilotinib, moltissimi pazienti hanno già raggiunto una risposta molecolare "maggiore", che è lo step immediatamente precedente alla risposta molecolare completa, che consente l’interruzione della terapia.

Meccanismo d’azione
La tirosin-chinasi BCR-ABL è l’oncoproteina che causa l’anomala diramazione (o trasduzione) dei segnali di attivazione del sistema cellulare che sono all’origine del processo leucemico. Nilotinib blocca BCR-ABL "inserendosi" con elevata affinità all’interno della "tasca" responsabile dell’attivazione dell’oncoproteina; riesce a farlo in maniera tanto efficace da agire anche su forme mutanti della tasca stessa. Rispetto a imatinib, nilotinib è molto più potente nell’inibire la proteina anomala e presenta una maggiore affinità di legame, cioè è più specifico per la chinasi BCR-ABL. Come conseguenza della sua attività biochimica, nilotinib inibisce selettivamente la proliferazione cellulare e induce la morte delle cellule leucemiche Ph+ dei pazienti affetti da Leucemia Mieloide Cronica. La maggiore selettività del farmaco nei confronti della chinasi BCR-ABL si riflette in una migliore efficacia clinica. Inoltre, la capacità di tale farmaco di agire sul target della malattia, senza coinvolgere in maniera aspecifica molecole ubiquitarie a livello cellulare, ha permesso di ridurre gli eventi avversi conferendo a nilotinib un profilo di tollerabilità superiore rispetto a imatinib. Nilotinib ha una maggiore affinità di imatinib per il sito di legame della tirosin-chinasi.

Indirizzi utili
AZIENDA SANITARIA OSPEDALIERA SAN LUIGI GONZAGA
Regione Gonzole, 10
10043 Orbassano Torino
Prenotazioni/informazioni: 011 9026006 – 800274163
Centralino: 011 90261
www.sanluigi.piemonte.it

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