I "Pacemarker" che regolano la digestione

Stefania Bortolotti, N. 11 novembre 2012

Lo spagnolo Santiago Ramon y Cajal (medico, istologo e patologo), premio Nobel per la medicina nel 1906, alla fine del 1800 descrisse nella parete muscolare dell’apparato digerente delle cellule che denominò neuroni interstiziali. «Da allora però e per più di mezzo secolo le sue teorie furono aspramente criticate e non fu possibile avere una risposta definitiva sull’esatta natura e sul ruolo di queste cellule», spiega Maria Simonetta Faussone-Pellegrini, professore Emerito di Istologia del Dipartimento di Anatomia, Istologia e Medicina Forense dell’Università degli Studi di Firenze. «Finalmente, con l’avvento della microscopia elettronica, negli anni 1970-1980, furono riscoperte, ne fu definita la natura (connettivale) e fu suggerito uno dei loro ruoli più importanti: l’essere le cellule "pacemaker" dell’apparato digerente. Sono le Cellule Interstiziali di Cajal: stimolano la muscolatura attivando la motilità intestinale. Infatti, queste cellule presentano un'attività elettrica propria, costante e lenta, che va a stimolare oscillazioni periodiche (da 3 a 12 al minuto) chiamate onde lente; queste onde lente stimolano l’attività contrattile della muscolatura liscia della parete gastrointestinale», aggiunge Faussone-Pellegrini. Le cellule di Cajal hanno quindi un importante ruolo nell'attività motoria dell'apparato digerente. Parte del merito di questa riscoperta e di queste ipotesi si deve alla professoressa Faussone-Pellegrini, allora giovane neo-laureata, e in seguito alle sue ricerche le ICC sono ormai diventate oggetto di studio nei più prestigiosi laboratori di ricerca del mondo. Non va dimenticato che la professoressa Faussone Pellegrini è stata un pioniere nella ricerca riguardante le Cellule di Cajal. In seguito sono state identificate varie sub-popolazioni di ICC, che probabilmente svolgono ruoli diversi ma comunque sempre contribuendo, seppure in varia maniera, al controllo della motilità intestinale. «Il tratto gastrointestinale presenta un’anatomia complicata che include neuroni, cellule muscolari e altre cellule, conosciute come Cellule Interstiziali. Studi recenti hanno mostrato che queste cellule hanno un ruolo nel controllare il comportamento dei muscoli degli organi viscerali» aggiunge Kenton Sanders, professore di Fisiologia alla University of Nevada, Reno. «È quindi comprensibile che il malfunzionamento delle ICC possa favorire la comparsa di diverse patologie. «Alcune popolazioni di ICC, infatti, sono responsabili di patologie gravi, quali i tumori stromali gastrointestinali (denominati GIST), così come di altre patologie, alcune delle quali invalidanti e altre estremamente "fastidiose", come la sindrome del colon irritabile, il morbo di Crohn, la stipsi, la gastroparesi diabetica» avverte Faussone Pellegrini. Un disturbo meno grave ma sicuramente fastidioso in cui sono coinvolte le Cellule di Cajal è la stipsi. I meccanismi della stipsi da rallentato transito non sono ancora completamente chiariti, ma recenti studi hanno evidenziato una riduzione dell'attività motoria del colon, cioè di quella attività propulsiva che favorisce la progressione del bolo fecale, e le cause andrebbero ricercate in una riduzione di numero e di sviluppo delle cellule interstiziali di Cajal. Tali alterazioni della sensibilità delle terminazioni nervose influenzerebbero il sofisticato meccanismo nervoso riflesso che controlla la defecazione. «Un italiano su cinque soffre di disturbi gastrointestinali dovuti al malfunzionamento della motilità» afferma Gianrico Farrugia, professore of Medicina e Fisiologia alla Mayo Graduate School of Medicine, Mayo Clinic, Rochester, Minnesota. «I ricercatori hanno realizzato significativi progressi nella comprensione di come differenti tipi di cellule presenti nella parete intestinale possano avere un ruolo nello sviluppo di questi disturbi. Informazioni che in futuro potranno essere utilizzate per individuare nuovi strumenti diagnostici e nuovi trattamenti», conclude Farrugia. Durante il VII Simposio Internazionale sulle Cellule Interstiziali di Cajal, svoltosi a Firenze lo scorso Settembre, sono inoltre stati presentati nuovi studi che evidenziano nella gastroparesi diabetica il coinvolgimento delle Cellule di Cajal nell’assorbimento intestinale, e altri che ne ipotizzano un ruolo nell’obesità e nell’anoressia. Una ridotta attività di questi pacemaker – e di conseguenza della muscolatura – potrebbe favorire un eccessivo assorbimento e quindi l’obesità. Al contrario, l’eccessiva stimolazione dei muscoli, con aumento eccessivo della motilità intestinale, contribuirebbe a un ridotto assorbimento degli alimenti nutritivi. Infine, altri studi presentano nuovi dati sull’esistenza di cellule staminali, presenti anche nell’adulto, che garantirebbero una capacità di recupero della normale popolazione di cellule di Cajal anche in condizioni patologiche. Studi che potrebbero aiutare a trovare una terapia mirata per molti disturbi dell’apparato digerente.

Intervista a Maria Simonetta Faussone-Pellegrini, Professore emerito di istologia
Professoressa, come si manifestano i tumori stromali gastrointestinali? Quali sono i sintomi che si presentano a chi ne è colpito?
«GIST significa tumori stromali gastrointestinali (l'acronimo deriva dall'inglese gastrointestinal stromal tumor). Le sedi di origine più comuni sono lo stomaco ed il piccolo intestino. Il colon, il mesentere e l'esofago sono siti meno frequenti. Purtroppo non ci sono sintomi specifici per cui la diagnosi di GIST avviene incidentalmente in seguito alla comparsa di dolori addominali, sazietà precoce, distensione addominale, sanguinamento gastrointestinale, astenia legata all'anemia».

Può spiegarci che ruolo hanno le Cellule di Cajal nei tumori stromali gastrointestinali?
«Le cellule neoplastiche hanno origine dalle cellule interstiziali di Cajal, o da loro progenitori, che si trovano normalmente nella parete muscolare dell’apparato digerente e la cui funzione è quella di regolare/controllare la motilità intestinale. Le cellule interstiziali di Cajal esprimono altamente e specificatamente il "receptor tyrosine kinase Kit (c-kit)", la cui attivazione ne innesca la proliferazione. I GIST presentano un caratteristico profilo immunoistochimico essenziale per la conferma diagnostica. Infatti Il 95% circa esprime il c-kit, recettore transmembrana dotato di attività tirosinchinasica. Sembra ormai certo che la causa primaria dei GIST consista in una mutazione genetica del c-kit. In seguito a questa mutazione le cellule interstiziali del Cajal proliferano in maniera abnorme e formano masse solide nella parete gastrointestinale».

C’è qualcosa che si può fare per prevenirli?
«Purtroppo ad oggi ancora no».

Esistono dei fattori di rischio?
«La familiarità. Infatti la mutazione genetica del c-kit spesso colpisce membri della stessa famiglia».

Dopo la diagnosi, come si svolge l’approccio chirurgico?
«Dopo una diagnosi di solito ottenuta tramite ecoendoscopia, tomografia assiale computerizzata, risonanza magnetica nucleare, tomografia ad emissione di positroni, il trattamento di elezione è la chirurgia. In certi casi, però, per i tumori considerati inoperabili il trattamento medico prevede l'impiego di farmaci che si comportano come inibitori competitivi di molecole legate al recettore c-kit. La resezione completa del tumore è per ora l’unica terapia che ha effetto sulla sopravvivenza a lungo termine mentre la risposta positiva ai farmaci è piuttosto bassa e spesso si hanno recidive. Recentemente è stato validato l'impiego di un nuovo farmaco e sono in corso di valutazione altri farmaci che siano più tollerabili e riducano la percentuale di ricorrenza del tumore».

Professoressa, può spiegarci che ruolo hanno le Cellule di Cajal nelle altre patologie coinvolte?
«Le cellule interstiziali del Cajal regolano la motilità gastrointestinale. Tali cellule funzionano in sinergia con le cellule nervose, che danno loro l’ordine di agire o di rimanere silenti, e alle cellule muscolari, che sono le responsabili delle attività motorie del tubo digerente (movimenti peristaltici, rimescolamento del cibo, tempo da dedicare alla digestione e all’assorbimento del cibo ecc.). Esse sono quindi, direttamente (in prima persona) o indirettamente (vedi alterazioni del tessuto nervoso e/o di quello muscolare) implicate in tutte le patologie che presentano alterata motilità gastrointestinale. Fra queste si possono ricordare: la sindrome del colon irritabile, la stipsi, il morbo di Hirschsprung, il morbo di Crohn, la colite ulcerosa, la malattia diverticolare, il diabete. In maniera indiretta potrebbero anche avere un ruolo nell’obesità, nell’anoressia e nelle malattie di mal assorbimento».

Secondo lei, sarebbe importante la creazione di un gruppo multidisciplinare per poter far fronte a queste patologie?
«Certamente, anche se già ne esistono alcuni. A mio parere è fondamentale che un gruppo multidisciplinare comprenda ricercatori universitari delle scienze di base (Istologia, Fisiologia, Farmacologia) e clinici e chirurghi, sia universitari che ospedalieri. Un gruppo così complesso e sfaccettato potrebbe studiare al meglio tutte le patologie in cui le cellule interstiziali del Cajal sono coinvolte, caratterizzandone ogni volta le alterazioni morfo-funzionali, con l’intento di trovare rimedi efficaci e mirati. Potrebbe anche essere interessante che tale gruppo, con metodi statistici, verifichi se alcune delle patologie più comuni non portino, se non curate subito ed efficacemente, all’insorgenza di tumori (non i GIST!) dell’apparato digerente».

In Italia, quante persone sono colpite da questi problemi?
«L'incidenza dei GIST è molto bassa, circa 1,5 casi per 100.000 abitanti/anno. L'età media in cui la malattia si manifesta è fra i 55 e i 65 anni. Tuttavia esistono anche casi sporadici in età infantile e giovanile (GIST infantile). Gli uomini hanno un'incidenza superiore a quella delle donne. Le altre patologie gastrointestinali che manifestano alterazioni della motilità colpiscono in Italia circa il 20% della popolazione».

Secondo i suoi studi, c’è qualche regione italiana più a “rischio”?
«Che io sappia no».

Professoressa, quali sono state le conclusioni a cui si è arrivati dopo il recente Simposio Internazionale sulle Cellule Interstiziali di Cajal? Ci sono buone notizie per quanto riguarda i farmaci?
«Sulla base di questi dati:

1. Esistono pazienti che presentano mutazioni differenti del c-kit, ed a seconda della mutazione rispondono in maniera diversa ai farmaci ora disponibili o addirittura non danno alcuna risposta.
2. Un’altra causa di resistenza al farmaco è rappresentata dall’amplificazione genica di c-KIT e, di conseguenza, dall’iperespressione del recettore.
3. Se la resistenza è legata a mutazioni nella tasca enzimatica di KIT, il campo d’impiego del farmaco oggi disponibile viene a ridursi fortement, perché questo tipo di mutazione impedisce a priori al farmaco di svolgere la sua azione in quanto è modificato il sito di legame con il recettore.
   1. Sono stati sviluppati nuovi inibitori delle tirosinkinasi.
   2. Si studiano modelli animali opportunamente mutati in modo da identificare altri geni considerati responsabili dell’insorgenza dei GIST, in quanto anch’essi up-regulated. L’identificazione di tutte le possibili mutazioni oncogeniche del c-kit permetterà di ottenere il profilo istopatologico dei GIST e, conseguentemente, di trovare nuove terapie mirate per ogni mutazione c-kit».

I tumori stromali gastrointestinali
I tumori stromali gastrointestinali sono i tumori mesenchimali (ossia del tessuto connettivo) più frequenti nell'apparato gastrointestinale. Fino alla metà degli anni '90, i tumori GIST venivano considerati come tumori aventi origine dal tessuto muscolare. Solo dal 1998, in seguito alla scoperta su questi tumori di determinati antigeni (CD117), venne riconosciuta una categoria tumorale propria. La causa della formazione di un GIST è un gene imperfetto, che porta alla trasformazione di un recettore posto alla superficie di determinate cellule. Per accertare l'esistenza di questo gene difettoso, i metodi moderni dell'immunoistochimica (l'analisi di un campione di tessuto) sono di enorme importanza. La scoperta del fatto che si può provare la presenza di GIST attraverso la cosiddetta proteina kit, ha aiutato ad appurare che i GIST si sviluppano dalle Cellule di Cajal o dai loro primi stadi accomunati.

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