I tumori Neuroendocrini

Stefania Bortolotti, N. 1/2 gennaio/febbraio 2013

I tumori neuroendocrini (NET, Neuroendocrine Tumours) sono patologie rare, con un’incidenza di circa 4-5 nuovi casi all’anno ogni 100.000 abitanti. Crescono lentamente e hanno di solito una prognosi più favorevole rispetto ad altre neoplasie. I riflettori su questi tumori si sono accesi improvvisamente lo scorso anno in occasione della morte di Steve Jobs, che ha combattuto per circa 7 anni contro un tumore neuroendocrino del pancreas. «Sono neoplasie infrequenti e complesse che si manifestano nell’apparato digerente e in quello polmonare – afferma Gianfranco Delle Fave, Presidente di It.a.net, Professore ordinario di Gastroenterologia presso la Facoltà di Medicina e Psicologia dell’Università degli Studi di Roma “La Sapienza” e Direttore dell’U.O.C. Malattie dell’Apparato Digerente e del Fegato presso l’Ospedale Sant’Andrea di Roma – la caratteristica cellulare che li contraddistingue è un sistema, identificato attraverso l’Istologia, adatto a produrre ormoni o specifici neuropeptidi: le cellule endocrine possono proliferare in maniera abnorme e formare masse tumorali. Tre quarti dei pazienti non presenta alcun sintomo o motivo per sospettare di avere una neoplasia di questo tipo. La ricerca oggi è concentrata sulle alterazioni molecolari e oggi abbiamo dei farmaci a bersaglio molecolare come everolimus che ci permettono di intervenire direttamente sui meccanismi di crescita delle cellule tumorali». I NET danno segni solo quando la malattia è molto progredita, fino alla fase metastatica. Quando presenti, i sintomi dei NET sono aspecifici e spesso non vengono subito riconosciuti. «La diagnosi presuppone un approccio integrato che include le competenze di diverse figure professionali. Oltre all’esame clinico e alla diagnostica di laboratorio, un aiuto ci viene dalle tecniche di diagnostica per immagini – sottolinea Aldo Scarpa, Direttore del Dipartimento di Patologia e Diagnostica e del Centro di Ricerca Applicata sul cancro ARC-NET presso l’Università degli Studi di Verona – per avere una diagnosi certa c’è bisogno di un campione di tessuto delle cellule, per cui una biopsia o, nella peggiore delle ipotesi, una citologia possono essere sufficienti per riconoscere questi tumori: importante il contributo dell’Immunoistochimica che ci permette di mettere in luce delle proteine che sono specifiche della differenziazione neuroendocrina». La prima opzione terapeutica nel trattamento dei NET è la Chirurgia, che in alcuni casi può essere risolutiva. Sottolinea Massimo Falconi, Direttore dell’U.O.C. di Chirurgia del Pancreas dell’Università Politecnica delle Marche, A.O.U. Ospedali Riuniti Umberto I ad Ancona: «I NET sono tumori che hanno una certa estensione e quindi la Chirurgia aperta rimane l’opzione principalmente percorsa. Nell’ambito dei tumori neuroendocrini la Chirurgia ha più variabili rispetto alle neoplasie a più comune frequenza e offre un risultato funzionale a lungo termine: il suo ruolo è nella direzione della guarigione, laddove lo stato della patologia lo consente». L’altra opzione è rappresentata dalla terapia farmacologica: il trattamento di scelta sono gli analoghi della somatostatina, che nelle forme ben differenziate offrono un vantaggio significativo di sopravvivenza rispetto al semplice placebo, mentre nelle forme più aggressive si usano anche i trattamenti chemioterapici. Nuova frontiera nel trattamento farmacologico dei NET sono i farmaci a bersaglio molecolare, come everolimus, che agiscono a livello di bersagli specifici. «I risultati delle nuove opzioni terapeutiche a bersaglio molecolare, come quelli prodotti da everolimus, evidenziano un significativo aumento della sopravvivenza – afferma Stefano Cascinu, Presidente AIOM e Direttore della Clinica di Oncologia Medica presso l’Università Politecnica delle Marche, A.O.U. Ospedali Riuniti Umberto I di Ancona – everolimus è un farmaco piuttosto maneggevole ed è uno dei farmaci che ci rassicura di più dal punto di vista della tollerabilità e della sicurezza. Attualmente si è dimostrato efficace per i pazienti con tumori neuroendocrini del pancreas a stadio mediamente differenziato e con attività proliferativa medio-bassa».

Intervista a Massimo Falconi
Il ruolo del chirurgo nello scenario dei NET

Direttore, la Chirurgia rappresenta una strategia terapeutica curativa per il paziente affetto da un NET?
«Assolutamente sì. Naturalmente dipende dallo stadio di malattia e dobbiamo considerare che nell’ambito dei tumori neuroendocrini la Chirurgia ha più variabili rispetto alle neoplasie a più comune frequenza nelle stesse sedi. Possiamo avere a che fare con tumori benigni o maligni e quindi, nel primo caso, è richiesta una Chirurgia meno destruente e più limitata. Va poi rilevato che la generale e indolente crescita di queste neoplasie può spingere a interventi molto estesi, anche in caso di malattia metastatica. Possiamo dunque affermare che il ruolo della Chirurgia è nella direzione della guarigione laddove lo stato di una malattia lo consente, ma offre anche un pannello di opzioni, che sono funzione della diversa aggressività della neoplasia, ma soprattutto un risultato funzionale a lungo termine. Infine, qualora possa essere fatta una resezione limitata, la Chirurgia ha un modesto impatto sulla qualità della vita e non pregiudica la funzionalità degli organi o dei visceri che sono coinvolti».

Può illustrarci quali sono le metodiche chirurgiche attualmente eseguite?
«Una prima questione riguarda l’approccio: a seconda dei diversi distretti che sono colpiti, gli interventi possono essere diversi. Nella Chirurgia moderna c’è la possibilità di un approccio laparoscopico o di un approccio più tradizionale di Chirurgia aperta. Talvolta il coinvolgimento limitato di un viscere o di un organo, in particolare il pancreas, può portare alla scelta di fare una Chirurgia meno invasiva, che naturalmente ha meno impatto sia dal punto di vista cosmetico sia da quello del decorso post-operatorio del paziente. In generale però i NET sono tumori che hanno una certa estensione e quindi la Chirurgia aperta rimane comunque l’opzione principalmente percorsa. Se si riconosce un andamento benigno della lesione, si procede a resezioni di viscere limitate o asportazione del solo nodulo tumorale: nel caso sia estesa ai linfonodi locoregionali la scelta è verso una Chirurgia più tradizionale, a seconda dei distretti; infine, si può prospettare al chirurgo una duttilità che consente di affrontare il fegato o di resecare anche organi vicini, qualora la neoplasia sia estesa ma si dimostri biologicamente poco aggressiva».

Direttore, I NET si caratterizzano per una marcata differenziazione delle tipologie: quali sono le strategie chirurgiche corrispondenti?
«L’assioma è che il chirurgo dovrebbe essere consultato sempre in prima battuta, dal momento che non c’è nessuna delle altre numerose opzioni terapeutiche che porti all’azzeramento della malattia come invece consente in certe circostanze la Chirurgia. Purtroppo, in più del 50-60% dei casi la diagnosi è di malattia metastatica; il chirurgo quindi non può e non deve essere l’unico protagonista e deve inserirsi in un discorso strategico, che preveda la valutazione delle sequenze terapeutiche possibili e opportune. In alcuni casi la Chirurgia cosiddetta di debulking, cioè che riduce la massa tumorale, può essere al primo posto, nonostante non possa avere l’ambizione di essere radicale; in altri, i colleghi oncologi e la Medicina nucleare hanno la possibilità di ridurre la massa nelle sue dimensioni e quindi di rendere possibile un approccio terapeutico chirurgico di seconda battuta con una maggiore possibilità di successo. In terza battuta la Chirurgia potrebbe aiutare i colleghi oncologi a ottimizzare la risposta alle loro terapie, riducendo la massa tumorale in caso di malattia metastatica. Tutto ciò non deve essere il risultato di una valutazione estemporanea, ma deciso nell’ambito di un team multidisciplinare: è di certo un gravissimo errore considerare il paziente come un pallone da calcio che viene passato di specialista in specialista, senza considerare la strategia complessiva. Quindi il chirurgo si siede accanto a tutti gli altri partecipanti del team per vedere qual è l’opzione migliore per il paziente, in una strategia sequenziale e complessiva della malattia».

Intervista al professor Stefano Cascinu
Le nuove opzioni terapeutiche cambiano lo scenario dei NET

Professore, quali sono in generale i problemi che il trattamento dei NET pone agli specialisti?
«L’oncologo ha il compito di decidere il trattamento medico, ancor più ora che sono arrivati nuovi farmaci che stanno cambiando il panorama terapeutico di questi tumori: prima avevamo a disposizione gli analoghi della somatostatina, si utilizzava, anche se in misura minore, la chemioterapia che si è però dimostrata ben poco efficace e la terapia radiometabolica. Ora invece abbiamo dei farmaci, somministrati sia per endovena che per via orale, che bloccano specifiche attività di vascolarizzazione tumorale, e che hanno dato dei risultati decisamente interessanti. L’oncologo è addestrato a gestire al meglio i pazienti che ricevono trattamenti di questo tipo, non solo rispetto all’efficacia ma anche per quanto riguarda il controllo della tossicità, e questo rappresenta il suo valore aggiunto nell’équipe multidisciplinare».

Everolimus, farmaco a bersaglio molecolare rivolto a una specifica proteina coinvolta nel controllo della divisione cellulare, sta ottenendo ottimi risultati: quali sono gli specifici benefici che apporta ai pazienti?
«I risultati delle nuove opzioni terapeutiche evidenziano un aumento della sopravvivenza e si traducono nella possibilità di gestire i pazienti affetti da tumore neuroendocrino del pancreas in stadio avanzato per un tempo maggiore: considerando che i pazienti con NET vivono molto più a lungo rispetto ad altri tumori, grazie a queste opzioni terapeutiche possiamo contare su un ulteriore guadagno in termini di sopravvivenza. Everolimus è un farmaco piuttosto maneggevole ed è uno dei farmaci che ci rassicura di più dal punto di vista della tollerabilità e della sicurezza, essendo già collaudato per altri tipi di tumore. Attualmente si è dimostrato efficace per i pazienti con tumori neuroendocrini del pancreas a stadio mediamente differenziato e con attività proliferativa medio-bassa».

A suo parere, quanto è importante una dimensione multidisciplinare nella gestione dei NET?
«L’approccio multidisciplinare è assolutamente obbligatorio, proprio per la complessità delle loro caratteristiche patologiche, di diagnosi, di terapia. Non si può lasciare a uno specialista la gestione di questi tumori: deve esserci un gruppo, in Ospedale o in rete, che si occupi specificamente di queste neoplasie e fornisca collegialmente le migliori indicazioni. Con i NET dobbiamo necessariamente pensare in termini di strategie terapeutiche, non di trattamento. Il rischio che si corre è che, essendo tumori rari, ci sia una frammentazione di casistica nei diversi Centri e che la condivisione dell’esperienza sia limitata: sarebbe opportuno centralizzare o realizzare la possibilità di avere una discussione multidisciplinare tra i diversi Centri nell’ambito di una Rete Oncologica. L’Italia è tra i Paesi europei con maggiore esperienza e la competenza è abbastanza diffusa, grazie a una tradizione di lunga data: I.ta.net, la Società Scientifica indipendente degli specialisti che si occupano dei NET sta lavorando in questa direzione, identificando in ogni Regione i Centri dove i pazienti possono far riferimento e trovare specialisti in grado di offrire risposte a eventuali problematiche sia in campo diagnostico che terapeutico».

Intervista al professor Filippo De Braud
Terapie e centri di riferimento: approccio strategico nel trattamento dei NET

Professore, quali sono le terapie mediche oggi disponibili per il trattamento dei NET?
«In linea di massima, nelle forme ben differenziate, il trattamento di scelta sono gli analoghi della somatostatina; nelle forme più aggressive, scarsamente differenziate, si usano anche dei trattamenti chemioterapici. Gli analoghi della somatostatina sono terapie ben tollerate e alcuni studi, come lo studio PROMID, dimostrano che nelle forme ben differenziate gli analoghi offrono un vantaggio significativo di sopravvivenza rispetto al semplice placebo. Recentemente si sono dimostrati attivi anche farmaci a target molecolare tra cui sarà presto commercialmente disponibile everolimus per le neoplasie del pancreas».

Può illustrarci come viene impostata la strategia di cura dei NET?
«Il problema principale nel trattamento di queste patologie è costituito proprio dalla strategia di cura: ovvero cosa fare per ridurre il volume di malattia quando sono presenti molte metastasi, come mettere in sequenza trattamenti loco-regionali con terapie della Medicina nucleare come la Radioterapia recettoriale. Questi aspetti non sono ancora risolti nelle Linee Guida attualmente in uso. La discriminante sicura è costituita dalla presenza o meno dei recettori per gli analoghi della somatostatina: se il tumore neuroendocrino esprime questi recettori, il paziente riceverà il trattamento con gli analoghi. Tutto il resto si valuta in funzione dell’evoluzione della malattia e delle condizioni del paziente. La strategia di cura può prevedere chirurgia, chemio-embolizzazione delle metastasi epatiche, terapie con isotopi radioattivi coniugati agli analoghi della somatostatina. Tutte queste modalità, che servono sostanzialmente per ridurre il volume di malattia, non sono però alternative all’uso di base degli analoghi della somatostatina per le forme che esprimono i recettori per questi farmaci».

Quale importanza ha per la pratica clinica l’arrivo di everolimus?
«L’arrivo di everolimus è importante perché per noi significa disporre di un’arma in più contro una delle forme di NET più difficili da trattare: i tumori neuroendocrini che colpiscono il pancreas. Adesso sappiamo che nelle forme di NET pancreatico, oltre agli analoghi della somatostatina e alla chemioterapia, possiamo contare su un nuovo farmaco, appunto everolimus, che ha dimostrato di essere efficace, garantendoci un guadagno in termini di sopravvivenza. Questa novità deve essere considerata alla luce di un principio base dell’Oncologia: più farmaci entrano nella gamma a disposizione degli oncologi, più la sequenza di cure si allunga, più si allunga in generale la vita dei pazienti. Abbiamo dunque uno strumento in più e ciò costituisce certamente un vantaggio».

Che ruolo giocano nella diagnosi e cura di questi tumori i Centri di riferimento?
«It.a.net – ma non solo – ha lavorato molto per favorire la collaborazione tra oncologi, patologi, gastroenterologi, endocrinologi in modo da poter seguire queste patologie in maniera coordinata e avere dei Centri di riferimento. È stato avviato un processo educazionale che, anche grazie al supporto di alcune aziende farmaceutiche, favorisce la diffusione di linee generali che assicurano ai pazienti con NET di ricevere la migliore impostazione diagnostica e terapeutica. È bene dunque che, trattandosi di malattie rare, chi ha ricevuto una diagnosi di NET si rivolga a uno di questi Centri di riferimento che hanno un’esperienza consolidata nel trattamento di queste patologie e che possono dare un adeguato inquadramento terapeutico».

I tumori neuroendocrini

Cosa sono
I tumori neuroendocrini (NET – Neuroendocrine Tumours) sono un gruppo eterogeneo di tumori che colpisce le cellule del sistema neuroendocrino diffuso, un insieme di cellule con caratteristiche comuni, specializzate nella produzione di ormoni e di neuropeptidi specifici. Le cellule da cui originano sono presenti in numerosi organi e i NET possono quindi svilupparsi in qualsiasi distretto del nostro organismo. La maggioranza dei NET (circa il 60-70% ) si presenta a livello del tratto gastro-entero-pancreatico (rispettivamente stomaco, intestino e pancreas); più raramente sono interessati bronchi, polmoni o altre sedi come tiroide, paratiroidi, surreni, cute, distretto urogenitale, mammella. Sono tumori relativamente rari: l’incidenza di questo tipo di neoplasie è di circa 4-5 nuovi casi all’anno ogni 100.000 abitanti.

Come si manifestano
Nell’ 80% dei casi i NET non danno sintomi: possono rimanere a lungo silenti e il tumore viene riscontrato accidentalmente in corso di accertamenti richiesti per scopi diversi quando è già nella fase metastatica. Quando presenti, i sintomi dei NET sono aspecifici e spesso non vengono subito riconosciuti. Tali sintomi possono essere molto vari in funzione del tipo di tumore, delle sostanze prodotte e della presenza di metastasi.

Diagnosi
La diagnosi dei NET è ostacolata dalla scarsa diffusione e dalla prevalente asintomaticità di questi tumori e richiede un approccio integrato che include le competenze di diverse figure professionali. Oltre all’esame clinico, gli esami necessari per individuare un tumore neuroendocrino includono: diagnostica di laboratorio, diagnostica per immagini e diagnostica medico-nucleare.

Terapia
A causa della grande eterogeneità dei tumori neuroendocrini non esistono terapie standard adatte per tutti i sottotipi di NET. Per ogni paziente deve essere stabilita una strategia terapeutica mirata, basata su un approccio multidisciplinare che coinvolge diversi specialisti, tra cui il medico oncologo, il chirurgo, l’endocrinologo, il gastroenterologo, l’endoscopista, il radiologo, il patologo.

NET Cancer Day – Il giorno della zebra
Il 10 novembre scorso si è celebrato in tutto il mondo il NET Cancer Day, la Giornata mondiale dei tumori neuroendocrini, dedicata all’informazione e alla conoscenza su questi tumori rari e di difficile diagnosi. Per la prima volta anche l’Italia ha partecipato alla Giornata, indetta a Berlino nel 2010. In circa 50 Centri italiani specializzati nella cura di questi tumori, operatori sanitari, pazienti e volontari hanno indossato una T-shirt con la zebra, mascotte della Giornata, per richiamare l’attenzione di medici, visitatori e cittadini sui NET e manifestare solidarietà, vicinanza e condivisione a tutti i pazienti. Le iniziative italiane sono state promosse da NET Italy, l’Associazione Pazienti che si è recentemente costituita e che opera in stretta collaborazione con It.a.net, il network indipendente degli specialisti italiani impegnati sui NET, per offrire un punto di riferimento scientifico e informativo a tutti i pazienti. «Con la partecipazione al NET Cancer Day, l’Italia è entrata ufficialmente a far parte della comunità internazionale dei NET – dichiara Filippo Filippi, Presidente di NET Italy – è il primo importante risultato raggiunto dalla nostra Associazione, nata per promuovere l’educazione sanitaria e l’informazione su queste malattie e soprattutto per condividere le nostre esperienze e darci coraggio, riducendo il senso di solitudine che una diagnosi di NET, in quanto patologie rare, può scatenare». I pazienti italiani possono contare su una tradizione di eccellenza nell’esperienza sui NET. «L’Italia è al primo posto per numero di pubblicazioni scientifiche di alto livello su questo settore e l’anatomia patologica e la farmacologia italiana sono al vertice – afferma Delle Fave – su queste basi si è potuto costituire il network It.a.net che si è adoperato affinché i pazienti venissero indirizzati ai Centri di riferimento, dove avere la garanzia di un trattamento omogeneo, e per favorire il confronto e l’interazione dei Centri, fattore che ha molto incrementato la qualità della ricerca». La rarità, la prevalente asintomaticità e l’aspecificità dei sintomi sono un ostacolo per la diagnosi tempestiva: il motto che ha accompagnato il NET Cancer Day nelle iniziative promosse in 19 Paesi, dal Canada all’Australia, dal Giappone all’Europa è “Pensa alla zebra – Se non lo sospetti, non puoi trovarlo”, un invito rivolto ai medici a considerare l’ipotesi diagnostica meno banale e scontata, di fronte al rischio che tali patologie passino inosservate e non individuate. La Giornata è stata organizzata dalla Worldwide NET Cancer Awareness Day Alliance (WNCADA), un’Alleanza informale che riunisce Organizzazioni di volontariato e Associazioni Pazienti che si occupano di NET provenienti da numerosi Paesi interessati a sostenere le persone con NET e offrire loro supporto nel creare nuovi gruppi NET e gli strumenti utili per l’organizzazione della Giornata a livello locale.

Per maggiori informazioni:
http://netcancerday.org
http://www.netitaly.net/net-cancer-day
https://www.facebook.com/netcancerday

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