Un ulteriore passo avanti per il colon retto in metastasi

Minnie Luongo, N. 1/2 gennaio/febbraio 2013

Solo pochi mesi fa avevamo preannunciato che si aspettava – presumibilmente per la fine di ottobre – l’approvazione, da parte della Food and Drug Administration, del farmaco oncologico regorafenib per il tumore colon rettale in metastasi. Ebbene, con un anticipo di un mese sulla data prestabilita, esattamente il 27 settembre 2012, l’agenzia americana FDA ha dato il via libera.

I motivi dell’approvazione
L’ok della molecola regorafenib per il cancro colon rettale metastatico, la cui malattia sia progredita nonostante la terapia standard, si basa principalmente sui dati dello studio CORRECT (Colorectal cancer treated with regorafenib or placebo after failure of standard therapy). Il trial era stato interrotto lo scorso ottobre 2011 in quanto i risultati di un’analisi ad interim pre-pianificata condotta dall’Independent Data Monitorino Committee (Dmc) dello studio avevano dimostrato la superiorità del farmaco rispetto al placebo in termini di sopravvivenza globale e quindi non sarebbe stato etico continuare lo studio e non dare al gruppo placebo le stesse chance di cura dei pazienti trattati con il farmaco. A novembre, all’incontro di Leverkusen, in Germania (la “città della Bayer” ), fra i tantissimi argomenti trattati, quindi si è parlato anche del nuovo farmaco, sviluppato da Bayer e Onyx Pharmceuticals e messo in commercio con il marchio “Stivarga”, ribadendo come regorafenib costituisca finora l’unico inibitore multi-chinasico sperimentale che ha avuto successo dove altri farmaci hanno fallito. I risultati dello studio hanno mostrato che la sopravvivenza media generale dei pazienti trattati con il farmaco era di 6,4 mesi, rispetto ai 5 mesi del placebo (P=0,005). Inoltre, il farmaco ha migliorato la sopravvivenza libera da progressione (PFS) e il tasso di controllo della malattia. La PFS dei pazienti che avevano ricevuto regorafenib era di 1,9 mesi, rispetto a 1,7 mesi del placebo (P<0,000001). Il tasso di controllo della patologia era del 44,8% con il farmaco, e del 15,3% con il placebo (P<0,000001).

Perché funziona
Dal punto di vista statistico, l’aumento della sopravvivenza confermato è del 29% : per il paziente questo corrisponde a un mese di vita o poco più. «Si parla di persone che sono passate attraverso i vari stadi del tumore, da quella iniziale alla più grave delle metastasi, e la prospettiva di avere un mese in più, per loro, è il vero guadagno» commentava Alberto Sobrero, direttore dell’Unità di Oncologia dell’Ospedale San Martino di Genova, al 14° Congresso mondiale sui Tumori Gastrointestinali tenutosi lo scorso mese di giugno a Barcellona, da noi intervistato in quell’occasione. «Il mio entusiasmo – ci conferma ora telefonicamente – deriva dal fatto che adesso abbiamo a disposizione un nuovo farmaco che funziona e dà effetti collaterali lievi rispetto agli altri chemioterapici». Per andare nei dettagli più tecnici: regorafenib è un inibitore sperimentale orale multi-chinasico dei recettori tirosin-chinasici stromali, oncogenici e dell’angiogenesi. Esso è in grado di inibire chinasi angiogeniche come i recettori del VEGF, che ha un ruolo centrale nel processo dell’angiogenesi. Inoltre, inibisce diverse chinasi coinvolte nel processo oncogenico come RAF, RET, così come le chinasi coinvolte nel processo di formazione dello stroma come KIT e PDGFR, bloccando quindi la proliferazione delle cellule tumorali.

Più che una speranza
Gli addetti ai lavori confermano che, pur non trattandosi né di una cura, né tantomeno di una molecola miracolosa, regorafenib più che a ragione deve considerarsi una vera e propria “speranza terapeutica” per tutti quei pazienti in metastasi da cancro del colon-retto che non potrebbero più ricorrere ad alcun trattamento efficace. A loro volta, i ricercatori oncologici la ritengono un’arma ulteriore, che si affianca agli altri sette chemioterapici oggi in uso che, negli ultimi quindici anni, hanno aumentato la sopravvivenza a questo tipo di cancro, in fase finale, dai soli otto mesi precedenti, fino a due anni. A proposito dei continui incoraggianti risultati in campo medico: «L’innovazione è l’unico modo per affrontare le sfide globali che esistono all’inizio del terzo millennio», ha sottolineato al Bayer Perspective on Innovation 2012 forum stampa di Leverkusen il presidente del Consiglio Direttivo Marijn Dekkers, rivolgendosi ai 140 giornalisti presenti, arrivati da tutto il mondo. Dekkers ha poi spiegato che significative opportunità si stanno presentando per l’innovazione, grazie a fattori quali la crescita della popolazione e dei cambiamenti demografici, l’ecologia e la sostenibilità. «Per noi innovazione significa, sempre, generare valore per la società nel suo complesso – ha concluso Dekkers.Del resto, il nostro motto riassume bene la nostra missione: Science For A Better Life. In altre parole, i nostri successi scientifici hanno lo scopo di contribuire a migliorare la vita delle persone. Ma non solo, perché ci prendiamo cura anche di quella di animali e di piante».

Oggi da questo tumore si può guarire
Oggi il tumore del colon-retto, come molti altri tumori, è curabile, specie se individuato in tempo, mediante controlli che previsti dal sistema sanitario del nostro Paese per i cittadini che hanno raggiunto i 50 anni d’età. E, in molti casi i pazienti operati con successo per un tumore primitivo del colon-retto, possono considerarsi guariti. Purtroppo però, un numero significativo di malati (1 su 4) arrivano alla diagnosi già con la malattia diffusa in altre parti del corpo cioè con metastasi (o tumori secondari). Il più delle volte le metastasi provocate dal tumore al colon-retto, sono localizzate a livello del fegato (metastasi epatiche). Inoltre, può accadere che a distanza di tempo dal primo intervento, un’ecografia o una tomografia di controllo individuino una o più metastasi, il più delle volte localizzate al fegato, in pazienti che avevano la malattia inizialmente localizzata solo al colon-retto. In questi casi la cura è più difficoltosa, ma possibile grazie anche alla terapia personalizzata che aumenta la possibilità di intervento chirurgico che elimina le metastasi e, in alcuni, casi anche la malattia.

Verso una terapia personalizzata
La terapia personalizzata è la soluzione che la ricerca scientifica sta mettendo a punto per questo problema. Oggi i cosiddetti biomarcatori possono aiutare i medici a scegliere quale terapia sia la più appropriata per il singolo paziente, in funzione delle caratteristiche genetiche del tumore. Per quanto riguarda il tumore del colon-retto metastatico, grazie alla ricerca genetica sul gene KRAS è possibile sapere in anticipo se un determinato tumore è sensibile o meno ad un particolare anticorpo monoclonale (cetuximab), realizzato appositamente per colpire le cellule del tumore stesso. Si è visto che la progressione del tumore del colon-retto dipende anche dall’attività e dalle caratteristiche di alcune molecole situate sulla membrana della cellula o poste all’interno della cellula stessa. In particolare, coinvolti nell’attività neoplastica della cellula tumorale sono:

• il recettore del fattore di crescita dell’epidermide (acronimo: EGFR, dall’inglese Epidermal Growth Factor Receptor), responsabile dei meccanismi di crescita, moltiplicazione della cellula tumorale e della sua capacità invasiva verso altri organi;
• il recettore del fattore di crescita dell’endotelio vascolare (acronimo: VEGFR, dall’inglese Vascular Endothelial Growth Factor Receptor), indispensabile per lo sviluppo di nuovi vasi sanguigni, che nutrono ed ossigenano il tumore.

I sintomi
Per la maggioranza dei casi i sintomi sono tardivi. Ecco perché, in molti casi, le metastasi non danno alcun segno della loro presenza e sono scoperte solo a seguito di controlli di routine, che in genere sono prescritti a chi ha subito un tumore primitivo del colon-retto, proprio per rendere possibile una diagnosi precoce. Per questo motivo è molto importante non evitare di sottoporsi ai test e agli esami indicati dal proprio medico curante. Spesso si tratta di lesioni di piccole dimensioni che non danneggiano l’organo e non provocano sintomi anche per lunghi periodi. Soltanto quando hanno raggiunto dimensioni considerevoli le metastasi epatiche provocano sintomi che, in genere, sono comuni anche a molte altre patologie che colpiscono questo organo:

• stanchezza protratta (astenia);
• febbre serale;
• perdita di appetito;
• calo di peso.

Con il crescere delle lesioni e quindi del danno epatico, possono comparire anche un colorito giallastro della pelle e delle cornee (ittero), dolore sordo o senso di pienezza sotto lo stomaco (epigastrio), la massa del tumore può essere palpabile, e l’addome può distendersi a causa della formazione di liquido all’interno dell’addome (ascite).

Come si arriva alla diagnosi
Le metastasi epatiche possono essere localizzate a una parte del fegato o a tutto l’organo. Singole o multiple, le metastasi possono variare da pochi millimetri a diversi centimetri. Le lesioni sono spesso individuate a seguito di un’ecografia dell’addome o di una TAC di controllo. In particolare, le metastasi al fegato possono essere diagnosticate tramite:

• Antigene carcino-embrionario (CEA)
  Si tratta di un “marcatore”, una proteina presente in alcuni (ma non in tutti) i pazienti con tumore del colonretto. I livelli dell’antigene CEA nel sangue possono essere aumentati in caso di metastasi. Ecco perché, in caso di esami del sangue che mostrino un simile aumento, l’oncologo richiederà ulteriori accertamenti, in genere una tomografia o un’ecografia. Ma il CEA non è un marcatore del tutto affidabile, perché in molti pazienti può non essere alterato anche in presenza di metastasi.
• Ecografia
  All’ecografia, le lesioni si manifestano in genere come nuclei scuri, circondati da un alone.
• Tomografia computerizzata (TAC)
  La TAC consente di visualizzare le lesioni nel contesto dell’anatomia del fegato e, quindi, di decidere se e come procedere con un eventuale intervento chirurgico.
• Tomografia a emissione di positroni (PET)
  Per un ulteriore affinamento della diagnosi si può procedere ad una PET, che rileva il metabolismo delle cellule tumorali ed è in grado di individuare anche lesioni molto piccole, purché di diametro superiore a 3-5 millimetri, eventualmente presenti non solo nel fegato, ma anche in altri organi.

Indirizzi utili
AZIENDA OSPEDALIERA UNIVERSITARIA SAN MARTINO
ISTITUTO NAZIONALE PER LA RICERCA SUL CANCRO
Largo Rosanna Benzi, 10 16132 Genova
Tel. 010. 5551
www.hsanmartino.it

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