Sconfiggere la leucemia senza chemio

Paola Sarno, N. 11 novembre 2013

Vincere anche una delle forme più aggressive di leucemia senza ricorrere alla chemioterapia? Oggi è possibile, almeno nel caso della leucemia acuta promielocitica, fino a qualche decennio fa considerata inguaribile e fatale. A dimostrarlo sono i risultati di una ricerca italiana, condotta dal GIMEMA (Gruppo Italiano Malattie Ematologiche dell’Adulto), e finanziata dall’AIL (Associazione Italiana contro Leucemie, Linfomi e Mieloma), presieduta dall’ematologo Franco Mandelli. Lo studio, intitolato “Retinoic Acid and Arsenic Trioxide for Acute Promyelocytic Leukemia”, presentato a Roma successivamente alla pubblicazione sulla prestigiosa rivista di medicina The New England Journal of Medicine, ha dimostrato la validità di un nuovo protocollo terapeutico che permette – quando la leucemia acuta promielocitica venga diagnosticata a uno stadio precoce – la completa remissione della patologia in ben il 98% dei casi, grazie alla somministrazione di una combinazione di acido retinoico e triossido di azoto.

La leucemia acuta promielocitica
La leucemia promielocitica è una rara varietà di leucemia acuta che colpisce una persona ogni 100.000 abitanti, per un totale di 100-150 casi l’anno in Italia. L’età mediana d’incidenza della malattia è di circa 38-40 anni e ne sono colpiti, in egual misura, entrambi i sessi. Si manifesta con un decorso estremamente aggressivo, a volte addirittura fulminante, per via di frequenti e gravi emorragie che si presentano all’esordio della malattia. «Il caso tipico di leucemia acuta promielocitica (LAP) è quello di un giovane adulto, uomo o donna, che mostra vaste ecchimosi cutanee, ematomi sottocutanei, epistassi, ematuria, o altre emorragie che spesso l’hanno portato a fare esami del sangue, dai quali risulta un forte calo delle piastrine e la presenza di leucociti leucemici, da poche migliaia a più di 50-100.000», ha spiegato Francesco Rodeghiero, direttore del Dipartimento di Terapia Cellulare e di Ematologia Ospedale San Bortolo di Vicenza. «Anche nel paziente con solo lesioni emorragiche cutanee, il quadro può precipitare rapidamente in emorragie catastrofiche, anche a livello cerebrale, nell’arco di poche ore o di uno-due giorni, se quelle cellule leucemiche sono rappresentate da promielociti tumorali». Per questo, ancora negli Anni 70 la mortalità precoce per questa patologia era intorno al 14-15%, con il 10% dovuto proprio a emorragie interne.

In pochi decenni passi da gigante
«La LAP è una leucemia acuta con peculiari caratteristiche cliniche e biologiche come la presenza di una tipica traslocazione cromosomica tra il cromosoma 15 e il 17 e la presenza alla diagnosi, in circa il 90% dei pazienti, di una grave sindrome emorragica che ancora oggi rappresenta la principale causa di insuccesso nel trattamento della LAP», ha precisato Giuseppe Avvisati, ordinario di Ematologia e Coordinatore Area Oncologica ed Ematologica Università Campus Biomedico di Roma. «Il medico norvegese Leif K. Hillestad, che la descrisse per la prima volta nel 1957, ne parlò come “la forma più maligna di leucemia acuta”. Solo molto tempo dopo – ha proseguito Avvisati – Jean Bernard, all’Hôpital Saint Louis di Parigi, arrivò alle prime remissioni complete, grazie all’uso di alti dosaggi di un antibiotico chemioterapico, la daunorubicina». Nonostante lo scetticismo della comunità scientifica internazionale, altri ricercatori, tra cui anche la Scuola Ematologica Romana di Franco Mandelli, confermarono l’efficacia della daunorubicina ad alte dosi, senza associazione con altri chemioterapici, poiché da sola era in grado di ottenere la guarigione in circa il 15-30% dei casi. Contemporaneamente, l’industria farmaceutica sviluppava l’idarubicina, un derivato della daunorubicina, ma molto più potente come antileucemico. Il GIMEMA fu il primo gruppo al mondo a utilizzare questo farmaco come unico chemioterapico per il trattamento della LAP, dimostrando nel 1990 che si poteva arrivare così a oltre l’ 80% di remissioni complete. Negli stessi anni a Shangai veniva dimostrato che l’acido all-trans retinoico (ATRA), un derivato della vitamina A, era in grado di ottenere percentuali ancora più alte di guarigioni complete, migliorando anche la sintomatologia emorragica fin dai primi giorni di trattamento. «Fu però presto chiaro – ha ricordato ancora Avvisati – che l’ATRA, da solo, non era sufficiente a mantenere la remissione completa e per migliorare i risultati i ricercatori di tutto il mondo pensarono di utilizzarlo in associazione a un regime chemioterapico standard, migliorando ancora i risultati. Il GIMEMA, quindi, sviluppò un protocollo terapeutico che combinava l’ATRA all’IDA (AIDA) dimostrando che era possibile arrivare alla remissione completa della malattia in ben 94% dei casi. Aumentava così drasticamente la percentuale di guarigione dei pazienti, che passava dal 20-30% di quelli trattati unicamente con chemioterapia negli Anni 80 a quasi l’ 80% di quelli trattati secondo il nuovo protocollo». È proprio grazie al contributo offerto negli ultimi 20 anni dalla ricerca italiana, quindi, che la cura della LAP ha compiuto passi da gigante. Il passaggio successivo, infatti, che l’ultimo studio del GIMEMA ha realizzato, è stato quello di riuscire nell’impresa senza il ricorso alla chemioterapia. Si eliminano così i noti effetti collaterali (immunosoppressione, infezioni, perdita di capelli, nausea e vomito ecc.), molto debilitanti sul piano fisico e psicologico benché il più delle volte transitori, migliorando non solo la qualità di vita dei pazienti ma compiendo anche ulteriori progressi per quanto riguarda la percentuale di remissione della malattia.

Uno studio partito da lontano
Indizi che si potesse precorrere una strada diversa dalla chemioterapia erano già arrivati dagli scienziati cinesi, dagli Usa e dall’India, dove era già stato osservato che un altro composto naturale, il triossido di arsenico, aveva una particolare efficacia nella lotta alla LAP e una tollerabilità migliore rispetto ai farmaci tradizionali. Proprio da questa acquisizione è partito il lavoro di ricerca del team del GIMEMA, coordinato da Francesco Lo Coco, ordinario di Ematologia all’Università Tor Vergata e Coordinatore del Gruppo di Studio sulla Leucemia Promielocitica del GIMEMA. Un lavoro che ha coinvolto nelle sperimentazioni 40 Centri ematologici italiani e 27 Centri tedeschi, dimostrando alla fine che i pazienti affetti da LAP possono essere curati e guarire dalla malattia anche senza chemioterapici. Nello studio GIMEMA-AIL, infatti, una combinazione di acido retinoico e triossido di arsenico è stata messa a confronto (in uno studio randomizzato) con il tradizionale schema di acido retinoico e chemioterapia. I risultati su oltre 160 pazienti dimostrano una sopravvivenza a 2 anni del 98% per i pazienti trattati con l’arsenico, contro il 91% per i pazienti che avevano ricevuto la chemioterapia. È la prima volta quindi, che viene dimostrato il successo di una strategia terapeutica per curare una leucemia acuta basata esclusivamente su terapie mirate. «La peggiore delle leucemie – ha commentato Rodeghiero – si è trasformata così nella forma con il più alto tasso di guarigione e nella scomparsa del drammatico rischio emorragico, associato prima con questa forma. La drammaticità della presentazione e la possibilità elevatissima di guarire richiedono, però, l’identificazione immediata di queste forme e l’invio ai centri ematologici specializzati. Ormai gli unici pazienti con LAP che non riusciamo a salvare sono quelli in cui l’inizio della terapia è ritardato».

Il ruolo della ricerca indipendente italiana
Ma, come è stato costruito questo successo? Marco Vignetti, ricercatore presso l’Università “La Sapienza” di Roma e direttore del Centro Dati e Sperimentazioni Cliniche Fondazione GIMEMA ha voluto ricordare il ruolo decisivo dell’approccio non profit nel raggiungimento di questo importante obiettivo. «La ricerca “indipendente”, al contrario di quella “industriale”, impegnata nello sviluppo di nuovi farmaci, si occupa, tra l’altro, di verificare nuovi percorsi terapeutici basati su farmaci che già abbiamo a disposizione», ha spiegato. «Questo è quanto accaduto nel caso dell’arsenico nella LAP. Infatti, i due farmaci impiegati – triossido d’arsenico e acido retinoico – non sono delle nuove molecole appena scoperte: è stato il modo di impiegarle in questa particolare patologia che ha rappresentato la novità, la “scoperta” rivoluzionaria che sta portando tutto il mondo a curare la LAP senza chemioterapia, con l’obiettivo della guarigione definitiva». «Solo, poi, con la collaborazione nazionale e internazionale, l’esperienza dei gruppi e una macchina organizzativa molto efficiente, possono essere raggiunti questi risultati», ha dichiarato Francesco Lo Coco. «Elemento chiave è stata l’esperienza raggiunta dal GIMEMA, uno dei primissimi gruppi cooperativi per la cura delle malattie ematologiche ad essere creato nel mondo grazie all’ iniziativa del Prof. Mandelli. Con il fondamentale supporto dell’AIL (e, in misura minore, anche dell’AIRC e del Ministero della Ricerca e dell’Istruzione tedesco), che ha finanziato lo studio per un investimento totale di oltre 855mila euro, il GIMEMA – al quale aderiscono oltre 150 centri di Ematologia in Italia – promuove da 3 decenni la ricerca clinica non profit in Italia per la diagnosi e la cura delle leucemie, i linfomi ed il mieloma. Il prestigio acquisito a livello internazionale permetteva già nel 2006, all’epoca cioè dell’inizio della sperimentazione, che ben 2 gruppi cooperativi tedeschi si associassero allo studio italiano. Ciò ha contribuito a farci raggiungere più velocemente gli obiettivi prefissati». Un successo, insomma, sì internazionale, ma che vede come capofila proprio la ricerca italiana.

E il CNR scopre una molecola che blocca la proliferazione cellulare
Uno studio di un gruppo di ricercatori guidati da Daniela Corda, direttore dell’Istituto di biochimica delle proteine dell’IpbCnr di Napoli ha confermato come sia possibile combattere la proliferazione tumorale inibendo il processo di divisione delle cellule cancerose con l’aiuto di una nuova molecola e lo zampino della tossina di un fungo. La ricerca pubblicata su Pnas parte dall’assunto che molti trattamenti anticancro hanno come bersaglio proprio i meccanismi che regolano la divisione cellulare. «Ma le chemioterapie procurano spesso danni all’organismo, mentre il tumore può anche risultare resistente al farmaco», ha chiarito Corda. «Il nostro lavoro è nato dalla necessità di inibire la proliferazione in maniera mirata e specifica per le cellule cancerose». Partendo, quindi, dalla biomolecola NAD+, che rende possibile, fra l’altro, una delle modifiche delle proteine (la cosiddetta ADP-ribosilazione) gli studiosi hanno scoperto che questa biomolecola, in presenza dell’enzima CD38 e insieme a una tossina fungina, la brefeldina A, forma una nuova molecola, detta BAC (BFAADP-ribosylated Substrate). Quest’ultima è in grado di legare specificatamente una proteina che regola il ciclo cellulare (la CtBP1/BARS) che, una volta modificata, blocca la proliferazione del tumore. Lo studio potrebbe portare allo sviluppo di farmaci mirati contro quei tumori che esprimono l’enzima CD38, cioè i linfomi e i mielomi. Ma prima sarà necessario valutare i risultati ottenuti in modelli in vivo.

L’attività dell’AIL
L’AIL, costituita a Roma nel 1969 e riconosciuta con Decreto del Presidente della Repubblica n. 481 del 19/09/1975, opera sul territorio nazionale grazie all’attività di 82 Sezioni provinciali che collaborano in stretto contatto con i centri di Ematologia. L’attività principale dell’AIL è svolta in collaborazione con le strutture pubbliche italiane, sia universitarie sia ospedaliere, a favore dei malati. L’organizzazione si basa sull’autonomia delle singole sedi provinciali e sul principio che i fondi siano spesi, in maniera trasparente, là dove sono raccolti e per gli obiettivi che di volta in volta vengono proposti: ricerca scientifica, assistenza sanitaria, formazione del personale. L’AIL, infatti: finanzia ricerche sulle leucemie, i linfomi, il mieloma e le altre malattie del sangue e l’attività del GIMEMA (Gruppo Italiano Malattie Ematologiche dell’Adulto), gruppo cooperativo non profit composto da oltre 150 centri di Ematologia presenti su tutto il territorio nazionale, che opera con l’obiettivo di identificare e divulgare i migliori standard diagnostici e terapeutici; organizza, attraverso 43 sezioni in Italia e presso molti centri di Ematologia, un Servizio di Assistenza Domiciliare che consente di evitare il ricovero in ospedale a tutti i pazienti che possono essere curati presso la propria abitazione; assiste i pazienti e i loro familiari; collabora al sostentamento e al funzionamento dei centri di Ematologia e di Trapianto di cellule staminali e alla realizzazione e ristrutturazione di Laboratori di ricerca e di Unità assistenziali attraverso l’acquisto di apparecchiature ad alta tecnologia e di farmaci non disponibili. Ha, inoltre, realizzato in 33 città italiane le “Case AIL”, strutture di alloggio situate nei pressi dei centri ematologici italiani per permettere ai pazienti che vivono lontano di affrontare i lunghi periodi di cura assistiti dai familiari. Promuove, infine, la formazione e l’aggiornamento professionale di medici, biologi, infermieri e tecnici di laboratorio. Negli ultimi anni, i progressi straordinari della ricerca scientifica e terapie sempre più efficaci – compreso il trapianto di cellule staminali – hanno reso leucemie, linfomi e mieloma sempre più curabili. Tuttavia, questo risultato non è sufficiente: proprio per questo impegno dell’AIL è anche quello di curare al meglio tutti i pazienti aumentando non solo la durata, ma anche la qualità della vita e la percentuale di guarigioni.

La grande avventura del GIMEMA
Il GIMEMA (Gruppo Italiano Malattie Ematologiche dell’Adulto) è nato nel 1982, grazie al coinvolgimento di un piccolo gruppo di centri di ematologia italiani che avevano già compreso come soltanto unendo le forze e le casistiche si sarebbero potuti raggiungere risultati importanti. Un’avventura, a quei tempi, che però ha consentito successi non prevedibili e, nel corso degli anni, la realizzazione di un network a cui attualmente partecipano, nell’ambito delle diverse malattie, praticamente tutti i centri ematologici italiani. Tale partecipazione richiede solo due indispensabili impegni da rispettare: l’adesione rigorosa ai protocolli di ricerca clinica e la corretta raccolta dei risultati. Da allora, sono stati compiuti molti passi in avanti: attualmente il GIMEMA è, infatti, una Fondazione Onlus che opera promuovendo le attività del gruppo. In questo ambito, i progetti di ricerca clinica vengono affidati, per la loro realizzazione, al nucleo operativo centrale del GIMEMA, il Centro Dati, il quale gestisce lo sviluppo e la conduzione delle sperimentazioni cliniche nel rispetto delle complesse norme vigenti. Attraverso un capillare lavoro di rete, attraverso il quale si realizza anche una complessa attività di diagnostica centralizzata, tutti i Centri afferenti al gruppo GIMEMA sono in grado di offrire ai pazienti le stesse possibilità di diagnosi e di terapia a prescindere dal luogo della cura. «Ripercorrendo la memoria, dalle origini di questa avventura a oggi – ha detto Franco Mandelli, professore emerito di Ematologia alla “Sapienza” di Roma e presidente AIL e GIMEMA – vedo le sensazionali novità che hanno consentito di caratterizzare meglio le malattie del sangue, sia dal punto di vista della diagnosi che della prognosi, e fornito nuove possibilità terapeutiche, con risultati inimmaginabili alle origini di questo percorso. Basti pensare alla terapia per la leucemia acuta promielocitica, all’impiego clinico degli anticorpi monoclonali, al trapianto di cellule staminali da donatore non identico e da cordone ombelicale, ai nuovi farmaci per la terapia della leucemia mieloide cronica, alle nuove strategie terapeutiche nel linfoma non Hodgkin e nel mieloma multiplo, ai nuovi farmaci intelligenti e ai tentativi di vaccinoterapia. La sfida oggi, e ancora di più domani, sarà per il GIMEMA quella di non accontentarsi degli obiettivi raggiunti ma di continuare a crescere, costantemente, per raggiungere nuovi successi e per poter consolidare la sua posizione tra i migliori gruppi di ricerca nel mondo».

Buone prospettive anche per la leucemia mieloide cronica
L’AIL ha recentemente annunciato che ottimi risultati per una remissione completa dei sintomi possono essere raggiunti anche per la leucemia mieloide cronica, della quale si registrano in Italia 800-1.000 nuovi casi all’anno, con un’incidenza in aumento. Lo studio ENESTFreedom, attualmente in corso, valuterà infatti l’opportunità di sospendere il trattamento con nilotinib nei pazienti che proprio grazie al farmaco mirato hanno vinto la malattia. Un’ipotesi rivoluzionaria alla quale lavora un team internazionale che coinvolge ben 8 Centri nel nostro Paese. «Mediamente il 40-50% dei pazienti che ottengono la risposta molecolare completa dopo terapia potrebbe raggiungere l’obiettivo della guarigione, ovvero la sospensione del trattamento senza andare incontro a recidive», ha spiegato Giuseppe Saglio, ordinario di Ematologia dell’Università di Torino – Ospedale Universitario S. Luigi Gonzaga di Orbassano (Torino). Del resto, oggi, almeno in alcune forme di leucemia e di linfoma, il 70-80% dei pazienti guarisce. E l’Italia è all’avanguardia: «La nostra ematologia offre un’ottimale gestione della Leucemia Mieloide Cronica», ha precisato Fabrizio Pane, ordinario di Ematologia, direttore U.O. di Ematologia e Trapianti di Midollo Azienda Ospedaliera Universitaria Federico II di Napoli e presidente della Società Italiana di Ematologia (SIE). «Basti pensare ad esempio alla rete Labnet, 43 strutture specializzate in biologia molecolare, nata in Italia sotto l’egida della SIE e gestita dal GIMEMA».

Indirizzi utili

AIL (Associazione italiana contro le leucemie – linfomi e mieloma Onlus)
Via Casilina, 5 00182 Roma
Tel. 06.7038601 Fax 06.70386041
ail@ail.it
www.ail.it

GIMEMA ONLUS
ia Casilina, 5 00182 Roma
Tel. 06.70390521 Fax 06.70390540
gimema@gimema.it
www.gimema.org

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