Tumore del polmone, parte la guerra al big killer

Stefania Bortolotti, N. 3 marzo 2014

La medicina personalizzata e la conoscenza dei meccanismi molecolari alterati aprono nuove prospettive di cura.
Identificate le sequenze di DNA difettoso, scovata con un test la mutazione specifica, non resta che “disegnare” in laboratorio il farmaco mirato, capace di colpire l’anomalia molecolare che fa impazzire le cellule, facendole moltiplicare all’infinito. Sono i tre passaggi chiave per lo sviluppo delle terapie target che, dopo aver cambiato lo scenario in molte aree dell’Oncologia, oggi stanno aprendo nuove prospettive anche nel trattamento del tumore del polmone, in particolare quello “non a piccole cellule” (NSCLC). Questa forma di tumore è la più diffusa al mondo: prima causa di decesso per tumore tra gli uomini, terza causa nella popolazione femminile; responsabile in Europa di 350.000 nuovi casi l’anno e di un milione di morti nel mondo. Solo in Italia si ammalano di cancro del polmone 39.000 persone l’anno, l’11% di tutte le diagnosi di tumore, che incidono per ¼ sulla popolazione femminile e per ¾ su quella maschile.
Nel corso della propria vita un uomo su 9 e una donna su 36 vanno incontro al rischio di sviluppare un tumore del polmone indipendentemente dai fattori di rischio. Novembre è stato dichiarato dalla Global Lung Cancer Coalition “Mese di sensibilizzazione mondiale del tumore del polmone”, con l’obiettivo di far crescere l’informazione e la conoscenza di questa neoplasia i cui sintomi, subdoli, sono motivo di diagnosi tardiva e per la quale, nonostante il silenzio e i tabu, sono enormi i progressi compiuti dalla ricerca, grazie al contributo della medicina personalizzata e delle terapie a bersaglio molecolare.
«Nell’80% dei casi il tumore del polmone è correlato al fumo di sigaretta: un fumatore che consuma 20 sigarette al giorno per vent’anni ha un rischio del 2.000% di ammalarsi, mentre il fumo passivo aumenta questo rischio del 20-30%», dichiara il Professor Andrea Ardizzoni, Direttore della Struttura Complessa di Oncologia Medica dell’Azienda Ospedaliero- Universitaria di Parma. «Il carcinoma polmonare è una malattia tipica dell’età avanzata: la diagnosi avviene di solito attorno ai 65-70 anni e a causa dell’invecchiamento della popolazione l’età alla diagnosi si sposta sempre più avanti negli anni. Grazie alla legge Sirchia abbiamo assistito a una flessione annua (-2%/annuo) dei tumori polmonari negli uomini, mentre i nuovi casi sono in aumento tra le donne. Un fenomeno emergente è la comparsa di tumori polmonari tra le persone che non hanno mai fumato». Da alcuni anni lo studio dell’assetto genico del cancro ha modificato radicalmente la classificazione dei tumori polmonari. È ormai superata la tradizionale distinzione tra carcinoma polmonare “a piccole cellule” e “a grandi cellule”: all’interno del carcinoma polmonare “non a piccole cellule” (NSCLC) vengono distinti tumori anaplastici, squamosi e non squamosi, questi ultimi chiamati adenocarcinomi. Tale distinzione è imprescindibile per identificare l’opzione terapeutica corretta, scelta sulla base delle informazioni istologiche e genetico-molecolari del singolo tumore. «L’adenocarcinoma rappresenta il 60-70% di tutti i tumori polmonari non a piccole cellule (NSCLC)», afferma il Professor Lucio Crinò, Direttore della Struttura Complessa di Oncologia Medica dell’Azienda Ospedaliera di Perugia. «Nel 40% dei casi di adenocarcinoma non sono ancora state identificate mutazioni geniche specifiche, mentre in un 20-25% dei casi è presente la mutazione KRAS che è la più comune; il 10-15% di adenocarcinomi polmonari presenta la mutazione EGFR.
Infine, esiste un altro 5-10% di adenocarcinomi con traslocazione del gene ALK che determina la produzione di una proteina attivante, una specifica tirosin-chinasi relativa all’oncogene ALK, che innesca la proliferazione cellulare». La scoperta dei diversi tipi di tumore polmonare “non a piccole cellule” ha permesso di compiere nell’ultimo decennio enormi progressi sul fronte dello sviluppo di nuove terapie che agiscono in modo mirato su specifiche mutazioni geniche. La molecola più recente è crizotinib, terapia mirata per il recettore ALK. I benefici di questa molecola, sia nel prolungare la sopravvivenza libera da malattia sia nel migliorare la sintomatologia e la qualità di vita, sono talmente importanti che lo studio di fase I è stato considerato sufficiente per l’approvazione e registrazione del farmaco da parte dell’FDA. In Europa il farmaco è stato autorizzato dall’EMA a fine ottobre 2012 e, al momento, in Italia è disponibile attraverso i meccanismi previsti dalla legge 648. La medicina personalizzata in Oncologia si appresta a “guidare” ogni singolo aspetto dell’assistenza al paziente: non solo la terapia, ma anche la diagnosi. Per arrivare a individuare la terapia corretta occorre, infatti, aver prima identificato l’alterazione genetica specifica attraverso il test molecolare per sapere se il farmaco potrà essere efficace in quel paziente.
«Ogni volta che un paziente riceve la diagnosi di tumore polmonare, l’oncologo introduce la tematica dei markers biomolecolari e delle rispettive terapie mirate», afferma Silvia Novello, Presidente WALCE Onlus (Women Against Lung Cancer in Europe) e Ricercatore Universitario presso il Dipartimento di Oncologia dell’Università di Torino. «È importante che il paziente sappia che il test va eseguito quando effettivamente necessario, poiché per molte forme di tumore le probabilità che i test dei biomarcatori risultino positivi sono scarsissime».
L’approccio della medicina personalizzata sta aprendo nuove prospettive in uno scenario dove, da tempo, mancavano novità terapeutiche significative. Novità che arrivano sul fronte delle terapie mirate, con la possibilità di trattare per la prima volta anche tumori finora privi di una terapia specifica come quelli ALK positivi, cambiando la qualità di vita dei pazienti.

Ancora tabù…
Il tumore del polmone rappresenta la principale causa di morte per tumore nel mondo industrializzato, con oltre un milione di decessi in entrambi i sessi. Questa neoplasia è spesso sotto diagnosticata a causa di una sintomatologia subdola ed è circondata da paure e tabù per la sua grande diffusione, per la mancanza di terapie in grado di assicurare la guarigione e anche per lo stigma che colpisce i fumatori che si ammalano.

Fattori di rischio
L’esposizione al fumo di tabacco, incluso quello passivo, protratto negli anni, è la causa nell’ 80-90% dei casi di tumore del polmone. Le sostanze chimiche che si sprigionano dalla combustione del tabacco danneggiano in maniera irreversibile le cellule e i vasi sanguigni del tessuto bronchiale e polmonare nonché quelli di molti altri organi (bocca, laringe, faringe, trachea, esofago, occhio, vescica, rene, collo uterino, pancreas). Non iniziare a fumare o smettere precocemente è la sola arma preventiva disponibile. Altri fattori di rischio riguardano l’esposizione ad agenti cancerogeni ambientali quali l’amianto (asbesto), radon, nichel, arsenico e in misura ridotta cromo; pesante l’azione degli inquinanti atmosferici, in particolare le polveri sottili. Oltre alle cause “esterne”, che aumentano il rischio di ammalarsi di tumore polmonare, esiste una predisposizione personale, ossia vi sono persone che possono ammalarsi più facilmente rispetto ad altre. Queste persone non sono purtroppo individuabili a priori, poiché questa maggior predisposizione ad ammalarsi dipende da più alterazioni del codice genetico (o DNA), che non sono ancora state interamente identificate.

Sintomi
Uno dei motivi per cui il tumore del polmone non viene riconosciuto per tempo riguarda il modo e i tempi in cui si manifesta. Segni e disturbi non sempre compaiono; talvolta i sintomi si presentano quando la malattia è ormai conclamata e in stato avanzato di diffusione. Solo il 15% dei tumori polmonari è diagnosticato nella fase iniziale. La sintomatologia è subdola tanto da far pensare ad altre patologie come un’influenza, una bronchite, una raucedine frequente tra i fumatori.

Possono essere considerati segnali di allarme:

• tosse, che può variare da qualche colpo durante la giornata sino a una forma persistente e cronica; può essere secca o produttiva con catarro;
• emoftoe, catarro con striature di sangue rosso vivo;
• dolore al petto, che può irradiarsi alla spalla e al braccio e cambia di intensità cambiando postura;
• dispnea ovvero mancanza di fiato;
• infezioni respiratorie ricorrenti quali bronchiti, broncopolmoniti, polmoniti.
  

Intervista: Lucio Crinò, Direttore Struttura Complessa Oncologia Medica, Azienda Ospedaliera di Perugia
Carcinoma polmonare non a piccole cellule: le nuove frontiere nel trattamento dei pazienti con mutazione ALK

Professore, nell’ambito del tumore del polmone, quali sono gli aspetti specifici del carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC – Non Small Cell Lung Carcinoma)?
«La definizione di “carcinoma polmonare non a piccole cellule” è datata e obsoleta. Sino ad alcuni anni fa si riteneva che nell’ambito dei carcinomi polmonari l’unica differenza fondamentale fosse quella tra microcitomi, neoplasie a piccole cellule che rappresentano appena il 15% dei tumori polmonari, e tutti gli altri. Si trattava di una classificazione basata sul quadro istologico, ma assolutamente imprecisa e superata, poiché oggi sappiamo che nell’ambito dei carcinomi polmonari si collocano patologie profondamente diverse tra loro. Da alcuni anni lo studio dell’assetto genico del cancro ha modificato radicalmente la classificazione dei tumori polmonari e di conseguenza anche l’approccio terapeutico. Oggi, quando si parla di carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) ci si riferisce in realtà a diversi tipi di tumori: i tumori squamosi cellulari, l’adenocarcinoma, i tumori anaplastici a grandi cellule e così via. All’interno dell’adenocarcinoma, vi sono poi malattie “guidate” da alterazioni genetiche della cellula tumorale (mutazioni, traslocazioni, riarrangiamenti degli stessi geni). Tanto nelle linee cellulari che nei pazienti sono stati identificati almeno 10 oncogeni responsabili dello sviluppo del cancro e, quindi, di almeno dieci diverse malattie, per le quali disponiamo già di 4-5 terapie farmacologiche in attesa di altri farmaci innovativi in arrivo».

L’identificazione dei meccanismi molecolari implicati nella patogenesi del NSCLC ha aperto la strada allo sviluppo di farmaci mirati. A che punto è la ricerca su questo fronte? Quali sono stati i risultati più significativi?
«La scoperta dei diversi tipi di tumore polmonare non a piccole cellule ha permesso di compiere nell’ultimo decennio enormi progressi sul fronte dello sviluppo di nuove terapie. Attualmente disponiamo di tre categorie di farmaci: i chemioterapici, farmaci citotossici quali i tradizionali cisplatino, taxani, gemcitabina e vinorelbina e il più recente pemetrexed; questi farmaci possono essere utilizzati in combinazione con quelli di un’altra categoria, gli anticorpi monoclonali, esempio classico il bevacizumab, attivi nel contrastare l’angiogenesi, ossia la formazione di nuovi vasi sanguigni che alimentano il tumore. La possibilità di associare queste due classi ha contribuito a prolungare sensibilmente la sopravvivenza mediana di questi pazienti, portandola oltre i 12 mesi. Una terza classe di farmaci è rappresentata dai farmaci mirati, le cosiddette “piccole molecole”, gli inibitori delle tirosin-chinasi, attive solo in presenza delle mutazioni (EGFR) o traslocazioni (ALK) o riarrangiamenti (ROS1). Tra questi gefitinib, erlotinib e afatinib sono mirati alla mutazione EGFR; crizotinib è indicato per i pazienti pretrattati con NSCLC ALK. Crizotinib ha inoltre mostrato un’azione mirata nei confronti della mutazione ROS1. Gli studi clinici dimostrano che questi farmaci presentano un’efficacia superiore alla chemioterapia con conseguente prolungamento della sopravvivenza mediana, miglioramento della sintomatologia e della qualità di vita dei pazienti».

In assenza di una terapia mirata qual è la prognosi per i pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule che presentano la mutazione ALK? Quali le attuali terapie e la loro efficacia da un punto di vista clinico? Qual è il profilo di tollerabilità delle attuali terapie per ALK?
«In assenza di trattamento la prognosi di queste neoplasie è infausta, sovrapponibile a quella del tumore in fase avanzata, all’incirca 10 mesi, con qualche importante eccezione per alcuni pazienti che hanno una storia naturale più favorevole. Crizotinib è appunto l’unica terapia mirata per il recettore ALK attualmente disponibile: è stato registrato ed è in commercio con l’indicazione specifica in molti Paesi; in Italia al momento è disponibile attraverso i meccanismi previsti dalla legge 648. I benefici di questa molecola sono talmente importanti che lo studio di fase I è stato considerato sufficiente per l’approvazione e registrazione del farmaco da parte dell’FDA. Il profilo di tollerabilità è molto buono, modesti e transitori i disturbi collaterali (fugace alterazione del visus, scotomi)».

Come è noto il tumore del polmone è legato prevalentemente all’esposizione al fumo di sigaretta. Questo paradigma vale anche per l’adenocarcinoma ALK positivo? Esiste una tipologia di pazienti per i quali ci si aspetta maggiormente di trovare la mutazione di ALK? Se sì, andrebbe comunque indagata per ALK la restante popolazione di NSCLC?
«L’adenocarcinoma con traslocazione di ALK è nettamente più comune nei soggetti non fumatori oppure tra gli ex fumatori o i leggeri fumatori. Un’altra caratteristica che contraddistingue il carcinoma polmonare non a piccole cellule ALK positivo è l’età di comparsa della neoplasia, di solito anticipata ai 40-50 anni negli uomini e nelle donne rispetto agli altri tipi che insorgono nelle decadi più avanzate. Certamente andrebbero indagati tutti gli adenocarcinomi. Attualmente disponiamo di indagini molto sensibili e sofisticate quali il test FISH, che mette in evidenza la traslocazione dei due geni sul cromosoma 2, e le metodiche di immunoistochimica, che rivelano la presenza nella cellula tumorale della proteina ALK».

Professore, come sintetizzerebbe il valore delle attuali terapie mirate per ALK?
«Si tratta certamente di farmaci che hanno rivoluzionato la storia naturale del tumore del polmone e la prognosi di questi pazienti. Oggi abbiamo in cura un certo numero di pazienti che convivono con il tumore da quasi cinque anni e conducono una vita quasi del tutto normale avendo persino ripreso a lavorare e praticando talvolta attività sportive. Le attuali terapie mirate permettono quindi di vivere più a lungo e con una qualità di vita decisamente migliore».

Intervista: Andrea Ardizzoni, Direttore Struttura Complessa Oncologia Medica, Azienda Ospedaliero-Universitaria di Parma
Tumore del polmone, identikit di un big killer: ecco come la me-dicina personalizzata sta cambiando i percorsi della diagnosi e della terapia

Professore, in Oncologia si sta affermando il concetto di medicina personalizzata: cosa s’intende e quali sono i vantaggi?
« L’idea di personalizzare le cure e l’assistenza si è diffusa a tutte le branche della medicina, non solo l’Oncologia. Il principio su cui si fonda la cosiddetta medicina personalizzata è quello di tendere a una cura sempre più “ritagliata” sul paziente, al quale va riconosciuta la centralità all’interno del percorso diagnostico-terapeuticoassistenziale. Il concetto di medicina personalizzata nasce dal presupposto secondo il quale ogni individuo è diverso e una stessa malattia si manifesta, evolve e risponde ai trattamenti in maniera del tutto individuale. Una volta acquisita e letta questa sorta di “carta d’identità” del paziente e della patologia, attraverso la conoscenza delle diversità individuali, delle caratteristiche del tumore e di come esso possa rispondere ai vari trattamenti, dei molteplici fattori che possono indurre la patologia, e pronosticarne l’evoluzione, si sceglie la terapia con il miglior rapporto rischio/beneficio per quello specifico paziente, con significativi miglioramenti in termini di efficacia e qualità di vita ».

Alla luce dello sviluppo della medicina personalizzata come evolvono l’approccio e le tecniche diagnostiche nel NSCLC?
«In passato il tumore polmonare veniva classificato in modo molto pragmatico in microcitoma (tumore polmonare a piccole cellule, aggressivo, non operabile e sensibile alla radioterapia e alla chemioterapia) e non microcitoma (tumore polmonare a grandi cellule/adenocarcinoma, meno aggressivo, operabile se possibile, ma meno responsivo alle terapie mediche). Si trattava ovviamente di una classificazione grossolana basata esclusivamente sul quadro istologico. Attualmente le informazioni che riusciamo ad ottenere sono molto più numerose e di conseguenza anche la classificazione è più articolata. All’interno del carcinoma polmonare inquadrato come NSCLC abbiamo individuato un’ulteriore sottoclassificazione: tumori squamosi e non-squamosi, questi ultimi comprensivi degli adenocarcinomi e dei carcinomi a grandi cellule. Tale distinzione è imprescindibile ai fini della scelta terapeutica, la quale ormai viene declinata sulla base delle informazioni istologiche e, soprattutto, genetico-molecolari del tumore. L’oncologo deve poter contare, oltre che sull’esame microscopico, su una diagnosi fondata sulle caratteristiche molecolari della neoplasia. Il patologo interviene con sofisticate indagini di diagnostica genetica e molecolare all’interno del DNA della cellula tumorale per individuare e riconoscere specifiche alterazioni dei geni. Attualmente sappiamo che essi possono andare incontro a rotture che se non vengono autoriparate danno il via ad una moltiplicazione cellulare incontrollata. La possibilità di scoprire specifiche alterazioni geniche ha contribuito alla messa a punto di terapie mirate a specifici bersagli genici o molecolari. È questa l’evoluzione più importante alla quale stiamo assistendo anche nel campo dei tumori polmonari NSCLC».

Per alcune forme di tumore l’avvento di terapie mirate ha rappresentato una svolta in termini di sopravvivenza e di qualità di vita. Quali sono i risultati e le prospettive di questo approccio nel trattamento del tumore del polmone?
«Trattare alcuni tumori polmonari in maniera innovativa è già possibile. In particolare possiamo intervenire nella pratica clinica su due alterazioni geniche. La prima è la mutazione o delezione del gene EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor) che codifica per un recettore cellulare (una specie di serratura sulla superficie della cellula tumorale) al quale si lega un importante fattore di crescita cellulare (una sorta di chiave che apre la serratura). Quando è presente questa alterazione molecolare disponiamo di uno specifico farmaco che entra nella cellula e blocca la proliferazione cellulare indotta dal legame del fattore di crescita con il suo recettore (la chiave non riesce più a girare nella serratura). In termini assoluti solo un tumore polmonare su dieci presenta questa mutazione: ma il 40-50% dei tumori NSCLC che si manifestano nei soggetti non fumatori è caratterizzato dall’alterazione EGFR. Per questa alterazione sono già disponibili due terapie mirate, piccole molecole, gefitinib ed erlotinib e una terza in arrivo, afatinib, approvata dagli enti regolatori europei. I risultati sono piuttosto incoraggianti dal momento che nell’ 80-90% dei casi il tumore regredisce, a volte scompare del tutto, con miglioramento della sintomatologia e della qualità di vita, resa migliore dal fatto che questi farmaci si assumono per via orale, hanno scarsa tossicità ed il paziente evita la chemioterapia. La seconda alterazione riguarda un gene denominato ALK (identificato per la prima volta nei linfomi anaplastici), presente in una piccola percentuale (5%) di NSCLC. Questa alterazione molecolare si manifesta prevalentemente nei giovani, nei non fumatori o nei fumatori moderati. A causa di un riarrangiamento, il gene ALK modifica la sua posizione all’interno del cromosoma con conseguente produzione di una proteina alterata che stimola la trasformazione cellulare e la crescita incontrollata. Al momento per i pazienti pretrattati affetti da NSCLC ALK+ è indicato il farmaco crizotinib. Sono attualmente in corso studi in prima linea di confronto con la chemioterapia che, se dimostreranno un’efficacia superiore di crizotinib, potrebbero portare all’indicazione anche in questa linea di trattamento. Il tumore del polmone è molto intelligente ed è in grado di trovare meccanismi di escape anche a terapie mirate sviluppando nel tempo una resistenza nei confronti anche di farmaci a target molecolare. È sufficiente che una sola cellula resistente sopravviva al trattamento perché possa moltiplicarsi e dare origine a un carcinoma completamente diverso costringendo il patologo e l’oncologo alla necessità di una nuova caratterizzazione della neoplasia come alla prima diagnosi. Pertanto ci si interroga sull’opportunità di eseguire nuovamente una biopsia, con lo studio delle caratteristiche istologiche e genetico-molecolari, per poter ridefinire la strategia terapeutica più adatta».

Professore, nell’ambito del tumore del polmone quali sono i marker molecolari per i quali ci si può aspettare in futuro terapie mirate?
«È ovvio che la ricerca non si ferma. Ci sono altre alterazioni che cominciano ad affacciarsi e per le quali arriveranno nuovi farmaci mirati. Un esempio è l’alterazione ROS1, diversa da ALK, ma pur sempre dovuta a un riarrangiamento di un gene che, a quanto sembra dai primi risultati di studi clinici, risponde bene a crizotinib. Questa mutazione è piuttosto infrequente, si rintraccia infatti in appena l’ 1% dei tumori polmonari NSCLC. Un’altra è costituita dalla mutazione del gene BRAF, per la quale abbiamo già un farmaco potenzialmente efficace in commercio per il trattamento di alcuni tumori della pelle. Anche in questo caso si tratta di una mutazione rara presente nell’ 1-2% dei tumori NSCLC. Ancora, in una percentuale molto bassa ( <1% ) di NSCLC è presente la mutazione del gene HER2 che rende questi carcinomi sensibili a un anticorpo monoclonale, trastuzumab. Infine, con una frequenza piuttosto consistente, circa il 30%, riscontriamo l’alterazione del gene KRAS dovuta a una vera e propria rottura indotta dai componenti del fumo di sigaretta. Per questi pazienti, circa 1/3 di quelli con tumore NSCLC, non è ancora disponibile una terapia specifica in quanto le poche sperimentate non hanno dato i risultati sperati. In totale per il 50% dei tumori polmonari al momento non si è riusciti ancora a identificare un’alterazione genica dominante, tale da rappresentare la causa principale del tumore. Per questi pazienti disponiamo delle terapie tradizionali, chemio e radio, che seppur in modesta misura negli anni sono in qualche modo migliorate in quanto a efficacia e tollerabilità».

I test
Negli ultimi anni sono stati messi a punto una serie di test diagnostici in grado di mostrare se le cellule tumorali di un paziente presentano specifiche mutazioni genetiche coinvolte nella crescita del tumore. Questi biomarcatori tumorali non sono utilizzati solo per la diagnosi, ma per determinare se un particolare trattamento potrà essere efficace o meno su un determinato paziente. Il tumore del polmone è stato uno degli obiettivi più importanti per questo tipo di ricerca genetica.

Indirizzi utili

OSPEDALE SANTA MARIA DELLA MISERICORDIA
Piazzale Menghini, 1 06156 Perugia
Prenotazioni/informazioni: 075.5782948 / 3193 / 3354
Centralino: 075.5781
www.ospedale.perugia.it

Oncologia medica Dott. Lucio Crinò
Tel. 075.5784212

AZIENDA OSPEDALIERO UNIVERSITARIA
Via Gramsci, 14 43100 Parma
Prenotazioni/informazioni: 800.219978
Centralino: 0521.702111/3111
www.ao.pr.it

Oncologia medica Dott. Andrea Ardizzoni
Tel. 0521.702316

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