Il tumore “buono” che sfigura

Stefania Bortolotti, N. 3 marzo 2014

No a “maschere” e isolamento contro le forme più invasive del basalioma
Sentirsi un mostro e non riuscire più a guardarsi allo specchio. Nascondersi ed isolarsi, smettere di frequentare i propri amici e perdere il lavoro. Arrivare a camuffare la propria malattia con bende, cappelli e indumenti. È una vita a metà quella che emerge dall’indagine “Basalioma, sotto la maschera”, condotta da Gfk Eurisko nel novembre scorso e promossa da Roche per scavare nella quotidianità e nelle emozioni degli italiani che vivono con una forma avanzata di carcinoma basocellulare, rivelando un grande impatto psicologico e rapporti sociali compromessi.
Il carcinoma basocellulare o basalioma è il tumore della pelle più diffuso, che ogni anno colpisce 10 milioni di persone in tutto il mondo, con il numero di nuovi casi diagnosticati che aumenta al ritmo costante del 10%. Il paradosso del carcinoma basocellulare è che si tratta di un tumore “buono”, che può quasi sempre essere rimosso chirurgicamente, ma in alcuni rari casi avanzati o metastatici si trasforma e diventa aggressivo, fino a provocare delle profonde e devastanti lesioni sulla pelle, spesso sul volto, sfigurando e deturpando i pazienti. Proprio per le forme più invasive di basalioma emergono nuove prospettive terapeutiche, come vismodegib, un’innovativa terapia a target molecolare in grado di inibire il pathway (via di segnalazione cellulare) di Hedgehog che risulta alterato nel 90% dei carcinomi basocellulari.

Sotto la maschera
Angosciante, subdolo e disgustoso: sono i tre aggettivi più utilizzati dagli italiani che hanno conosciuto il carcinoma basocellulare avanzato. Nell’indagine “Basalioma, sotto la maschera” questo tumore cutaneo si rivela essere una fonte di grande angoscia, vissuto dai pazienti in un costante stato di confusione e paura, percepito come una presenza sì ignota, ma fin troppo visibile e disgustosa sul proprio corpo. Per questo motivo il basalioma peggiora l’immagine di sé e comporta un’auto-limitazione delle proprie attività e relazioni sociali: è un marchio da negare e nascondere a se stessi e agli altri. «Nei rari casi di carcinoma basocellulare in stadio avanzato – dice Ketty Peris, Direttore della Clinica Dermatologica dell’Università degli Studi dell’Aquila – sono sempre presenti importanti risvolti psicologici e una vita sociale fortemente compromessa. In questi casi, i pazienti hanno paura di farsi vedere perché si vergognano delle proprie lesioni cutanee, ma questo comportamento può rivelarsi un circolo vizioso: il nascondersi e il trascurarsi sono a loro volta, infatti, uno dei motivi per cui spesso si arriva a una forma avanzata. In molti casi i pazienti si nascondono anche dai propri familiari, tendono a bendarsi e a camuffarsi con berretti o garze».

«Il carcinoma basocellulare – spiega Paolo Ascierto, Direttore dell’Unità Oncologica Melanoma, Immunoterapia Oncologica e Terapie Innovative dell’Istituto Nazionale Tumori di Napoli “Fondazione G. Pascale” – è in assoluto il tumore più diffuso; è circa 10 volte più frequente del melanoma, eppure non se ne parla. È sì un tumore buono, che nella grande maggioranza dei casi può essere rimosso chirurgicamente con facilità, ma quando insorge in certe zone del corpo difficili da trattare, può avanzare, diventando aggressivo e “cattivo”, fino a provocare delle profonde e devastanti lesioni che possono sfigurare il paziente, portando alla perdita della funzionalità degli organi interessati o risultando fatali. Oggi, per questi casi avanzati c’è un nuovo trattamento a target molecolare, il vismodegib, che va ad agire su un circuito molecolare alterato nel 90% circa dei casi di basalioma».

“Sotto la maschera”
Il carcinoma basocellulare colpisce ogni anno 10 milioni di persone in tutto il mondo, è il tumore in assoluto più diffuso, circa 10 volte più frequente del melanoma. L’indagine “Basalioma, sotto la maschera”, condotta da Gfk Eurisko e promossa da Roche, svela il grande impatto psicologico delle forme più avanzate di carcinoma basocellulare, che spesso compromette i rapporti sociali e impedisce una vita normale. Proprio nei casi più gravi emerge una nuova speranza terapeutica, in grado di bloccare l’alterazione molecolare responsabile del 90% dei basaliomi.

Intervista: professor Paolo Ascierto, direttore dell’Unità oncologica melanoma, immunoterapia oncologica e terapie innovative dell’Istituto nazionale tumori di Napoli “Fondazione G. Pascale”

Professore, che cos’è il carcinoma basocellulare?
Si tratta di un “tumore buono”, che nella grande maggioranza dei casi può essere rimosso chirurgicamente con facilità e, proprio per questo motivo, se ne parla troppo poco. Potremmo raffigurare il carcinoma basocellulare come un grande iceberg la cui punta è rappresentata dai carcinomi localmente avanzati e metastatici, che si presentano in rarissimi casi. Il carcinoma localmente avanzato origina soprattutto in certe zone del corpo difficili da trattare chirurgicamente, ad esempio sul volto a livello delle palpebre o del naso. In questi casi, se non asportato completamente, il “tumore buono” avanza e diventa aggressivo, fino a provocare delle profonde e devastanti lesioni, che possono sfigurare il paziente, portando alla perdita della funzionalità degli organi interessati o risultando fatali.

Perché un basalioma degenera in una forma avanzata?
In generale, l’insorgenza del carcinoma basocellulare è favorita dall’esposizione prolungata o eccessiva al sole e lo stadio avanzato di questo tumore è purtroppo strettamente connesso al mancato trattamento o ad un trattamento inappropriato. Per questo motivo è spesso correlato a un livello socioculturale medio-basso. Ignorare una lesione cutanea e non intervenire precocemente può essere molto pericoloso, mentre la diagnosi precoce permette di asportare il tumore quando è ancora di piccole dimensioni, con una percentuale di guarigione vicina al 100%.

Come si curano oggi i carcinomi basocellulari?
Se nella fase iniziale possono essere rimossi chirurgicamente con facilità, perché hanno una crescita lenta e metastatizzano raramente; nella fase avanzata si va incontro a casi non più operabili o in cui la terapia chirurgica o la radioterapia sono controindicate. Oggi, per questi casi avanzati, c’è una nuova speranza terapeutica: un trattamento a target molecolare, il vismodegib, già approvato dall’FDA e dall’EMA, che va ad agire su un pathway molecolare che risulta alterato in più del 90% circa dei casi di basalioma.

Professore, come agisce questa nuova terapia?
Il vismodegib ha come bersaglio proprio il pathway di Hedgehog, che svolge un ruolo importante nello sviluppo dell’organismo fino all’età adulta, quando diviene inattivo. All’interno del pathway di Hedgehog ci sono diverse proteine, tra cui la proteina Patched, che normalmente inibisce la proteina Smoothed. Nel carcinoma basocellulare si possono verificare delle mutazioni di una delle due proteine, con conseguente attivazione del pathway e proliferazione delle cellule tumorali. Il vismodegib è in grado di “spegnere” la proteina Smoothed, bloccando la segnalazione anomala e la proliferazione cellulare, dimostrandosi efficace nei pazienti con carcinoma basocellulare avanzato oppure metastatico. Il farmaco migliora la qualità di vita dei pazienti, spesso anziani, che ad esempio erano costretti ad alimentarsi con una cannuccia a causa della profonde lesioni cutanee e che con il nuovo trattamento hanno riacquisito la facoltà di mangiare cibi solidi. Siamo soddisfatti che l’Italia ricopra un ruolo chiave negli studi clinici di vismodegib, con ben ventun Centri italiani coinvolti nello studio STEVIE.

Vismodegib nel carcinoma basocellulare

Cos’è vismodegib?
È un farmaco a uso orale creato per inibire selettivamente il pathway cellulare di Hedgehog, patologicamente riattivato in oltre il 90% dei casi di BCC.

Come agisce vismodegib?
Bloccando la segnalazione anomala del pathway di Hedgehog e inibisce la crescita delle cellule tumorali. Questa nuova molecola ha dimostrato la sua sicurezza e la sua efficacia in pazienti con a BCC in studi clinici di fase I e II, rappresentando una nuova opzione terapeutica per i pazienti in cui il trattamento standard (chirurgia e radioterapia) non risulti efficace.

Lo studio ERIVANCE BCC
I risultati dello studio ERIVANCE BCC dimostrano che vismodegib è in grado di offrire un beneficio clinico significativo per il trattamento dei pazienti con carcinoma basocellulare (BCC), metastatico (mBCC) e localmente avanzato (laBCC) per cui la chirurgia e la radioterapia non siano ritenuti appropriati. Questo studio registrativo di fase II, nel quale sono stati arruolati 104 pazienti affetti da BCC in stadio avanzato (71 con tumore localmente avanzato e 33 con tumore metastatico) in trentacinque centri sperimentali di Stati Uniti, Australia ed Europa.
Il trattamento con vismodegib ha dimostrato di essere efficace con un tasso di risposta obiettiva (ORR) del 43% nei pazienti (27/63) con BCC localmente avanzato e del 30% nei pazienti (10/33) con BCC metastatico, in base alle valutazioni di un comitato revisore indipendente. La durata mediana della risposta è stata di 7,6 mesi.

Lo studio STEVIE
Si sta ulteriormente valutando il profilo di sicurezza di vismodegib all’interno di STEVIE, uno studio multicentrico a braccio singolo, in aperto, attualmente in corso in numerosi Paesi per valutare la sicurezza e l’efficacia del trattamento con vismodegib in un numero più ampio di pazienti affetti da forme avanzate di carcinoma basocellulare. Lo studio ha arruolato 1.200 pazienti. L’interim analisi su 300 pazienti, presentata all’ASCO 2013, ha confermato un profilo di sicurezza simile a quello osservato nello studio ERIVANCE BCC.
Non sono state osservate tossicità dose-limitanti (DLT). Nei 300 pazienti dell’interim analisi dello studio STEVIE gli eventi avversi più comuni sono stati: spasmi muscolari, alopecia, alterazione del gusto, perdita ponderale, affaticamento nella maggior parte dei casi di grado lieve o moderato. Si sono osservati eventi avversi gravi (SAE) in 53 pazienti (18%), tuttavia, la maggior parte (71%) non sono stati correlati al trattamento con vismodegib. Dei 13 decessi osservati solo uno è stato ritenuto correlabile al trattamento.

Criteri di esclusione e altre considerazioni
Vismodegib è controindicato durante la gravidanza e l’allattamento (effetto teratogeno). Le donne potenzialmente fertili inserite nello studio clinico sono state informate sui rischi per il feto e sulle precauzioni necessarie a prevenire la gravidanza. Tutti i pazienti in trattamento devono attenersi a un programma di prevenzione della gravidanza con un regime contraccettivo che richiede due efficaci mezzi di contraccezione per le donne potenzialmente fertili per tutta la durata del trattamento e fino a 24 mesi dall’ultima dose che devono anche sottoporsi mensilmente a test di gravidanza che risultati negativo per poter continuare il trattamento. Anche agli uomini viene chiesto di utilizzare il condom per tutta la durata del trattamento e fino a 2 mesi dall’ultima dose.

Disponibilità di vismodegib
Vismodegib è stato approvato per i pazienti con BCC avanzato negli USA da parte della FDA e in Europa ha ricevuto l’approvazione condizionata da parte della Commissione Europea per il trattamento dei pazienti adulti affetti da carcinoma basocellulare (BCC) metastatico sintomatico o BCC localmente avanzato non idoneo alla chirurgia o alla radioterapia.

Cos’è il pathway di Hedgehog?
Il pathway di segnalazione di Hedgehog svolge un ruolo importante nella corretta regolazione della crescita e dello sviluppo dell’organismo nelle prime fasi di vita e poi diviene inattivo nell’adulto. Tuttavia, in vari tipi di tumori sono state riscontrate mutazioni molecolari che ne riattivano la segnalazione.
Si ritiene che una segnalazione anomala nel pathway di Hedgehog abbia un ruolo nella maggioranza dei casi di carcinoma basocellulare, ma è stato dimostrato che i pazienti con BCC possono essere trattati con successo.

Pathway di Hedgehog
Per la forma più invasiva di carcinoma basocellulare in cui la chirurgia non può essere una soluzione appropriata, esiste oggi una nuova prospettiva terapeutica: il vismodegib; già approvato dall’FDA negli Stati Uniti e dall’EMA in Europa, è un innovativo trattamento a target molecolare capace di inibire il pathway (via di segnalazione cellulare) di Hedgehog che risulta alterato nel 90% dei carcinomi basocellulari, indipendentemente dalla gravità e dalla tipologia del tumore. Il circuito di Hedgehog svolge un ruolo importante nello sviluppo dell’organismo fino all’età adulta, quando diviene meno attivo, ma nel carcinoma basocellulare si verifica una segnalazione anomala che riattiva il circuito e porta alla crescita delle cellule tumorali. Vismodegib è in grado di “spegnere” la via di segnalazione di Hedgehog, dimostrando una marcata riduzione delle lesioni cutanee nei carcinoma basocellulari localmente avanzati e metastatici.

Intervista: professoressa Ketty Peris, direttore della Clinica dermatologica dell’Università degli studi dell’Aquila

Professoressa, che cos’è il carcinoma basocellulare? Quanti tipi ne esistono?
Il carcinoma basocellulare (BCC) è il tumore della pelle più diffuso: nella grande maggioranza dei casi ha una prognosi favorevole e raramente porta a metastasi.

Esistono numerosi sottotipi di BCC, che vengono classificati in base al loro aspetto clinico e al quadro istologico. Varianti cliniche di BCC:

• nodulare e micronodulare
• superficiale
• altri: comprendono il BCC morfeiforme (noto anche come BCC sclerosante, fibrosante o infiltrante) e il BCC pigmentato.

La forma nodulare è la più frequente, la forma morfeiforme è invece quella più pericolosa.

Da che cosa può essere causato il carcinoma basocellulare?
Ci sono alcuni fattori di rischio intrinseci – come la pelle e gli occhi chiari, tipici delle persone più suscettibili ai danni del sole – ma esistono anche una serie di comportamenti a rischio. Mi riferisco soprattutto alla forte esposizione alle radiazioni ultraviolette e quindi, ad esempio, il non adeguato utilizzo di protezioni solari oppure l’esposizione a lampade abbronzanti. Inoltre, il carcinoma basocellulare può insorgere in pazienti con sindromi genetiche, come ad esempio la sindrome di Gorlin.

Nei casi più gravi, il basalioma può avere ripercussioni psicologiche?
Nei casi di tumore in stadio avanzato, il paziente può subire dei notevoli risvolti psicologici e la sua vita sociale può essere fortemente compromessa. Spesso i pazienti hanno paura di farsi vedere perché si vergognano delle proprie lesioni cutanee, ma questo comportamento può rivelarsi un circolo vizioso: il nascondersi e il trascurarsi sono a loro volta, infatti, uno dei motivi per cui spesso si arriva ad una forma avanzata. In molti casi i pazienti si nascondono anche dai propri familiari, tendono a bendarsi e a camuffarsi con berretti o garze.

Professoressa, come si cura il carcinoma basocellulare?
Il primo approccio è sempre quella chirurgico. Nei casi in cui il paziente non è candidabile all’intervento chirurgico, per la sede del tumore o per le sue dimensioni, si può ricorrere alla radioterapia. Per i casi non operabili e non irradiabili, oppure quando sia la chirurgia sia la radioterapia sono controindicate, esiste un nuovo farmaco a target molecolare, il vismodegib, che viene somministrato per via orale una volta al giorno. Agisce selettivamente sulla via di Hedgehog, un pathway che risulta alterato in più del 90% dei carcinomi basocellulari, indipendentemente dalla gravità e dalla tipologia. La nuova terapia rappresenta una buona notizia soprattutto per i pazienti e in Italia molti centri, sia di dermatologia sia di oncologia, hanno partecipato al reclutamento in uno studio di fase II. Vismodegib ha dimostrato di essere efficace nel trattamento del carcinoma basocellulare localmente avanzato e metastatico.

Il carcinoma basocellulare

Che cosa sono il carcinoma basocellulare (BCC) e il carcinoma basocellulare avanzato (aBCC)?
Il carcinoma basocellulare è il tipo più diffuso di tumore della pelle in Europa, Australia e USA. La sua incidenza annuale globale si aggira intorno ai 10 milioni di casi e alcune ricerche indicano che il numero di nuovi casi diagnosticati ogni anno aumenti di circa il 10%.
Il BCC si sviluppa nello strato basale dell’epidermide e, come la maggioranza dei tumori della pelle, la sua insorgenza è favorita dall’esposizione prolungata o eccessiva al sole; quindi si riscontra soprattutto sulla testa, sul collo e su altre zone del corpo maggiormente fotoesposte. In genere, i carcinomi basocellulari possono essere rimossi chirurgicamente con facilità, tuttavia, in una piccola percentuale di pazienti (secondo alcune stime, circa l’ 1% ), il BCC progredisce o si diffonde ad altre parti del corpo diventando difficile da trattare o potenzialmente mortale. Il carcinoma basocellulare avanzato può dare luogo a lesioni devastanti, sfiguranti e debilitanti, e risultare infine mortale. Queste neoplasie vengono classificate come carcinomi basocellulari localmente avanzati (laBCC) o carcinomi basocellulari metastatici (mBCC).

Sintomi
In fase iniziale il carcinoma basocellulare si manifesta sulla pelle della testa, del collo e delle altre zone del corpo esposte maggiormente al sole, sotto forma di:

• Noduli, alterazioni di tipo cicatriziale o eczematoso;
• Piccola ulcera con i margini rilevati.

In fase avanzata il tumore progredisce o si diffonde ad altre parti del corpo diventando difficile da trattare o potenzialmente mortale e può dare luogo a lesioni devastanti, sfiguranti e debilitanti.

I trattamenti del carcinoma basocellulare
Nella fase iniziale, i carcinomi basocellulari possono essere rimossi chirurgicamente con facilità perché hanno crescita lenta e metastatizzano raramente.
Nella fase avanzata, i carcinomi localmente avanzati sono ritenuti inoperabili o la terapia chirurgica è considerata controindicata. Possono sfigurare gravemente il paziente e coinvolgere importanti organi di senso, come gli occhi, il naso, le orecchie e anche invadere le strutture ossee presenti sotto la pelle.
Quando il tumore si diffonde dalle sedi primarie del corpo a quelle secondarie, solitamente i polmoni, il fegato, i linfonodi o le ossa, si parla di carcinoma basocellulare metastatico e i pazienti colpiti hanno una prognosi sfavorevole; la loro sopravvivenza media è di otto mesi e la sopravvivenza a cinque anni dalla diagnosi è solo di un paziente su dieci.
Non esiste uno standard di cura efficace. Attualmente le opzioni di trattamento del carcinoma basocellulare avanzato sono scarse, per la maggior parte hanno effetti indesiderati significativi e in molti casi possono essere inadatte; esse sono:

• chirurgia estesa, con effetti potenzialmente sfiguranti;
• radioterapia;
• chemioterapia con agenti di efficacia non dimostrata;
• terapie sperimentali;
• terapia di sostegno/cure palliative.

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