Cambia il paradigma nella terapia del tumore al seno in fase avanzata

Stefania Bortolotti, N. 4 aprile 2014

Ogni anno, in Italia, si ammalano circa 45.000 donne. Di queste, 35.000 guariscono, ma 10-12.000 svilupperanno nel tempo un tumore metastatico. Un vero e proprio “cambio di paradigma” nella terapia del tumore al seno: anche in Italia è disponibile everolimus, primo farmaco mirato per il carcinoma mammario in fase avanzata, positivo al recettore per gli estrogeni e HER2 negativo. Everolimus, terapia orale già approvata per altre indicazioni in ambito oncologico, potrà essere utilizzato in combinazione con exemestane per il trattamento delle pazienti con tumore al seno avanzato ER+/HER2 che abbiano avuto recidiva o progressione di malattia durante o dopo un precedente trattamento con letrozolo o anastrozolo (inibitori dell’aromatasi).
Negli studi clinici, everolimus si è dimostrato in grado di raddoppiare la sopravvivenza libera da progressione, con un buon profilo di tollerabilità e una qualità di vita preservata, aprendo nuove prospettive per migliaia di donne spesso giovani e professionalmente attive che combattono contro questa patologia.

Allo sviluppo di everolimus hanno contribuito in maniera determinante i Centri di eccellenza italiani, alcuni dei quali sono stati premiati a Napoli nel gennaio scorso con il “The Luminal Breast Practice Award” riconoscimento promosso da Novartis e destinato ai giovani ricercatori e oncologi clinici impegnati sul fronte del tumore al seno. «Obiettivo di questa iniziativa è stato quello di accendere i riflettori sulle nuove generazioni di ricercatori e oncologi che hanno contribuito alle tante novità che hanno segnato i progressi dell’oncologia per il tumore della mammella», afferma Filippo de Braud, Direttore del Dipartimento di Oncologia Medica, Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori di Milano. «Anche nel caso di everolimus, attraverso i Centri italiani sono stati eseguiti ulteriori studi clinici che hanno valutato e confermato i risultati dello studio registrativo BOLERO-2. Se c’è un merito riconosciuto dalla comunità scientifica internazionale alla ricerca italiana è il rigore e il rispetto delle regole con cui si conducono i trial clinici, garanzia indispensabile per i pazienti».
Sostiene Michelino De Laurentiis, Direttore U.O.C. di Oncologia Medica Senologica all’Istituto Nazionale Tumori “Fondazione G.Pascale” di Napoli: «In Italia si stima siano 120.000-150.000 le donne che lottano contro il tumore del seno in fase avanzata. Delle 45.000 donne che ogni anno si ammalano di tumore al seno, 10-12.000 sviluppano, nel tempo, una forma avanzata. Le prospettive per queste pazienti sono migliorate grazie alla conoscenza dei meccanismi molecolari alla base delle diverse forme di tumore della mammella, all’identificazione dei diversi sottotipi e all’avvento delle terapie mirate che agiscono contro specifici bersagli molecolari».

L’avvento di everolimus per il trattamento del carcinoma mammario in fase avanzata permette di andare oltre il tradizionale binomio chemioterapia-ormonoterapia. Everolimus è una terapia a bersaglio molecolare, che ha come target la proteina mTOR. «Everolimus blocca mTOR e in questo modo ottiene due risultati: da un lato rallenta la crescita e la diffusione del tumore, dall’altro indebolisce la resistenza del tumore alla terapia ormonale, in quanto l’iperattivazione di mTOR determina una riduzione nella risposta agli ormoni», afferma Sabino De Placido, Direttore Struttura Complessa di Oncologia Medica, Azienda Ospedaliera Universitaria Federico II, Napoli. «In termini clinici questo si traduce nella possibilità di trattare in maniera efficace le pazienti con un trattamento orale e ben tollerato, posticipando l’approccio chemioterapico a una fase più avanzata della malattia».
I benefici clinici di everolimus sono stati dimostrati dallo studio registrativo BOLERO-2, condotto in 189 Centri di 24 Paesi, nel quale l’associazione di everolimus con exemestane è stata confrontata con il trattamento a base di solo exemestane. «Lo studio dimostra in maniera inequivocabile che l’aggiunta di everolimus a exemestane rallenta la malattia, con un significativo aumento della sopravvivenza libera da progressione, di fatto raddoppiata», afferma Paolo Pronzato, Direttore U.O.C. di Oncologia Medica A, IRCCS A.O.U. San Martino – IST – Istituto Nazionale per la Ricerca sul Cancro di Genova. «Le pazienti che hanno assunto la combinazione di everolimus de exemestane hanno avuto un “beneficio clinico”, ossia una regressione del tumore o, quanto meno, una stazionarietà di lunga durata. Inoltre, nello studio la qualità di vita di queste pazienti è stata specificamente analizzata e si è potuto constatare che essa si mantiene migliore per un periodo più lungo con l’associazione del nuovo farmaco».

Intervista al professor Sabino De Placido
Direttore Struttura Complessa di Oncologia Medica, Azienda Ospedaliera Universitaria Federico II, Napoli

Everolimus e il cambio di paradigma nel tumore al seno avanzato: più efficace la terapia ormonale, più lontana la chemioterapia

Professore, oggi si parla di cambiamento di paradigma nella terapia del tumore avamzato al seno: il nuovo scenario appare legato alla possibilità di andare oltre il tradizionale binomio chemioterapia-ormonoterapia attraverso un farmaco come everolimus, adesso indicato per le forme di tumore al seno ER+/HER2-negativo. In cosa si concretizza questo cambiamento nella pratica clinica?
«Per noi oncologi un’aspettativa di vita sempre più lunga e la qualità di vita come parte integrante della terapia sono le frontiere della lotta contro il tumore alla mammella. L’introduzione di nuovi farmaci a bersaglio molecolare, come everolimus, che, agendo solo minimamente sulle cellule sane, sono caratterizzati da un minore carico di effetti collaterali, ha modificato la pratica clinica. Infatti everolimus, inibitore orale di mTOR, in associazione all’exemestane si è dimostrato superiore in termini di sopravvivenza libera da progressione rispetto alla sola ormonoterapia nelle pazienti con tumore della mammella avanzato responsivo ai recettori ormonali, con un ottimo profilo di tollerabilità, il che rende tale trattamento un’opzione valida nell’approccio a tali pazienti, prevalentemente in quelli che potrebbero non tollerare trattamenti tossici».

Quali benefici e vantaggi assicura questo nuovo approccio di trattamento alle pazienti in termini clinici e di qualità di vita?
«L’associazione everolimus-exemestane, come evidenziano i dati dello studio BOLERO-2, ha mostrato un miglioramento significativo della sopravvivenza libera da progressione rispetto alla sola terapia ormonale, con una qualità di vita in termini di tossicità sovrapponibile tra i due schemi di trattamento. Questo in termini clinici si traduce nella possibilità di trattare in maniera efficace le pazienti con un trattamento orale e ben tollerato, posticipando l’approccio chemioterapico a una fase più avanzata della storia naturale della malattia».

Professore, quali tipologie di pazienti potranno beneficiare di questa nuova indicazione di everolimus?
«Il trattamento con everolimus in associazione a exemestane trova indicazione nelle pazienti con carcinoma mammario avanzato positivo per i recettori ormonali precedentemente trattate con inibitore delle aromatasi non steroideo. Il beneficio clinico si è evidenziato in tutti i sottogruppi di pazienti sia nell’ambito dello studio clinico, che ne ha portato alla registrazione, sia nella nostra pratica clinica, e in particolare la modalità di somministrazione, nonché il buon profilo di tollerabilità del farmaco fanno di everolimus un’opzione terapeutica efficace per le pazienti che potrebbero non tollerare trattamenti tossici quali la chemioterapia, le pazienti anziane o con altre patologie associate».

Intervista al professor Filippo De Braud
Direttore Dipartimento di Oncologia Medica, Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori, Milano

The Luminal Breast Practice Award: un premio all’eccellenza della ricerca italiana nel tumore del seno.

Professore, nel gennaio scorso a Napoli sono stati proclamati i vincitori del “The Luminal Breast Practice Award”: quali sono gli obiettivi di questa iniziativa?
«Obiettivo prioritario di questa iniziativa è stato quello di accendere i riflettori sulle nuove generazioni di ricercatori e oncologi e consentire di far emergere, in particolare, quei giovani che hanno avuto l’opportunità e la capacità di presentare progetti innovativi. Questo Premio è riservato ai ricercatori impegnati sul fronte del tumore del seno e che valorizzano, nello specifico, un aspetto del settore che è quello delle scelte terapeutiche. Questa iniziativa ha mirato a sottolineare e a portare a conoscenza le tante novità che in anni recenti hanno segnato e segnano ancora i progressi dell’oncologia per il tumore della mammella: terapie mirate, integrazione delle figure di riferimento che si occupano di cura e assistenza, terapie di supporto, miglioramento della qualità della vita, guarigioni e lunghe sopravvivenze».

Questo Premio è stato focalizzato sull’innovazione in Italia nella gestione della paziente con tumore della mammella: ci può fornire qualche esempio di eccellenza?
«Penso di poter affermare che nel nostro Paese la vera eccellenza sta nella cultura della cura di questa patologia, cresciuta negli anni e basata su tanti Centri d’avanguardia per il trattamento del tumore del seno; al punto che oggi ogni regione ha almeno un Centro affidabile di riferimento dove le pazienti sono gestite per l’intero percorso diagnostico-terapeutico, in primo luogo sotto il profilo chirurgico. Grazie a team formati da chirurghi, oncologi medici, radioterapisti, psicologi e infermieri qualificati, questi Centri sono in grado di offrire alla donna non solo la migliore assistenza in termini di terapia, ma anche l’attenzione verso aspetti importanti quali quelli legati all’estetica, ai rapporti familiari, alla propria immagine. Punto di svolta per l’eccellenza italiana è stata l’introduzione delle Breast Unit, che hanno una diffusione capillare sul territorio e garantiscono percorsi condivisi, linee guida per la gestione della malattia, le migliori strategie terapeutiche e di sostegno, ma soprattutto professionisti sanitari in grado di comunicare con le pazienti. Tutto questo patrimonio è parte integrante della cultura della cura e permette alle pazienti italiane di essere seguite al meglio».

Proseguendo sul tema dell’eccellenza e dell’innovazione dei Centri oncologici italiani: quale è stato il contributo dato dal nostro Paese allo studio di everolimus?
«Quando si parla di ricerca, l’Italia è al primo posto per quantità di studi e qualità dei dati. Anche nel caso di everolimus, la terapia più innovativa per il tumore del seno avanzato ormono-sensibile, noi italiani abbiamo contribuito in maniera essenziale fornendo una serie importante di dati sulla efficacia del farmaco; attraverso i Centri italiani sono stati eseguiti studi di fase IIIb/IV che hanno valutato e confermato i risultati degli studi di fase III. Se c’è un merito riconosciuto dalla comunità scientifica internazionale alla ricerca italiana è il rigore e il rispetto delle regole con cui si conducono i trial clinici, garanzia indispensabile per i pazienti».

Intervista al professor Michelino De Laurentis
Direttore U.O.C. Oncologia Medica Senologica, Istituto Nazionale Tumori “Fondazione G. Pascale”, Napoli

Tumore del seno avanzato, molto è cambiato. Progressi grazie a conoscenza dei sottotipi e terapie mirate.

Professore, il tumore della mammella è ancora oggi la prima causa di morte nelle donne sotto i 55 anni di età. A livello di grande pubblico si parla molto di prevenzione e di prima diagnosi, mentre si conosce meno la dimensione del fenomeno del tumore in fase avanzata. Cosa s’intende per tumore in fase avanzata e quante pazienti coinvolge?
«Si tratta di una neoplasia che si è diffusa al di fuori della mammella estendendosi ai tessuti circostanti e/o dando luogo a nuovi focolai tumorali metastatici che si sviluppano a distanza temporale variabile dall’asportazione chirurgica del tumore primitivo, coinvolgendo tessuti e organi diversi, più frequentemente scheletro, fegato e polmone. Nel nostro Paese si stima che circa 120-150.000 pazienti con tumore al seno siano in fase avanzata».

Quale percentuale di pazienti che riceve una diagnosi tempestiva di tumore arriva comunque alla fase avanzata? E quale percentuale invece riceve la diagnosi di tumore al seno direttamente nella fase avanzata di malattia?
«Più sono tempestivi la diagnosi e l’intervento, minori sono le probabilità che si sviluppino metastasi. Dati diretti della malattia in fase avanzata al IV stadio non ne abbiamo, tuttavia è possibile stimare approssimativamente il numero tenendo conto che ogni anno in Italia si ammalano di tumore al seno circa 45.000 donne: di queste 35.000 guariscono, ma 10-12.000 svilupperanno nel tempo un tumore metastatico. In una minoranza di pazienti, circa il 5-7%, il tumore si manifesta, purtroppo, direttamente con le metastasi: paradossalmente però in questi casi la malattia si può controllare meglio ed è inizialmente molto responsiva ai trattamenti».

Professore, perché, nonostante i progressi negli screening e nella diagnosi precoce, è ancora elevato il numero di donne che arrivano alla fase avanzata della malattia? Quali sono i passi in avanti più significativi nella conoscenza della malattia compiuti in questi anni e dal punto di vista dell’approccio terapeutico?
«Perché la precocità della diagnosi non è tutto: alcuni tumori sono biologicamente aggressivi e hanno tendenza a formare metastasi anche quando sono molto piccoli. Inoltre, alcuni tumori sono resistenti ai trattamenti che vengono somministrati dopo l’intervento chirurgico con lo scopo di prevenire la formazione delle metastasi (le cosiddette terapie “adiuvanti ”). I nostri sforzi attualmente si stanno concentrando proprio sull’identificazione delle caratteristiche biologiche che rendono i tumori aggressivi e resistenti ai trattamenti. Nell’ultimo decennio i progressi sono stati davvero notevoli: il principale avanzamento riguarda, probabilmente, il riconoscimento dell’eterogeneità del tumore al seno. Oggi sappiamo che non esiste un solo tipo di tumore al seno, ma una famiglia di tumori molto eterogenei tra di loro; ne abbiamo identificati diversi sottotipi e oggi ne classifichiamo almeno 4: tumori triplo negativi, HER2-positivi, luminal A e luminal B. Ogni sottogruppo viene trattato in maniera diversa e abbiamo capito che anche le ricerche devono correre separate per ciascun sottotipo. Un altro fondamentale progresso è stato l’introduzione della terapia a bersaglio molecolare specifico da combinare con chemio e terapia ormonale. Per esempio, appena 20 anni fa i tumori HER2-positivi si curavano con la sola chemioterapia, ma erano poco responsivi e la prognosi molto scadente. Oggi possiamo trattare questi tumori con una terapia specifica e consideriamo questo sottotipo tumorale un istotipo molto responsivo e altamente guaribile. Di recente anche per i sottotipi responsivi alle terapie ormonali (luminal A e B), sono arrivati farmaci a bersaglio molecolare, quali gli inibitori di mTOR, di cui everolimus è il capostipite. Per questi sottotipi, la combinazione di everolimus con farmaci ormonali migliora significativamente l’efficacia della terapia rispetto al trattamento con soli ormoni».

Intervista al professor Paolo Pronzato
Direttore U.O.C. Oncologia Medica A, IRCCS A.O.U. San Martino, IST – Istituto Nazionale per la Ricerca sul Cancro, Genova

Vantaggi clinici e migliore qualità di vita: l’innovazione di everolimus nel tumore avanzato al seno

Professore, nel trattamento del tumore avanzato al seno è adesso disponibile everolimus. Quali sono le caratteristiche e i vantaggi specifici di questo farmaco dal punto di vista dell’oncologo e delle pazienti?
«Il tumore della mammella in fase avanzata solo raramente può essere definitivamente guarito; per la maggior parte dei casi la malattia viene “cronicizzata” attraverso l’impiego razionale dei molti farmaci antitumorali oggi a disposizione dell’oncologia medica. L’oncologo deve puntare al prolungamento della sopravvivenza, al controllo dei sintomi e, prioritariamente, al miglioramento della qualità di vita. La scelta dei farmaci da impiegare si basa sulle caratteristiche cliniche della paziente e sulle caratteristiche biologiche del tumore. Everolimus è una nuova opzione che arricchisce l’armamentario terapeutico a disposizione del medico. Questo farmaco è indicato per il trattamento di un sottogruppo di pazienti con un sottotipo specifico di tumore della mammella, ovvero quello positivo per i recettori ormonali e negativo per HER2. Si tratta di pazienti trattate con l’ormonoterapia, nelle quali quest’ultima non riesce più a controllare la crescita del tumore e che prima dell’arrivo di everolimus, avrebbero avuto come alternativa la chemioterapia».

Qual è il meccanismo d’azione di everolimus?
«Everolimus è una terapia cosiddetta “a bersaglio molecolare”, che ha come target una protein-chinasi (mTOR). Il complesso delle proteine mTOR svolge un ruolo fondamentale nella vita della cellula, sana o malata, perché presiede al controllo della sua stessa sopravvivenza. In molti tumori mammari sussiste un “eccesso” di attività di mTOR, che favorisce la crescita del tumore e che può dipendere da mutazioni a carico di geni corrispondenti ai controllori di mTOR (ad esempio PI3K) o anche da altre molteplici cause. L’iperattivazione delle proteine mTOR nelle cellule di tumore mammario inizialmente ormono-sensibili, determina altresì una riduzione nella risposta agli ormoni. Questa ultima osservazione ha rappresentato la base razionale per lo studio registrativo BOLERO-2: infatti, questo trial clinico è stato condotto in pazienti che erano state già pretrattate con una ormonoterapia e i risultati ottenuti da questo trattamento tendevano a peggiorare. Quindi, l’aggiunta di everolimus alla terapia ormonale consegue due obiettivi: da una parte blocca una via funzionante in eccesso nella cellula neoplastica, dall’altra ristabilisce le condizioni per il buon funzionamento della terapia ormonale ».

Professore, quali sono i dati chiave emersi dallo studio registrativo BOLERO-2?
«Lo studio dimostra in maniera inequivocabile che l’aggiunta di everolimus a exemestane rallenta la malattia con un significativo aumento della sopravvivenza libera da progressione, di fatto raddoppiata. Un terzo delle pazienti ha un “beneficio clinico”, ossia una regressione del tumore o quanto meno una stazionarietà di lunga durata. Inoltre, la qualità di vita di queste pazienti è stata specificamente studiata e si è potuto constatare che essa si mantiene migliore per un periodo più lungo con l’associazione del nuovo farmaco. Le tossicità di everolimus sono specifiche e gli oncologi le conoscono già per l’impiego consolidato in altre neoplasie (ad esempio, il carcinoma renale e i tumori neuro-endocrini). La consolidata capacità di gestione ottimale degli effetti collaterali permette di sfruttare appieno le potenzialità della nuova opzione terapeutica».

Indirizzi utili

Sabino De Placido
Struttura Complessa di Oncologia Medica
Azienda Ospedaliera Univ. Federico II di Napoli
Via S. Pansini, 5
Tel. 081.7463660/2062
sabino.deplacido@unina.it

Filippo De Braud
Direttore Dipartimento di Oncologia e Direttore Medicina Oncologica 1
filippo.debraud@istitutotumori.mi.it
Tel. 02.2390 2148

FONDAZIONE IRCSS ISTITUTO NAZIONALE DEI TUMORI
Via Venezian, - 1 20133 Milano

I.R.C.C.S. AZIENDA OSPEDALIERA UNIVERSITARIA SAN MARTINO
Dipartimento di Oncologia Medica
Largo R. Benzi, 10 - 16132 Genova
Tel. 010.5600668
www.istge.it

De Laurentiis Michelino
Direttore U.O.C. – Oncologia Medica Senologica
Tel. 081.5903699 – 559
m.delaurentiis@istitutotumori.na.it
delauren@unina.it

ISTITUTO NAZIONALE TUMORI “FONDAZIONE G. PASCALE”
Via Mariano Semmola, 52 - 80131 Napoli

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