Biosimilari, una “chance” per garantire l’accessibilità alle cure

Stefania Bortolotti, N. 4 aprile 2014

Un numero rilevante di importanti farmaci biotecnologici in scadenza di brevetto fra il 2015 e il 2020 apre la strada all’ingresso di nuove categorie di farmaci biosimilari, soprattutto in aree terapeutiche ad alto costo come l’ematologia e l’oncologia. Un potenziale di risparmio enorme (stime recenti indicano risparmi fra i 165 e 200 milioni di euro nel 2015 e 450 e 570 nel 2020) che rischia però di non essere sfruttato adeguatamente a causa di pregiudizi che ancora permangono sui biosimilari attualmente in commercio, sulla loro efficacia e, soprattutto, sulla loro sicurezza rispetto ai cosiddetti originatori. Dubbi ingiustificati poiché sono farmaci approvati dalle autorità regolatorie – prima a livello europeo da EMA e poi a livello nazionale da AIFA – sulla base di precise evidenze di comparabilità, e delle esperienze ormai consolidate con i primi biosimilari in commercio da anni (ormone della crescita, epoietina e filgastrim) le quali indicano chiaramente che un aumento dell’utilizzo di tali farmaci non è accompagnato da un aumento di effetti collaterali o da una riduzione dell’efficacia. Al contrario, i biosimilari rappresentano una risorsa per aumentare le possibilità di accesso alle terapie innovative e liberare risorse per il sistema sanitario da reinvestire in un miglioramento complessivo del sistema.

«Per essere approvati dalle autorità regolatorie – le stesse che approvano anche i farmaci di riferimento – i biosimilari devono fornire evidenze di comparabilità, ossia dimostrare di essere sovrapponibili in termini di efficacia e sicurezza rispetto ai farmaci già presenti sul mercato. Perché mai le autorità dovrebbero approvare farmaci che mettono a rischio la salute dei cittadini dell’Unione Europea?» dice Armando Genazzani, Professore Ordinario di Farmacologia dell’Università degli Studi del Piemonte Orientale di Novara. «La realtà è che spendiamo centinaia di milioni di euro all’anno nelle classi terapeutiche in cui vi sono biosimilari e le risorse che non abbiamo liberato sarebbero potute andare a migliorare la terapia per i nostri pazienti. Meno biosimilari si utilizzano, infatti, meno risorse si hanno per comprare altri farmaci, magari unici e innovativi».
«Viviamo un periodo in cui le risorse per il servizio nazionale sono sempre più limitate ed è sempre più difficile mantenere un equilibrio fra l’esigenza di contenere la spesa e garantire l’accesso a servizi adeguati alla domanda di salute dei cittadini» puntualizza Antonio Gaudioso, Segretario Generale di Cittadinanzattiva. «È necessario tutelare uniformemente i diritti dei cittadini alla personalizzazione e alla sicurezza del trattamento, nonché alla continuità terapeutica. In un momento dove le risorse disponibili sono sempre più limitate è necessario garantire il perfetto equilibrio tra l’esigenza di contenimento della spesa e, in tal senso, i farmaci biosimilari rappresentano un’importante opportunità da valorizzare e la massima tutela dei diritti dei pazienti».

Per farlo è in primis la classe medica a dover superare lo scetticismo. «Il miglioramento del livello di conoscenza, anche fra la classe medica, rappresenta un presupposto imprescindibile per una corretta utilizzazione di questi farmaci» afferma Paolo Marchetti, Professore Ordinario di Oncologia Medica, Direttore della Scuola di Specializzazione in Oncologia della Facoltà di Medicina e Psicologia “Sapienza” Università di Roma e Direttore U.O.C. Oncologia Medica Ospedale Sant’Andrea. «Il termine “biosimilare” viene ancora percepito da molti come una classe di farmaci a basso costo e spesso si trascura il fatto che poiché i farmaci biotecnologici sono molecole complesse, anche un’azienda produttrice di un farmaco biologico ancora coperto da brevetto, quando effettua una modifica della linea produttiva, deve fornire documentazione che il nuovo prodotto è “simile” non “identico” all’originatore in termini di qualità, sicurezza ed efficacia proprio come i produttori di biosimilari».
E proprio le evidenze e la condivisione dei dati clinici saranno fondamentali in vista dell’ingresso sul mercato dei nuovi biosimilari degli anticorpi monoclonali, i mAb. «Poiché si tratta di farmaci di uso ospedaliero, i nuovi anticorpi biosimilari che entreranno presto in commercio saranno prescritti da una classe di medici – i clinici ospedalieri – che da sempre privilegia il dato evidence-based e tende invece a lasciare in subordine il quadro normativo» sottolinea il Dottor Andrea Messori, Vicepresidente della Società Italiana di Farmacia clinica e terapia, Unità HTA Area Vasta Toscana Centro. «Sarà quindi necessario tracciare con assoluta tempestività le evidenze terapeutiche che vengono via via generate sui biosimilari mAb e farle circolare quanto più possibile».

Le esperienze con i farmaci biosimilari attualmente in commercio sono positive. «Nell’ambito della pratica clinica ematologica è sempre più frequente l’utilizzo dei fattori di crescita biosimilari come terapia di supporto durante i regimi di chemioimmunoterapia dei linfomi e dei mielomi. Il filgastrim biosimilare e l’epoietina alfa biosimilare, infatti, sono parte integrante della terapia di supporto nelle diverse procedure terapeutiche» aggiunge Adriano Venditti, Professore Associato di Ematologia dell’Università di Roma Tor Vergata.
«L’esperienza con questi farmaci è ormai consolidata da anni e non sono mai sorte problematiche relative alla sicurezza» conclude il Dottor Giovanni Rosti, Direttore S.C. Oncologia Ospedale Regionale Ca’ Foncello ULSS9, Treviso; «Si tratta dunque di farmaci efficaci, normalmente prescritti e venduti».

Intervista al professor Paolo Marchetti
Professore Ordinario di Oncologia Medica, Direttore Scuola di Specializzazione in Oncologia, Facoltà di Medicina e Psicologia “Sapienza” Università di Roma, Direttore U.O.C. Oncologia Medica Ospedale Sant’Andrea, Roma

Professore, i biosimilari sono solo una fonte di risparmio o anche un vantaggio per i pazienti?
«Un più ampio utilizzo dei biosimilari può liberare risorse economiche significative. Come riportato nell’ultima edizione del Rapporto OsMed, 8 Regioni su 21 hanno emanato nel corso del 2012 provvedimenti finalizzati alla razionalizzazione della prescrizione e dell’utilizzazione di medicinali biosimilari, oncologici e oncoematologici ad alto costo. Ovviamente, il risparmio ottenuto con i farmaci biosimilari non può essere inteso come una mera operazione contabile, ma deve consentire una maggiore disponibilità di risorse per l’area dell’oncologia, per esempio, consentendo una più omogenea disponibilità di farmaci ad alto costo sul territorio nazionale».

Perché un farmaco biotecnologico biosimilare può costare fino al 30% in meno del farmaco originatore? La qualità è inferiore?
«Qualora la qualità di produzione fosse inferiore, non potremmo parlare di farmaci “equiattivi” ed “equitossici”, principio basilare per l’approvazione di farmaci biosimilari. Il minore costo di vendita non riflette un minore costo di produzione, ma l’assenza di costi per la ricerca, una volta raggiunta la scadenza della copertura brevettuale da parte delle Aziende che hanno introdotto per prime il prodotto nel mercato».

Il numero di farmaci biosimilari attualmente disponibili in Italia è ancora limitato. Cosa ci si attende in futuro?
«Il numero dei farmaci con un brevetto che scadrà entro il 2015/2020 è rilevante e riguarda alcuni dei farmaci oncologici di maggiore impiego in alcune delle più diffuse patologie oncologiche, con una significativa incidenza sulla spesa farmaceutica».

Di fronte a una maggiore disponibilità di biosimilari in futuro quali sono le questioni ancora aperte da risolvere secondo lei?
«Esistono, specialmente nel nostro Paese, grandi resistenze per un utilizzo diffuso di questi farmaci. Nonostante il grande lavoro svolto in questi ultimi anni, permangono ancora pregiudizi significativi sulla loro efficacia e tollerabilità. Oltre ad una maggiore informazione, sarà necessario intraprendere azioni specifiche volte alla comprensione dei motivi che rendono lo specialista meno propenso a prescrivere questi prodotti ai propri pazienti. Nei frequenti colloqui su questo argomento, spesso si percepisce una scarsa fiducia sulla sicurezza dei biosimilari rispetto ai farmaci originatori, usati da molti anni. Il clinico tende a ricordare maggiormente il singolo caso che ha presentato un effetto collaterale inatteso, non riuscendo spesso a collocare questo evento in una corretta prospettiva statistica, anche a confronto con gli originatori».

Quali sono secondo lei le azioni/iniziative che si possono intraprendere per qualificare questi farmaci?
«Il miglioramento del livello di conoscenza rappresenta un presupposto imprescindibile per una corretta utilizzazione di questi farmaci. Molto spesso, i clinici ritengono di conoscere ormai tutto su questo problema e divengono “impermeabili” alle informazioni che pure sono ampiamente ripetute in convegni o pubblicazioni scientifiche. “Biosimilare” viene ancora percepita da molti come una classe di farmaci a basso costo e non come una condizione che tutte le Aziende che producono farmaci biotecnologici debbono rispettare nei loro processi produttivi. Una diversa didattica, abbandonati i modelli frontali attraverso l’impiego di tecniche partecipative maggiormente coinvolgenti, può rappresentare una soluzione alla precoce caduta di attenzione che si verifica nei convegni tradizionali.
La valutazione della sicurezza dei processi produttivi e la conseguente registrazione del farmaco biosimilare è di pertinenza dell’EMA, l’Agenzia Europea del Farmaco. Con l’attribuzione di una AIC (Autorizzazione per l’Immissione in Commercio) il farmaco viene considerato dall’EMA efficace e sicuro. Per sgombrare definitivamente il campo da ipotesi e illazioni di una diversa efficacia e tollerabilità, potrebbe essere sufficiente sviluppare uno studio di fase IV di monitoraggio degli effetti collaterali dei biosimilari e dei farmaci originatori, a livello nazionale. I costi di questo studio, che contribuirebbe anche a una maggiore attenzione dei medici verso i problemi spesso non riconosciuti dei pazienti, potrebbero essere coperti semplicemente con le somme derivanti dal pay-back o dal payment-by-results di farmaci ad alto costo, riaccreditate alle singole unità operative di oncologia, per il pagamento di uno o più medici (a seconda del volume di attività), che dovrebbero registrare per tutti i pazienti gli effetti collaterali e l’attività. Sarebbe uno studio importante a livello internazionale e consentirebbe un appropriato uso di risorse economiche, attualmente non riassegnate alle UO di oncologia».

Si parla spesso di libertà di scelta da parte del medico. Cosa vuol dire? Quale è la sua visione in merito?
«Abbiamo appena detto che i farmaci biosimilari debbono essere definiti equiattivi ed equitossici dall’EMA, per la loro immissione in commercio. L’unica differenza è il costo. Come potrebbe il medico giustificare questa maggiore spesa a carico del SSN? Una diversa efficacia e tollerabilità? Ma mancano dati in tal senso e tutte le Agenzie regolatorie, europea e nazionali, si esprimono in modo opposto. Non deve essere demandato al medico, a mio avviso, il peso di una scelta che mi sembra difficilmente giustificabile agli occhi di un giudice contabile».

Ci sono Paesi in cui l’impiego dei biosimilari è più ampio rispetto all’Italia. Che indicazioni forniscono le esperienze di altri Paesi? Che lezione si può trarre dalle case history internazionali?
«Dalle esperienze internazionali abbiamo imparato che un aumento di utilizzo dei prodotti biosimilari non si è accompagnato a un aumento di effetti collaterali o a una riduzione di attività. L’esempio della Germania e della Francia sono molto chiari in questo senso, anche se il trasferimento automatico delle indicazioni merita una diversa attenzione».

Professore, la possibilità di prescrivere i biologici solo ai pazienti naive è veramente una garanzia per il paziente? E su quali basi scientifiche?
«In oncologia, a differenza di altre specialità come la nefrologia, non mi sembra che si possa identificare, da un punto di vista clinico, un paziente realmente naive. Infatti, a cosa ci riferiamo? A pazienti che hanno già effettuato precedenti somministrazioni di farmaci originatori in cicli di terapia precedenti? O solo all’opportunità di non sostituire il farmaco originatore con un biosimilare durante lo stesso ciclo di terapia? Inoltre, in un contesto privo di riferimenti bibliografici certi non mi sembra che questo sia un problema reale».

Intervista al dottor Giovanni Rosti
Direttore S.C. Oncologia Ospedale Regionale Cà Foncello Ulss 9, Treviso

Dottore, l’Oncologia è una delle aree a più rapida evoluzione terapeutica e di conseguenza è caratterizzata da alto costo. È così e se sì, quali sono vantaggi dell’impiego dei biosimilari in Oncologia?
«In Italia l’accesso alle cure è un diritto sancito dalla Costituzione e quindi tutti i pazienti hanno accesso ai farmaci. Questo però comporta una spesa che al momento è ai limiti della sostenibilità. In questo contesto, i biosimilari sono farmaci efficaci a costi ridotti e offrono quindi un vantaggio».

Come giudica l’esperienza con i biosimilari in Oncologia?
«Attualmente vi sono due famiglie di farmaci: i fattori di crescita e l’eritropoietina. L’impiego di fattori di crescita granulocitari è ormai divenuto pratica corrente nel trattamento di diverse situazioni in Oncologia Medica. L’impiego di eritropoietina o darbepoietina (denominate ESA nella loro globalità) è ormai un consolidato trattamento per la riduzione del rischio trasfusionale (indicazione USA ed Europa) e per migliorare la qualità di vita (indicazione solo in Europa). L’esperienza con questi farmaci è ormai di anni e non sono mai sorte problematiche rispetto alla sicurezza. Si tratta dunque di farmaci biosimilari efficaci, normalmente prescritti e venduti».

Come viene effettuata la scelta fra biosimilare o biotecnologico?
«La scelta fra le due tipologie di farmaci non è affatto un problema in Oncologia. Anche il tema dello switch ritengo che sia un non problema: chi comincia la terapia con un farmaco – biosimilare o originatore – è bene che continui la terapia con quel farmaco. La scelta comunque è del medico, che la effettua sulla base della propria esperienza».

Dottore, presso il vostro Ospedale, quanti sono i pazienti trattati con farmaci biosimilari?
«La stima si attesta su un 20% dei pazienti trattati con i farmaci biotecnologici e l’80% con biosimilari».

Ci si attende l’arrivo di nuove molecole biosimilari in ambito oncologico? Quale futuro per i biosimilari in Oncologia?
«È molto semplice. Credo che una volta che le autorità regolatorie avranno approvato un nuovo biosimilare, si prenderanno carico e incarico di richiedere tutti i test e le prove necessarie per valutarli sotto il profilo dell’efficacia e della sicurezza. E una volta che li avranno licenziati, il medico li userà».

Spesso si tende a semplificare e considerare i biosimilari come il generico dei farmaci biotecnologici. Ecco definizioni e differenze.
Per farmaco generico s’intende un farmaco identico da un punto di vista chimico a un farmaco originatore di cui è scaduta la copertura brevettuale. Deve quindi avere lo stesso principio attivo, presente alla medesima dose, la stessa forma farmaceutica, la stessa via di somministrazione e le stesse indicazioni terapeutiche del farmaco originale. I farmaci biologici invece sono farmaci prodotti o ottenuti da un organismo vivente (batteri, cellule) e rispetto ai farmaci convenzionali sono più complessi in termini di struttura e modalità di produzione. Un farmaco biosimilare è un farmaco simile a un farmaco biologico già autorizzato e il cui brevetto è scaduto. Il principio attivo del biosimilare è simile a quello contenuto nel medicinale biologico di riferimento (originatore), anche se vi sono differenze nei processi di produzione del biosimilare rispetto all’originatore; deve aver dimostrato e documentato efficacia, qualità e sicurezza comparabili. La procedura di registrazione è centralizzata a livello europeo ed è vincolante per ogni Stato membro: l’EMA attraverso il Committee for Medicinal Products for Human Use rilascia l’autorizzazione all’immissione in commercio, dopo aver valutato informazioni generali, materie prime, materiali sussidiari, processo di fabbricazione, caratterizzazione e controllo della sostanza attiva ed i risultati degli studi di fase I e III. In Italia, l’AIFA valuta la rimborsabilità del farmaco, decide il regime di dispensazione e negozia il prezzo.

Intervista al professor Adriano Venditti
Professore Associato di Ematologia, Università di Roma Tor Vergata

Professore, quali sono vantaggi dell’impiego dei biosimilari in Ematologia?
«I potenziali vantaggi dei biosimilari sono legati alla possibilità di ridurre la spesa per farmaci ad alto costo e poter garantire a un numero maggiore di pazienti accesso alle cure e, in particolare, ai farmaci biotecnologici. Non a caso i concept paper pubblicati delle autorità regolatorie, EMA ed AIFA, sottolineano proprio che i biosimilari possono offrire una reale opportunità».

Come giudica l’esperienza con i biosimilari in Ematologia? Come viene effettuata la scelta fra biosimilare o biotecnologico?
«I biosimilari attualmente disponibili vengono usati correntemente in ematologia. Nell’ambito della pratica clinica ematologica è sempre più frequente l’utilizzo dei fattori di crescita biosimilari come terapia di supporto durante i regimi di chemioimmunoterapia dei linfomi e dei mielomi. Il filgastrim biosimilare e l’epoietina alfa biosimilare, infatti, sono parte integrante della terapia di supporto nelle diverse procedure terapeutiche. Nella pratica clinica quotidiana non abbiamo notato differenze, variazioni o modifiche della risposta attesa utilizzando i biosimilari rispetto agli originatori. Ciò che ci guida nella scelta è la situazione del paziente, ossia se il paziente è naive o meno. In linea generale se il paziente è naive viene prescritto il biosimilare per una questione di riduzione di costi a parità di efficacia».

Esistono ancora barriere culturali all’impiego dei biosimilari?
«Certamente. C’è però ancora un forte substrato culturale che fa permanere una certa avversione da parte del medico e del paziente e anche dei donatori di midollo. È necessario quindi investire in iniziative, come quella di oggi, che hanno l’obiettivo di divulgare cultura e consapevolezza. La scelta di un farmaco, infatti, non deve essere guidata da questioni ideologiche, ma da scelte consapevoli guidate da un indirizzo culturale. L’avvento in clinica dei farmaci biosimilari G-CSF ed eritropoietina alfa permettono certamente una maggior diffusione, visto il costo nettamente inferiore rispetto ai brand. Ma a mio vedere non basta ridurre il prezzo di un farmaco per far si che venga considerato maggiormente. L’attinenza alle Linee Guida, il ragionamento clinico e l’attenzione agli effetti collaterali, anche quelli considerati a torto “minori”, sono la chiave di volta per una più corretta strategia globale. Il passo è culturale e di modifica delle abitudini più che scientifico o farmaco-economico».

Professore, ci si attende l’arrivo di nuove molecole biosimilari in ambito ematologico? Come vede il futuro?
«L’arrivo di nuovi biosimilari, anche se ormai realtà consolidata, è certamente una sfida per il futuro. Si prenda per esempio rituximab, un farmaco che ha fatto la storia in ematologia: è in scadenza di brevetto e sono già partiti trial clinici di confronto con l’originatore. Perché il medico deve trovarsi in mezzo a una contesa commerciale? È necessario che le autorità regolatorie, con la dovuta prudenza, decidano velocemente per evitare che il medico si trovi sotto pressione. Il treno dei biosimilari insomma è ormai partito e non si ferma. Personalmente credo che sia bene essere a bordo di questo treno ed essere coinvolti nel dibattito per contribuire alle decisioni e alle scelte. Il medico ha la libertà di prescrivere in scienza e coscienza, ma è bene che lo faccia su basi culturali di conoscenza e non perché sotto pressione da una parte o dall’altra».

Indirizzi utili
AZIENDA OSPEDALIERA SANT’ANDREA
Via Di Grottarossa, 1035 00189 – Roma
Prenotazioni/informazioni: Tel. 80.3333 – 06.33775011
Centralino: Tel. 06.33771
www.ospedalesantandrea.it

Oncologia medica
Prof. Paolo Marchetti
Tel. 06.33771

OSPEDALE Cà FONCELLO
Piazza Ospedale, 1 31100 Treviso
Tel. 0422-322111

Oncologia Medica
Giovanni Rosti
Tel. 0422-322071
www.ulss.tv.it

UNIVERSITà DI ROMA “TOR VERGATA” POLICLINICO TOR VERGATA
Viale Oxford 81 - 00133, Roma, Italia

Prof. Adriano Venditti
Tel 06.20903226
adriano.venditti@uniroma2.it

Torna ai risultati della ricerca