Con Xellbiogene un passo avanti nelle biotecnologie

Paola Sarno, N. 6/7 giugno/luglio 2014

Due grandi strutture sanitarie della Capitale, l’Ospedale Pediatrico Bambino Gesù e il Policlinico Universitario “Agostino Gemelli” hanno fatto il loro ingresso nel mondo delle biotecnologie grazie a una joint venture, la società Xellbiogene Srl, finalizzata alla ricerca e allo sviluppo di farmaci biotecnologici per progetti di terapie avanzate e per terapie consolidate, soprattutto in ambito oncoematologico. Negli ultimi decenni, infatti, istituzioni, ricercatori, medici e aziende biotech hanno moltiplicato i loro sforzi nel tentativo di sviluppare e produrre terapie innovative adeguate e sicure per malattie non ancora curabili e ad alto impatto sociale. La strada da percorrere, tuttavia, è ancora lunga e anche per questo motivo l’Ospedale Pediatrico Bambino Gesù e l’Università Cattolica del Sacro Cuore – Policlinico Universitario “Agostino Gemelli” hanno siglato questo accordo di collaborazione che è già operativo.

Perché big pharma non investe nel biotech
Ma facciamo un passo indietro, per capire l’importanza di questo avvenimento nel quadro scientifico internazionale. «A livello mondiale le aziende farmaceutiche non investono direttamente nel settore delle biotecnologie a causa di mancanza di regole chiare sulla commercializzazione di questi prodotti e di rendimenti attesi non all’altezza di quelli conseguibili con i farmaci tradizionali», ha spiegato Giuseppe Profiti, presidente del Bambino Gesù e di Xellbiogene. «A titolo di esempio – ha aggiunto – un’industria come Shire PLC ha concluso un accordo quinquennale con l’Istituto Telethon di Genetica e Medicina di Napoli da 17 milioni di euro per lo sviluppo di terapie genetiche neurodegenerative e da accumulo lisosomiale. Una cifra davvero esigua se confrontata con i costi di sviluppo e di registrazione di un farmaco tradizionale che oscillano tra i 500 milioni e il miliardo di euro. In questo contesto, perciò, l’Ospedale Pediatrico Bambino Gesù e l’Università Cattolica del Sacro Cuore – Policlinico Universitario “Agostino Gemelli” hanno scelto di investire in un settore come quello delle terapie avanzate con un obiettivo: quello di potenziare la ricerca e la sperimentazione per fare in modo che il maggior numero di pazienti passi dalla speranza alla cura».

Personalizzazione delle terapie: il futuro è già adesso
Rocco Bellantone, preside della facoltà di Medicina e Chirurgia dell’Università Cattolica nonché vicepresidente di Xellbiogene ha posto, poi, l’accento sulla necessità di arrivare a una personalizzazione dell’approccio di cura: «In futuro grazie a queste terapie potremo rigenerare tessuti e organi compromessi da un trauma o da una malattia, potremo fare in modo che il nostro sistema immunitario riconosca ed elimini cellule tumorali che in condizioni normali non sarebbe in grado di combattere, potremo correggere difetti genetici che spesso sono la causa di malattie rare. Tutto questo sarà possibile grazie alla ricerca scientifica che, per fare degli esempi, ci ha svelato alcune delle caratteristiche delle cellule staminali e ha consentito la mappatura dell’intero codice genetico umano. Per alcune malattie, penso ad esempio ai tumori del sangue, il futuro è già presente e le terapie basate sulle cellule staminali ematopoietiche sono diventate terapie consolidate in ambito clinico». Con evidenti benefici: prima fra tutti la riduzione drastica della mortalità per leucemia.

Cosa farà Xellbiogene a partire da subito
Xellbiogene si occuperà, nei propri laboratori, dello sviluppo e della produzione di farmaci biologici che verranno impiegati sia nella sperimentazione clinica di terapie avanzate (genica, cellulare, ingegneria tissutale, produzione di vettori virali e anticorpi) sia nelle terapie consolidate in ambito oncoematologico. In particolare, nella fase di avvio delle attività i laboratori produrranno cellule staminali mesenchimali (le cui applicazioni spaziano dal trattamento dei tumori del sangue alla ricostruzione mammaria, al miglioramento dello scompenso cardiaco dopo l’infarto ecc.); linfociti T ingegnerizzati per riconoscere le cellule tumorali nelle leucemie; cellule CIK (cytokine-induced killer) utilizzabili nel carcinoma epatocellulare, nel carcinoma gastrico, in quello del polmone e nei linfomi. Ma anche cellule staminali cardiache. Nel primo trimestre del 2015 è previsto l’avvio delle attività a supporto delle sperimentazioni cliniche nel campo delle terapie avanzate, ma dal secondo trimestre 2014 sono iniziate le attività nel campo delle terapie consolidate per il trattamento dei tumori del sangue, come le leucemie.

Ancora tutti al nord i laboratori GMPs in Italia
Già nel corso di quest’anno, inoltre, Xellbiogene avvierà le procedure per ricevere l’accreditamento da parte dell’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) per la produzione e il rilascio di prodotti medicinali biotecnologici. La sperimentazione clinica sull’uomo delle terapie basate sulle cellule staminali e sui vettori virali, infatti, richiede che i laboratori operino in conformità a standard definiti dalle Good Manufacturing Practices (GMPs). Strutture di questo tipo in Italia sono ancora poche e presenti solo nel Centro-Nord del Paese: per ora in Italia esistono 13 laboratori GMPs autorizzati e la maggior parte di questi siti produttivi – ben sette – si trova in Lombardia e altri tre sorgono in Emilia Romagna. Un’altra disuguaglianza di salute, insomma, che ha costretto finora le Regioni sprovviste di queste strutture a “importare” a costi molto elevati cellule, tessuti e prodotti per terapie avanzate: basti pensare che a Sud di Roma non c’è ancora nessun laboratorio GMPs autorizzato dall’AIFA.

Una grande occasione anche per i giovani ricercatori
Tutte le attività di Xellbiogene saranno rivolte sia agli ospedali fondatori sia a enti di ricerca, aziende farmaceutiche, altri ospedali e charity. In particolare, Europa e Nord America saranno inizialmente i mercati di riferimento dell’azienda e in quest’ambito si punta ad attrarre, grazie ad un’infrastruttura di sviluppo e produzione tra le più grandi d’Europa e all’integrazione con due poli di eccellenza nella ricerca scientifica e nella cura, anche una parte degli studi multicentrici che verranno avviati nei prossimi anni. Come ha spiegato Marco Dieci, amministratore delegato della neonata joint venture, «Xellbiogene è una startup che entra da oggi nel settore delle biotech company ma, per certi versi, è già una grande realtà grazie ad un elevato know-how e un consolidato portafoglio progetti. Potrà contare a Roma su due siti produttivi tra i più grandi d’Europa: uno presso l’Ospedale Pediatrico Bambino Gesù nella sede di San Paolo fuori le mura e uno presso il Policlinico Gemelli. Nel suo insieme, la struttura godrà di una superficie di 4.000 mq dei quali circa 1.200 mq dedicati alla produzione in aree classificate per un totale di 20 locali classificati, dei quali 13 asettici. La presenza dei laboratori all’interno di questi due grandi ospedali, Centri di eccellenza nell’ambito della ricerca finalizzata alla cura, consentirà finalmente l’avvio di tante sperimentazioni cliniche che fino ad oggi sono rimaste ai blocchi di partenza». A pieno regime Xellbiogene avrà una pianta organica di circa 30 persone, ponendosi quindi come una realtà di punta nello scenario scientifico italiano che sarà anche in grado di garantire possibilità occupazionali ai giovani ricercatori e persino di attrarre cervelli dall’estero.

Assobiotec: ora è necessario il sostegno alle aziende biotech
Oltre 7 miliardi di euro di fatturato, un miliardo e mezzo di euro di investimenti in R&S e 422 imprese. È questo il quadro del settore delle Biotecnologie in Italia tracciato dal Rapporto “Biotecnologie in Italia 2014”, realizzato da Assobiotec (Associazione nazionale per lo sviluppo delle biotecnologie) e EY in collaborazione con Farmindustria e l’Agenzia per la promozione all’estero e l’internazionalizzazione delle imprese italiane (ITA). «In Italia – ha commentato Alessandro Sidoli, presidente Assobiotec – dopo diversi anni di crescita a ritmo sostenuto, quest’anno il settore biotecnologico mostra evidenti segnali di difficoltà, dovute alla cronica assenza di provvedimenti per sostenere la ricerca e lo sviluppo e per tutelare i prodotti innovativi. Manca ancora un credito d’imposta adeguato sulle spese in R&S e troppi sono i crediti per finanziamenti di ricerca che le nostre imprese hanno nei confronti della P.A. Una situazione che sta mettendo a repentaglio la loro stessa sopravvivenza, in un contesto economico-finanziario già complesso e difficile. E mentre noi siamo in questa situazione stagnante, altri Paesi più avanzati hanno da tempo sviluppato piani strategici a medio-lungo periodo, con investimenti significativi e misure di supporto al settore. Eppure – ha continuato Sidoli – anche nel 2013 abbiamo avuto diverse conferme dell’eccellenza italiana nel campo della ricerca biofarmaceutica e della straordinaria capacità dei nostri manager e imprenditori di attrarre capitali dall’estero e di trasformarli in ulteriore valore, dopo aver sviluppato prodotti e tecnologie innovative». Secondo il presidente Assobiotec, «serve come il pane un impegno stabile e coerente da parte del governo per favorire la crescita e la competitività delle nostre imprese». Perciò Sidoli ha lanciato tre idee al premier Renzi: introdurre meccanismi di credito d’imposta per le spese in R&S certi, selettivi e stabili nel tempo, con aliquote adeguate per la ricerca in house, detassare o ridurre gli utili derivanti dalla cessione di diritti di proprietà intellettuale e riconoscere alle nostre industrie lo status di “Impresa Innovativa”, per favorire le realtà che investono di più e creano innovazione. «Assobiotec è pronta a dare il proprio contributo – ha assicurato Sidoli – per realizzare entro la fine del 2014, nell’ambito della Presidenza italiana dell’UE, un Piano strategico nazionale per la bioeconomia».
Anche per Antonio Irione, Life Sciences Leader di EY, «è ora necessario e indispensabile sostenere in maniera concreta ed efficace lo sviluppo del settore biotech in Italia. Dobbiamo confrontarci – ha spiegato – con un settore che vive un periodo complesso, ma che ha sempre garantito il proprio contributo alla crescita nazionale, sia in termini economici che di innovazione e occupazione». I risultati del rapporto evidenziano, del resto, alcuni segnali preoccupanti, a partire dalla riduzione del numero complessivo di aziende ( -1,8% 2013 rispetto al 2012), degli addetti in R&S ( -1,5% 2013 rispetto al 2012) e un fatturato stabile ( 0% 2013 rispetto al 2012). Anche gli investimenti in R&S, che hanno sempre rappresentato un valore aggiunto sia in termini quantitativi (superano di molto il 30% delle vendite o dei costi operativi), che qualitativi (per i risultati ottenuti dalla ricerca) vedono tuttavia penalizzate le cosiddette pure biotech italiane, che hanno lievemente ridotto il proprio contributo ( -1,1% 2013 rispetto al 2012), nonostante la crescita complessiva ( +1% nel 2013 rispetto al 2012). «Il confronto tra il contributo economico in termini di fatturato del settore biotech (rimasto costante) con quello del settore industriale nazionale ( -5,2% nel 2013 rispetto al 2012) evidenzia l’urgenza di intervenire con misure efficaci per sostenere il settore», ha rimarcato ancora Irione, sottolineando come ad oggi gli investimenti di venture capital in Italia rappresentino solo il 2% di quelli complessivamente realizzati in Europa. «È evidente – ha concluso – come ci siano ampi spazi di intervento per incrementare la capitalizzazione dell’industria biotecnologica italiana». I dati sui valori delle alleanze e delle transazioni dimostrano il valore riconosciuto all’attività delle imprese biotech italiane in tre diverse aree: dal Red Biotech (la più rilevante, che sviluppa tecnologie innovative in campo sanitario con una pipeline di ben 403 prodotti), al White (per la chimica “verde” ) e al Green Biotech (per l’agricoltura e l’allevamento).

Farmaci biologici e biosimilari: quando valutarne l’equivalenza
Mentre scoppiava il caso Avastin-Lucentis, l’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) è scesa in campo per chiarire che valutazioni ulteriori di equivalenza terapeutica tra farmaci biologici originali e biosimilari sono richieste solo quando i medicinali contengono principi attivi differenti. Al riguardo l’AIFA ha fornito, in una determina, la corretta interpretazione della Legge 135/2012 (art. 15 comma 11 ter, Dl 95/2012) in tema di equivalenza terapeutica, ribadendo che l’iter di registrazione già adottato dall’Ema è sufficiente a provare al di là di ogni dubbio che esiste l’equivalenza terapeutica tra farmaco originatore e biosimilare. L’accertamento da parte dell’AIFA dell’equivalenza terapeutica tra due farmaci di sintesi o biotecnologici è indispensabile, insomma, soltanto se si tratta effettivamente di due farmaci diversi (per esempio: due anticorpi monoclonali differenti). Soddisfazione al riguardo è stata espressa da Francesco Colantuoni, vicepresidente di Assogenerici, che ha commentato che “questa precisazione servirà senz’altro a sfoltire i molti ricorsi al giudice amministrativo che hanno bloccato le gare tra originatori e biosimilari sostenendo che occorresse un intervento dell’AIFA a conferma della loro equivalenza terapeutica”.

Come calcolare il rischio di emesi nei diversi regimi chemioterapici
I regimi chemioterapici di combinazione sono uno standard consolidato nella maggior parte dei tumori solidi. Le conoscenze più recenti di farmacocinetica e farmacodinamica hanno permesso di associare farmaci a diverso meccanismo d’azione, per aumentare il potenziale antineoplastico minimizzando gli effetti collaterali e la tossicità sulle cellule sane. I principi di terapia di combinazione prevedono la possibilità di associare molecole attive in uno specifico tumore alle dosi che riflettano il miglior indice terapeutico per il paziente. Un libro di Flavia Longo e Giovanni Mansueto, Emesi e terapie oncologiche (Il Pensiero Scientifico Editore, pagg.160, 22 euro), si propone di riassumere i principali schemi terapeutici di combinazione usati nel trattamento dei tumori solidi. La loro selezione è basata principalmente sull’efficacia definita all’interno di studi clinici, possibilmente randomizzati, e sulle indicazioni terapeutiche correnti. L’accuratezza della selezione è garantita dalla presenza di riferimenti bibliografici per ognuno degli schemi indicati. Per alcune patologie è riportato anche un elenco di agenti singoli attivi, selezionati con i medesimi criteri. A fianco a ogni regime è riportato anche il potenziale emetogeno.

Nel “DNA-spazzatura” scoperta la causa di tumori e malattie genetiche
A differenza della regione che codifica proteine, dove si trovano 23.000 geni, la regione non-coding che costituisce il 98% del genoma umano non è ancora ben conosciuta, tanto che in passato è stata considerata un “DNA-spazzatura”. Ma uno studio pubblicato su Science e che conta tra i primi firmatari Vincenza Colonna dell’Istituto di genetica e biofisica del Consiglio nazionale delle ricerche (Igb-Cnr) di Napoli ha identificato le regioni del genoma che non codificano per proteine rilevanti dal punto di vista funzionale, scoprendone il ruolo potenziale nello sviluppo di vari tipi di tumore. Le regioni del DNA che codificano proteine, infatti, e che contengono geni importanti per la sopravvivenza umana subiscono una selezione “negativa” : la loro variabilità è cioè ridotta affinché la funzione di tali geni si conservi inalterata. «In questa ricerca si è cercato di identificare le regioni non codificanti del genoma definite “ultrasensitive” dove, così come nelle regioni protein-coding, le mutazioni che risultano dannose vengono rimosse e le mutazioni benefiche subiscono al contrario una selezione “positiva” affinché la loro frequenza aumenti nelle popolazioni», ha spiegato Colonna. La ricerca ha identificato in queste regioni del genoma le singole basi del DNA che, se modificate, causano gravi alterazioni funzionali e causare malattie. Le informazioni sono state riversate in un sistema informatico che ha gerarchizzato le varianti sulla base del loro potenziale impatto patologico. Il sistema è stato poi applicato a 90 genomi estratti da tumori del seno, della prostata e del cervello e ha identificato 100 potenziali mutazioni in regioni non codificanti. «Ad esempio, in genomi derivanti da cellule colpite dal cancro del seno è stata identificata la mutazione di una singola base del DNA che sembra avere un grande impatto sullo sviluppo tumorale» ha aggiunto Colonna. E il metodo si preannuncia promettente non solo per lo studio delle cause del cancro ma anche di tante malattie genetiche.

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