Un sito per informare sul tumore del colon retto

Minnie Luongo, N. 6/7 giugno/luglio 2014

La Rete entra sempre più nelle nostre case. E si moltiplicano i siti che si occupano di salute. L’ultimo nato è www.mcrcbiomarkers.it, lanciato da Merck Serono in occasione dell’ultimo Euiropean Colorectal Cancer Awareness Month. L’obiettivo principale di questo portale: informare sui più recenti progressi nella personalizzazione della terapia del carcinoma del colon retto metastatico. «Merck Serono è costantemente impegnata nel migliorare la conoscenza e la ricerca scientifica in oncologia» riassume Alessandra Aloe, Medical Affairs Director di Merck Serono. «Anche questa nostra nuova iniziativa intende illustrare uno strumento chiave che ha cambiato l’approccio terapeutico a una neoplasia grave, e ribadire il nostro impegno a diffondere presso l’opinione pubblica la cultura della cura giusta al paziente giusto».

Più informazioni sul RAS
In buona sostanza, il sito è stato realizzato per rendere più accessibile l’informazione sul test RAS, importante biomarcatore del carcinoma del colon retto metastatico.
Ancora oggi, nonostante la rilevanza di questi dati, un paziente su quattro si presenta alla diagnosi quando la malattia già metastatizzata, cioè diffusa ad altri organi. Nel carcinoma del colon retto metastatico, il test RAS è fondamentale perché aiuta identificare quei pazienti che hanno maggiore probabilità di beneficiare di una determinata terapia, in base al profilo genetico del tumore. Se dal test la proteina RAS risulta non mutata (anche dettawildtype), potrebbe essere possibile bloccare, con una terapia mirata come cetuximab, la cascata di segnali che causano la crescita del tumore, riuscendo a ridurne le dimensioni.
«Negli ultimi anni – spiega Fortunato Ciardiello, Professore ordinario di Oncologia Medica della Seconda Università di Napoli – l’oncologia ha beneficiato dell’individuazione di biomarcatori predittivi, che aiutano a determinare la risposta del paziente a specifici trattamenti antitumorali. Grazie ai biomarcatori è stato rivoluzionato l’approccio terapeutico ad alcune neoplasie, in particolare a quella delcarcinoma del colon retto metastatico, per il quale lo studio dei geni RAS non mutati (o wild-type) ha consentito di mettere a punto trattamenti personalizzati, con un aumento significativo della sopravvivenza dei pazienti. Per sapere se un paziente potrà beneficiare di questa terapia personalizzata è necessario effettuare il test RAS, cioè analizzare il tessuto tumorale nei laboratori di Anatomia Patologica, per conoscere lo stato dei geni RAS».
Perché è importante valutare il RAS di un tumore del colon retto RAS è un importante biomarcatore: identificarne lo stato è fondamentale per individuare il trattamento migliore per i singoli pazienti colpiti da carcinoma del colon retto metastatico e permettere loro il massimo beneficio clinico in termini di allungamento della vita media. I RAS sono una famiglia di geni che in un tumore possono essere presenti in forma normale o non mutata (wild-type), oppure in forma anomala o mutata. Circa la metà dei pazienti presenta la forma non mutata di RAS (wild-type). In particolare, se il tumore di un paziente esprime la proteina RAS wild-type, “cetuximab” può prevenire la proliferazione del tumore. Al contrario, se il tumore esprime il tipo di proteina meno comune, la proteina RAS mutata, il processo di segnalazione a cascata dell’EGFR non sembra essere interrotto da cetuximab.
La verifica dello stato mutazionale del RAS avviene grazie ad un semplice test genetico effettuato su un campione tumorale proveniente dal prelievo bioptico.
Per un medico oncologo, quindi, è fondamentale conoscere lo stato della proteina RAS al momento della diagnosi per poter individuare la terapia più appropriata prima di iniziare il trattamento di prima linea, al fine di ottenere il massimo beneficio in termini di sopravvivenza a lungo termine.
Tutti i pazienti colpiti da CRC devono essere sottoposti al test immediatamente dopo la diagnosi della patologia, in modo che sia loro assicurato il miglior trattamento possibile.

La fase metastatica
Il carcinoma del colon retto (CRC, Colorectal cancer), generalmente conosciuto come tumore dell’intestino, è una patologia caratterizzata da cellule maligne che crescono nei tessuti del colon o del retto. Nei primi stadi del tumore, la sola chirurgia può essere risolutiva. Tuttavia, spesso i sintomi del CRC sono vaghi e – nonostante sia uno dei tumori più comuni al mondo – la consapevolezza dell’opinione pubblica è scarsa: un paziente su quattro, infatti, si presenta alla diagnosi quando il tumore si è già diffuso (metastatizzato) ad altri organi del corpo attraverso il flusso sanguigno e i linfonodi intestinali. Questa patologia allo stadio avanzato, conosciuta come carcinoma del colon retto metastatico (mCRC, metastatic Colorectal Cancer) è difficile da trattare e, purtroppo. Almeno finora, è associata a bassi tassi di sopravvivenza.

Le terapie mirate
Negli ultimi anni numerose terapie mirate sono state sviluppate per il trattamento del mCRC. Queste terapie innovative sono dette mirate perché colpiscono i geni difettosi o le proteine che, in alcuni tipi di cellule tumorali del CRC, sono presenti in quantità anomala e che contribuiscono alla crescita del tumore e al suo sviluppo.
Gli anticorpi monoclonali rappresentano un tipo di terapia mirata che agisce interferendo con quelle particolari molecole che sono necessarie alla crescita del tumore e alla sua proliferazione. Gli anticorpi monoclonali possono essere più efficaci e più tollerabili degli altri trattamenti poiché attaccano in maniera specifica le cellule tumorali, non intaccando le cellule sane.
Le ricerche più recenti dimostrano che, in alcuni tipi di tumore, l’identificazione di specifiche molecole (i biomarcatori) può aiutare i medici a individuare quali pazienti beneficeranno maggiormente di determinati trattamenti.
Ad esempio, i geni RAS sono considerati i biomarcatori del carcinoma del colon retto metastatico (mCRC). Infatti questi geni, tra cui K-RAS e N-RAS, codificano per le proteine RAS coinvolte nel processo di segnalazione dell’EGFR. Con l’attivazione dell’EGFR, le proteine RAS normali (dette wild-type) agiscono da interruttori on-off nel processo di attivazione o disattivazione del segnale di crescita e divisione delle cellule tumorali. Quando invece le proteine RAS sono anomale, perché codificate da geni RAS mutati, esse agiscono indipendentemente dall’EGFR e non rispondono più ai suoi segnali. Questo è il motivo per cui nei pazienti colpiti da carcinoma del colon retto metastatico, alcuni farmaci mirati, come ad esempio cetuximab, sono in grado di bloccare l’attivazione dell’EGFR, e, di conseguenza, il processo di proliferazione innescato dalla proteina RAS, ma solo se questa risulta wild-type. Al contrario, se il tumore esprime i geni K-RAS o N-RAS mutati, questi farmaci bloccano l’attivazione dell’EGFR, ma non l’attività della proteina RAS che, essendo mutata, continua ad agire autonomamente, senza che il processo di crescita tumorale venga arrestato.
Ecco perché è importante conoscere fin da subito lo stato dei geni K-RAS e N-RAS: studi clinici hanno dimostrato che lo stato di questi geni indicherà quali pazienti affetti da carcinoma del colon retto metastatico potrebbero beneficiare in maniera importante della terapia con cetuximab.
Questa scoperta significa che oggi gli oncologi sono in grado di selezionare il trattamento più appropriato per i pazienti già al momento della diagnosi, ottenendo un aumento della sopravvivenza.

Studi clinici
Numerosi studi clinici sono stati condotti allo scopo di comprendere l’efficacia di “cetuximab” nel trattamento del carcinoma del colon retto metastatico. Negli ultimi anni, sono aumentate le evidenze a supporto dell’uso dei biomarcatori, in particolare i geni RAS (tra cui i più importanti sono i geni KRAS e NRAS), nel predire la risposta dei tumori a terapie anti-EGFR e ulteriori analisi sono state effettuate allo scopo di determinare l’efficacia di cetuximab nei pazienti con tumore RAS wild-type.
Cetuximab è un anticorpo monoclonale (MAb, monoclonal antibody) mirato in modo specifico al fattore di crescita epidermico (EGFR, Epidermal Growth Factor Receptor). La Commissione Europea ha recentemente approvato l’aggiornamento delle informazioni di prodotto: cetuximab è ora indicato per il trattamento di pazienti colpiti da carcinoma del colon retto metastatico con neoplasie che esprimano l’EGFR e con RAS non mutato (wild-type) in associazione a chemioterapia a base di irinotecan, in associazione a FOLFOX nel trattamento di prima linea o come agente singolo in pazienti per i quali sia fallita la terapia a base di oxaliplatino e irinotecan e che siano intolleranti all’irinotecan.

Le opzioni di trattamento

La chirurgia
Ai primi stadi di malattia è un’opzione di trattamento particolarmente importante, poiché offre la possibilità di una cura nel caso in cui il tessuto maligno possa essere totalmente rimosso. Nel tumore avanzato o ricorrente, difficilmente può rappresentare una cura risolutiva della patologia, dato che le cellule tumorali si sono diffuse ad altre aree del corpo e/o la massa tumorale è cresciuta troppo per essere rimossa in sicurezza. Tuttavia, se le metastasi si sono diffuse solo al fegato, la completa rimozione (resezione completa) delle metastasi epatiche e del tumore primario può essere una possibilità di cura per i pazienti.

La radioterapia
La radioterapia usa i raggi X ad alta energia o l’irradiazione di raggi gamma per uccidere le cellule tumorali. Spesso viene usata per trattare il tumore del retto, sia prima della chirurgia per ridurre la grandezza del tumore, sia dopo la chirurgia per ridurre il rischio di recidiva.
Nei pazienti colpiti da tumore metastatico del colon retto, la radioterapia può essere associata alla chemioterapia (chemioradioterapia), per permettere un sollievo dai sintomi (trattamento palliativo).

La chemioterapia
Può essere usata sia prima di sottoporre il paziente a procedura chirurgica per ridurre la dimensione del tumore, sia dopo la chirurgia per impedire le recidive. Negli stadi metastatici la chemioterapia è usata con intento palliativo per ridurre la massa tumorale, alleviare i sintomi e il dolore e per prolungare la sopravvivenza.

Il tumore del colon retto
Il carcinoma del colon retto è il quarto tipo di tumore più comune al mondo, con un’incidenza stimata a livello globale superiore a 1,2 milioni di casi. Si stima che ogni anno, nel mondo, si verifichino 608.000 morti causate dal carcinoma del colon retto, pari all’ 8% di tutte le morti per cancro (quarto tumore per mortalità). Circa il 60% dei casi avviene nei Paesi sviluppati e sia l’incidenza, sia il tasso di mortalità, sono sostanzialmente più alti negli uomini rispetto alle donne. Nella sola Europa, si stima che ogni anno 436.000 persone sviluppino un carcinoma del colon retto e circa 212.000 persone l’anno muoiano a causa di questa patologia.

Lo Studio OPUS
OPUS è un importante studio clinico di fase II randomizzato e controllato che ha coinvolto 337 pazienti colpiti da mCRC, di cui 179 con tumori con KRAS non mutato (wild-type) sull’esone 2, il quale ha dimostrato l’efficacia di cetuximab in associazione a FOLFOX-4 (terapia basata su oxaliplatino), in confronto al solo FOLFOX 4. I risultati dell’analisi dello status di RAS sono stati presentati al Gastrointestinal Cancers Symposium (ASCO GI) a gennaio 2014 a San Francisco, in California (Stati Uniti).

Fattori di rischio e sintomi

I fattori di rischio

• Età: oltre il 90% delle persone affette da CRC ha più di 50 anni
• Storia clinica: precedenti episodi di CRC, polipi colon-rettali o una malattia infiammatoria intestinale cronica (come colite ulcerosa o malattia di Crohn)
• Familiarità: alcune mutazioni genetiche, una storia familiare di CRC e/o polipi
• Dieta: una dieta ricca di carne rossa e lavorata
• Altri fattori: sedentarietà, obesità, fumo di sigaretta ed elevato consumo di alcol.

I sintomi, sono aspecifici e possono comprendere:

• Presenza di sangue/muco nelle feci
• Cambiamenti delle abitudini intestinali, come diarrea o stitichezza
• Sensazione di evacuazione incompleta dopo lo svuotamento dell’intestino
• Dolore o fastidio
• Perdita di peso inspiegabile
• Stanchezza pronunciata
• Inspiegabile anemia legata all’insufficienza di ferro (basso numero di globuli rossi).

Gli stadi
La stadiazione è un modo per descrivere un tumore e fornisce indicazioni su “dove” è localizzato, se o dove si è diffuso, e se influenza le funzioni di altri organi del corpo:

• Stadio 0: tumore allo stadio molto precoce, localizzato nello strato più interno del colon (in situ)
• Stadio I: il tumore è negli strati più interni del colon ed è circondato da tessuto normale
• Stadio II: il tumore si è diffuso (infiltrato) attraverso la parete muscolare del colon, ma non l’ha ancora trapassata
• Stadio III: la neoplasia si è diffusa ai linfonodi circostanti
• Stadio IV: la neoplasia si è diffusa ad altre parti del corpo (metastasi)

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