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Melanoma e tumore del polmone

Stefania Bortolotti, N. 11 novembre 2014

Si aprono nuove prospettive nel trattamento di forme tumorali particolarmente aggressive e con limitate opzioni terapeutiche, come il melanoma in fase avanzata e il tumore del polmone non a piccole cellule (NSCLC), grazie a una molecola innovativa, in grado di ripristinare la naturale capacità del sistema immunitario di riconoscere e colpire le cellule tumorali, tagliando loro le vie di fuga. A Chicago, nel corso di ASCO 2014, il congresso dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO), sono stati presentati nuovi dati su Pembrolizumab (MK-3475), immunoterapia sperimentale di MSD Oncology, costituita da anticorpi antiPD-1 altamente selettivi.

Grazie all’importanza dei primi dati clinici, Pembrolizumab, punta di diamante dell’impegno di MSD in Oncologia, è stata designata dalla FDA come “Breakthrough Therapy” nel trattamento del melanoma avanzato. Una decisione che potrà garantire un processo di revisione più veloce e che ha indotto MSD ad accelerare lo sviluppo della molecola, attualmente studiata attraverso oltre 20 trial clinici che coinvolgono oltre 4.000 pazienti affetti da una vasta gamma di neoplasie. Nel trattamento del melanoma avanzato Pembrolizumab si è dimostrato in grado di assicurare un significativo incremento della sopravvivenza generale (OS), con un’attività anti-tumorale duratura. Secondo i dati di KEYNOTE-001, uno studio di Fase 1b tuttora in corso, la sopravvivenza a un anno è stata raggiunta dal 69% di 411 pazienti con melanoma in fase avanzata trattati con Pembrolizumab in monoterapia. In particolare, la sopravvivenza a un anno è stata raggiunta dal 74% dei pazienti non trattati in precedenza con ipilimumab, attuale standard di cura, e nel 65% dei pazienti con malattia in progressione o già trattati con ipilimumab. La sopravvivenza a 18 mesi è stata raggiunta dal 62%.

«Il dato più importante che emerge da questo studio è che con questa molecola la sopravvivenza a un anno, fino a qualche anno fa era sotto il 25%, ed ora invece è più che triplicata: il 70% dei pazienti è vivo a distanza di un anno in corso di trattamento», afferma Michele Maio, Direttore dell’Immunoterapia Oncologica del Policlinico Santa Maria alle Scotte di Siena – Istituto Toscano Tumori. «Altro dato estremamente interessante riguarda la risposta più durevole a Pembrolizumab rispetto alla chemioterapia; un’evidenza che ci si aspettava perché il farmaco non agisce sul tumore ma “educa” il sistema immunitario del paziente a tenere sotto controllo la malattia».

Nel mondo l’incidenza di melanoma, tumore maligno della pelle, raddoppia ogni dieci anni. Si stima che nel 2012, nel mondo, siano state fatte 232.000 nuove diagnosi con un’elevata incidenza nella popolazione giovane. Oltre il 50% dei casi di melanoma viene diagnosticato entro i 59 anni.

Pembrolizumab ha come bersaglio il sistema PD-1, costituito dal recettore PD-1, espresso sulle cellule linfocitarie T, e i suoi ligandi PD-L1 e PD-L2. La proteina PD-1 è considerata un “checkpoint” immunitario, un vero e proprio posto di blocco che si attiva in diverse fasi della risposta immunitaria regolando l’attività dei linfociti. Assumendo il controllo del sistema PD-1, le cellule tumorali riescono a eludere la sorveglianza del sistema immunitario. Pembrolizumab blocca in maniera selettiva il legame che unisce il recettore PD-1 del linfocita T ai ligandi espressi dal tumore. In questo modo, viene ripristinata la naturale capacità del sistema immunitario di rilevare e distruggere le cellule neoplastiche.

Grazie a questo innovativo meccanismo d’azione, Pembrolizumab si candida a diventare una nuova arma anche nel trattamento del carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC). Secondo i dati presentati a Chicago, la molecola, utilizzata come terapia iniziale in pazienti con NSCLC PD-L1 positivo, ha dimostrato un’importante attività antitumorale con riduzione della massa neoplastica nell’ 80% dei pazienti trattati: il 47% ha avuto un dimezzamento della massa tumorale, ed il resto ha avuto una riduzione inferiore al 50%.

«Il dato dimostra, seppure su una popolazione limitata, una rilevante attività antitumorale di Pembrolizumab che potrebbe rivelarsi migliore rispetto a quella delle terapie attualmente disponibili che danno risposte inferiori al 40% », afferma Andrea Ardizzoni, Direttore dell’Unità Operativa Complessa di Oncologia medica dell’Azienda Ospedaliera Universitaria di Parma. «Attualmente sono in corso ulteriori studi clinici che confronteranno l’efficacia di Pembrolizumab con quella della chemioterapia standard a base di platino. Se i risultati di questi studi dovessero confermare le prime evidenze, l’anticorpo anti-PD-1 potrebbe ottenere, in futuro, l’indicazione come farmaco di prima scelta nel tumore NSCLC, per il quale attualmente esistono poche opzioni terapeutiche».
Il carcinoma polmonare è da decenni il tumore più diffuso nel mondo, con una stima di 1,8 milioni di nuovi casi nel 2012 (WHO, 2013). Il carcinoma del polmone non a piccole cellule o NSCLC rappresenta l’ 85-90% di tutti i casi di cancro polmonare. Per consolidare la prospettiva di un’alternativa alla chemioterapia nel trattamento del NSCLC, MSD prevede inoltre di avviare nel prossimo settembre uno studio di Fase 3 (Keynote-024) per valutare Pembrolizumab in monoterapia come trattamento iniziale rispetto a una terapia di combinazione a base di platino nei pazienti con carcinoma polmonare avanzato non a piccole cellule PD-L1 positivo.

La molecola Pembrolizumab (MK-3475)

Pembrolizumab è un’immunoterapia sperimentale costituita da anticorpi anti-PD-1 altamente selettivi, attualmente in fase avanzata di sperimentazione in diversi trials clinici per il trattamento di diversi tumori. La terapia Pembrolizumab è stata sviluppata per ripristinare la naturale capacità del sistema immunitario di riconoscere e colpire le cellule tumorali mediante il blocco selettivo del legame del recettore PD-1 con i suoi ligandi (PD-L1 e PD-L2).
Basandosi sui primi dati clinici, MSD ha accelerato il programma sperimentale dell’immunoterapia anti-PD-1. Attualmente, il programma di trial clinici prevede l’arruolamento di oltre 4.000 pazienti affetti da un’ampia gamma di neoplasie, tra cui il tumore della vescica, del colon-retto, della testa e del collo, il melanoma, il carcinoma polmonare non a piccole cellule, il carcinoma mammario triplo negativo e le neoplasie ematologiche.
La Food and Drug Administration (FDA) ha designato Pembrolizumab come “Breakthrough Therapy”, ovvero una terapia fortemente innovativa, per il melanoma in stadio avanzato, con lo scopo di velocizzare la fase di sviluppo e revisione. MSD sta collaborando attivamente con l’FDA per accelerare lo sviluppo per il melanoma avanzato.
La designazione di Breakthrough Therapy ha l’intento di velocizzare lo sviluppo di una nuova molecola da usare, da sola o in associazione, nel trattamento di una patologia grave o potenzialmente letale, una volta che l’esperienza clinica preliminare indichi che il farmaco è in grado di dimostrare un notevole miglioramento rispetto alle terapie esistenti in uno o più endpoint clinicamente significativi.

Intervista a: Andrea Ardizzoni, direttore dell’Unità operativa complessa di oncologia medica, Azienda ospedaliera-universitaria di Parma
“Togliere il freno” al sistema immunitario: Pembrolizumab può aprire una nuova strada per il trattamento del tumore del polmone non a piccole cellule

Professore, qual è il meccanismo d’azione di Pembrolizumab?
«Pembrolizumab è un anticorpo monoclonale appartenente alla classe degli inibitori di PD-1 (Programmed Death-1), recettore presente sulla superficie dei linfociti T, cellule del sistema immunitario specializzate nel riconoscere e distruggere la cellula tumorale. La risposta delle cellule T è regolata da vie sia attivatorie sia inibitorie. Tra queste ultime vi è quella di PD-1, considerato un importante checkpoint della risposta immunitaria, in quanto ne controlla e modula l’intensità. Le cellule tumorali esprimono i ligandi PD-L1 e PD-L2, molecole che legano e attivano il recettore PD-1; in questo modo limitano l’azione dei linfociti T e, di conseguenza, la risposta immunitaria. L’anticorpo terapeutico Pembrolizumab, come dicevamo, ha la capacità di legarsi a PD-1. Di conseguenza il ligando tumorale PD-L1 non ha più la possibilità di interagire con il suo corrispettivo recettore linfocitario e si ripristina il meccanismo di difesa immunitario fisiologico. Tanto per fare un esempio, è come se Pembrolizumab, legandosi a PD-1, togliesse il freno al sistema immunitario e non permettesse alle cellule tumorali di aggirare le difese naturali. L’aspetto innovativo di questo farmaco è la sua capacità di rendere fisiologica la risposta immunitaria, potenziandola grazie all’inibizione di meccanismi negativi».

L’efficacia di Pembrolizumab è attualmente in corso di valutazione in diversi trial clinici per il trattamento di tumori. Su quali, in particolare, si sono ottenuti i risultati più significativi fino ad ora?
«Sicuramente i tumori più studiati con questa nuova linea di ricerca terapeutica sono stati il melanoma e il tumore del polmone non a piccole cellule (NSCLC), per i quali abbiamo ottenuto i migliori e più promettenti risultati. Sappiamo che il sistema immunitario è molto coinvolto nel melanoma e l’immunoterapia è una strada che i ricercatori perseguono da diversi anni. Adesso, per la prima volta, incominciamo a vedere risultati veramente significativi».

Il carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) rappresenta l’85-90% di tutti i carcinomi polmonari, uno dei tumori più diffusi al mondo. Quali sono le opzioni di trattamento al momento disponibili?
«La chirurgia continua a essere il cardine del trattamento del tumore polmonare soprattutto quando il tumore non è diffuso, perché può essere l’arma della guarigione. Purtroppo però la diagnosi di solito arriva quando la neoplasia è già in fase avanzata e questo costringe l’oncologo a ricorrere meno all’atto chirurgico. Inoltre bisogna dire che, anche quando è possibile intervenire chirurgicamente, il rischio che si sviluppino metastasi resta elevato e questo comporta la necessità di fare ricorso a terapie farmacologiche a carattere sistemico, capaci di raggiungere ovunque nell’organismo le cellule tumorali. La chemioterapia è molto utilizzata e solo recentemente si è cominciato a impiegare i farmaci a target biologico, costruiti per interagire con un’alterazione molecolare specifica, che riguarda però solo un 10% dei pazienti.
I nuovi farmaci immunitari potrebbero invece essere indicati per un ampio spettro di tumori, indipendentemente dalle alterazioni molecolari, sebbene PD-L1 iperespresso dalle cellule neoplastiche indicherebbe una maggiore sensibilità agli anticorpi specifici e quindi una probabilità più elevata di interferire col tumore e la possibilità di personalizzare il trattamento immunoterapico».

Quali sono gli unmet needs nel trattamento del tumore del polmone non a piccole cellule (NSCLC) che potrebbero trovare risposta con Pembrolizumab?
«Pembrolizumab è stato sviluppato su coorti di pazienti sottoposti a terapie convenzionali ma che continuano a peggiorare. Questo è un primo unmet need a cui potrebbe dare risposta il nuovo farmaco, che diventerebbe una seconda linea terapeutica per pazienti già trattati non più responsivi a quei chemioterapici. La speranza è che Pembrolizumab possa essere utilizzato anche prima della chemioterapia come farmaco alternativo di prima scelta. In futuro si ripongono speranze ulteriori su un possibile impiego di Pembrolizumab come terapia adiuvante alla chirurgia, per ridurre il rischio di ricaduta della malattia. In questo caso l’anticorpo terapeutico si utilizzerebbe come terapia precauzionale».

Professore, quali sono le evidenze emerse su Pembrolizumab come terapia iniziale del carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) in quest’ultimo congresso ASCO e quale il loro impatto clinico?
«I risultati dello studio clinico presentato all’ASCO di Chicago, sono molto promettenti, tanto che Pembrolizumab potrebbe diventare un’importante opzione terapeutica per il tumore del polmone non a piccole cellule in fase avanzata. Dallo studio emerge che l’ 80% dei pazienti con tumore polmonare non a piccole cellule metastatico, trattati con Pembrolizumab in prima linea, ha presentato una riduzione della massa tumorale. Il dato dimostra, seppure su una popolazione limitata, una rilevante attività antitumorale di Pembrolizumab rispetto a quella delle terapie attualmente disponibili che danno risposte inferiori al 40%. Sono in corso ulteriori studi clinici che confronteranno l’efficacia di Pembrolizumab con quella della chemioterapia standard a base di platino: se i risultati di questi studi dovessero confermare le prime evidenze è possibile che in futuro l’inibitore anti-PD-1 possa ottenere l’indicazione come farmaco di prima linea nel tumore del polmone non a piccole cellule avanzato, per il quale attualmente esistono poche opzioni terapeutiche, in alternativa alla chemioterapia rispetto alla quale Pembrolizumab presenta minori effetti collaterali».

Intervista a: Michele Maio, direttore dell’Immunoterapia oncologica del Policlinico Santa Maria alle Scotte di Siena – Istituto toscano tumori
L’impatto globale del tumore

Secondo l’Agenzia Internazionale per la Ricerca sul cancro (IARC), nel 2008 il 13% dei decessi avvenuti in tutto il mondo sono stati causati dal cancro. Nonostante i passi avanti nella conoscenza della base biologica del cancro e i progressi terapeutici, resta forte il bisogno di nuove opzioni di trattamento.
Pembrolizumab: una molecola innovativa in grado di “cambiare verso” nel trattamento del melanoma

Dottore, che importanza ha l’azione di un anticorpo anti-PD-1 nel trattamento del melanoma?
«Moltissima. Negli ultimi anni attraverso la migliore conoscenza di come funziona il sistema immunitario abbiamo imparato a capire i meccanismi immunitari che bersagliano il tumore. Sappiamo che le cellule immunitarie dialogano tra loro attraverso punti precisi (checkpoint), sappiamo che esse hanno un recettore e un ligando, abbiamo compreso che bloccando alcuni snodi di questo dialogo si può potenziare l’attività del sistema immunitario. In passato sono stati compiuti studi con l’anticorpo anti-CTLA 4, che ha permesso un’evoluzione dell’immunoterapia con lo sviluppo di altri anticorpi come Pembrolizumab che si attaccano al checkpoint PD-1 della cellula immunitaria impedendo che le cellule tumorali trovino una via di fuga per aggirare le difese naturali dell’organismo. Questo significa che non solo le cellule immunitarie dialogano tra loro ma sono capaci di interagire con le cellule tumorali. Si tratta di una strategia importante per il melanoma, tumore nel quale il sistema immunitario è particolarmente coinvolto, ma anche per altri tumori».

Qual è l’impatto clinico di questo particolare meccanismo d’azione?
«È sicuramente molto importante e promettente. Grazie all’azione dell’anticorpo anti-PD-1 c’è una possibilità concreta di interferire per la prima volta su un meccanismo fisiologico diverso rispetto a quelli utilizzati in passato, vale a dire il riconoscimento e la distruzione della cellula tumorale da parte delle cellule del sistema immunitario».

Negli ultimi dieci anni, in Italia è quasi raddoppiata l’incidenza del melanoma. Quali sono gli unmet needs nel trattamento di questa patologia che potrebbero trovare risposta con Pembrolizumab?
«In realtà dobbiamo dire che l’incidenza del melanoma raddoppia ogni dieci anni in tutto il mondo tanto che il melanoma è diventato il meno raro dei tumori rari, perché la sua incidenza è diventata davvero molto importante tra la popolazione. I risultati di diversi trial clinici su Pembrolizumab sono molto promettenti tanto da credere possibile di poter incidere su unmet needs fondamentali nei pazienti con malattia avanzata, quali il miglioramento della sopravvivenza globale e della sopravvivenza a lungo termine. Pensiamo che fino ad anni recenti solo il 25% dei pazienti sopravviveva a un anno. Adesso, per la prima volta, questi dati stanno cambiando».

Ad ASCO 2013 sono stati presentati i primi dati di uno studio per valutare Pembrolizumab in 411 pazienti con melanoma: quali sono le evidenze emerse da quel momento fino agli ultimi dati presentati ad ASCO 2014?
«I dati presentati ad ASCO 2013 seppur molto iniziali e su un numero limitato di pazienti hanno dimostrato la forte efficacia sia per quanto riguarda il farmaco Pembrolizumab sia per il targeting PD-1. I dati presentati quest’anno sono altrettanto importanti, al punto da rinforzare i precedenti, dimostrano infatti che circa il 70% dei pazienti sopravvive ad un anno, invertendo il rapporto. Questo significa che abbiamo un’arma in più e che possiamo trattare i pazienti, sia quelli che non hanno ricevuto trattamenti in precedenza, sia quelli che hanno ricevuto o fallito un trattamento se i risultati verranno confermati. È una notizia importante per i pazienti con melanoma metastatico e per gli oncologi che hanno buone speranze di poter utilizzare Pembrolizumab in futuro, come promettono alcuni studi, sia in associazione che in sequenza ad altre terapie e, quindi, di aumentare la sopravvivenza a lungo termine. L’immunoterapia si appresta a diventare la quarta strategia – dopo chirurgia, radioterapia e chemioterapia – per combattere il cancro».

Dottore, quali sono le evidenze emerse su Pembrolizumab come terapia del melanoma in fase avanzata presentate all’ultimo congresso ASCO? Quale potrà essere l’impatto clinico dei nuovi dati?
«Lo studio presentato al congresso ASCO 2014 è un aggiornamento dei dati, riferiti però a una popolazione più ampia di pazienti, 411 con melanoma metastatico, che hanno o meno ricevuto un altro trattamento con un anticorpo monoclonale, ipilimumab. Il dato più importante, che tuttavia deve ancora maturare, evidenzia che oggi abbiamo un nuovo anticorpo terapeutico, Pembrolizumab, che sembra dare una migliore sopravvivenza: il 70% dei pazienti è vivo a distanza di un anno in corso di trattamento. Lo studio rileva un piccolo miglioramento aggiuntivo nei pazienti non trattati in precedenza rispetto a quelli che hanno ricevuto un altro trattamento, ma la differenza è davvero minima. Quel che conta è che la sopravvivenza, fino a qualche anno fa sotto il 25% di anno in anno, è adesso più che triplicata. Possiamo sperare che in seguito questa percentuale aumenti ancora, con un numero maggiore di lungo-sopravviventi. Altro dato estremamente interessante che ha caratterizzato lo studio e che è tipico dell’immunoterapia riguarda la risposta più durevole ad Pembrolizumab rispetto a quanto accade con la chemioterapia; un’evidenza che ci si aspettava perché il farmaco non agisce sul tumore ma “educa” il sistema immunitario del paziente a tenere sotto controllo la malattia. Dunque, si tratta di un trattamento estremamente interessante che speriamo fornirà ulteriori conferme quando si comincerà, e in Italia abbiamo già iniziato a selezionare i pazienti, a somministrarlo all’interno di programmi di accesso allargato rivolti a pazienti al di fuori dei rigidi criteri sperimentali».

I trials clinici

Il programma di sviluppo clinico di Pembrolizumab comprende oltre 15 trials clinici per valutare Pembrolizumab – in monoterapia o in associazione ad altre terapie – in più di 4.000 pazienti e per più di 30 tipi di tumore, tra cui: melanoma, carcinoma polmonare a piccole cellule e non a piccole cellule, tumori della testa e del collo, neoplasie renali ed ematologiche. Sono stati già fatti progressi negli studi per il melanoma avanzato e il carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) avanzato.
I primi dati di uno studio di Fase 1B tuttora in corso per valutare Pembrolizumab in 135 pazienti con melanoma avanzato sono stati presentati in occasione dell’ASCO 2013 e contemporaneamente pubblicati sul New England Journal of Medicine. I pazienti di questo studio continuano ad essere seguiti per comprendere meglio la frequenza e la durata delle risposte.
L’espansione del programma di sviluppo clinico di Pembrolizumab si basa sulle evidenze cliniche preliminari del vasto trial di riferimento di Fase 1B di MSD (PN 001) che ha valutato Pembrolizumab in monoterapia in oltre 1.000 pazienti con diversi tumori in stadio avanzato. > Nell’ambito dei trials clinici, MSD sta valutando il potenziale di PD-L1 come biomarker predittivo di risposta a Pembrolizumab. > MSD intende inoltre valutare l’effetto di Pembrolizumab in associazione con molecole approvate o sperimentali, inclusi gli inibitori delle chinasi e le terapie immunitarie, in un’ampia gamma di tumori.

Il sistema immunitario e il pathway PD-1 nel tumore

Normalmente, il sistema immunitario identifica e neutralizza le cellule tumorali prima che possano dare vita a una neoplasia. Molte di queste sono tuttavia caratterizzate dalla capacità di eludere il sistema immunitario.
Da oltre un secolo, gli scienziati cercano di sfruttare le difese immunitarie dell’organismo per combattere le cellule tumorali.
La ricerca scientifica ha dimostrato che il sistema PD-1 è un importante regolatore del sistema immunitario e svolge un ruolo centrale nella capacità dell’organismo di riconoscere le cellule anomale ed attivare una risposta bilanciata e misurata. Soprattutto, è stato dimostrato che i tumori sono in grado di sfruttare questo meccanismo per ridurre l’attività delle cellule immunitarie ed eludere il riconoscimento da parte del sistema immunitario.
Assumendo il controllo del sistema PD-1 (il recettore PD-1 e i suoi ligandi PD-L1 e PD-L2) le cellule tumorali, in sostanza, diminuiscono l’attività dei linfociti T (una componente fondamentale del sistema immunitario cellulare), limitando la capacità del sistema immunitario di attivarsi e colpire il tumore. PD-1, pertanto, rappresenta un bersaglio potenzialmente importante per l’immunoterapia.

Indirizzi utili

U.O.C. IMMUNOTERAPIA ONCOLOGICA
Azienda Ospedaliera Universitaria Senese
Viale Bracci 16, 53100 Siena
Tel. +39 0577.586336 Fax +39 0577-586303

Responsabile: Michele Maio
m.maio@ao-siena.toscana.it

Recapito responsabile: +39 0577.586335

STRUTTURA COMPLESSA DI ONCOLOGIA MEDICA
Azienda Ospedaliero-Universitaria di Parma
Via Gramsci, 14 43126 – Parma
Tel. +39 0521.702660/61/82/2316 Fax +39 0521.995448
aardizzoni@ao.pr.it

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