I droni contro il cancro

Stefania Bortolotti, N. 1/2 gennaio/febbraio 2015

Diagnosi di carcinoma: una diagnosi che sconvolge la vita di ogni paziente. Allora, cosa fare? L’oncologo tratta il cancro, il paziente cerca il migliore oncologo che si occupa di quel tipo di tumore, sperando di poter arginare questa minaccia che lo spaventa. Insieme “trattano” il cancro sperando di curarlo. Questo atteggiamento ha condizionato a lungo sia medico che paziente, ma grazie ai progressi delle nuove tecnologie e delle nuove conoscenze, la classe medica si è resa conto che pensare al tumore del polmone, della prostata o della mammella, come categorie a sé stanti è un approccio limitato e solo parzialmente efficace. Il medico deve curare quella specifica paziente con quello specifico tumore al seno.

In pratica si utilizzano delle categorie diagnostiche che sono però una semplificazione della realtà biologica: il tumore non è una entità a sé stante. Il risultato della sua evoluzione favorevole o sfavorevole, dipende da molteplici fattori, sia intrinseci al tumore stesso (le alterazioni genetiche proprie del tumore) sia estrinseci al tumore e, fra questi, le difese che l’organismo di quel paziente mette in atto per combattere questa “entità estranea”, sono di rilevante importanza. I vari tipi tumorali hanno in comune alcune alterazioni genetiche peculiari che fanno da comune denominatore, ma la variabilità e la eterogeneità in ogni tumore è una caratteristica che si sta imparando a riconoscere e che deve condurre ad utilizzare approcci terapeutici specifici.

Per questi motivi l’oncologo deve concentrarsi sulla massima conoscenza possibile delle caratteristiche di quel paziente e della sua specifica – ed a volte unica – neoplasia. Così facendo si possono utilizzare al meglio gli strumenti terapeutici disponibili per poter raggiungere il miglior risultato possibile e – nel contempo – indirizzare la ricerca verso nuovi farmaci per colpire quei bersagli che ancora oggi sembrano inattaccabili.

Come conoscere e caratterizzare ogni singolo paziente e la sua neoplasia per raggiungere questo scopo? Occorre un lavoro di équipe in cui tutte le competenze siano focalizzate all’individuazione del miglior trattamento possibile e possano essere sostenute dalle tecnologie che, in rapida evoluzione, permettono di esplorare e di individuare con sempre maggiore precisione, profondità e rapidità le alterazioni genetiche ed epigenetiche che caratterizzano ogni singola neoplasia.

Insomma, non ci si può però fermare ad individuare la costellazione delle alterazioni genetiche di una neoplasia: va identificato anche il loro ruolo nelle diverse vie metaboliche e di segnalazione che permettono alla cellula neoplastica il proprio comportamento anomalo e come le diverse alterazioni interagiscano fra loro: solo così si possono individuare i punti critici ed i “talloni d’Achille” che permettano di colpire il più selettivamente possibile la neoplasia. A questa analisi genomica va poi anche associata la valutazione dello stato immunitario intratumorale per meglio comprendere come e quanto la risposta immunologica del paziente sia da aiutare e potenziare.

Arrivati a questo punto vanno identificati i farmaci che meglio possono colpire efficacemente i bersagli tumorali e risparmiare il più possibile i tessuti sani del paziente e sostenere la risposta immunologica antitumorale. Questo approccio integrato al trattamento della neoplasia deve essere sviluppato facendo in modo che le diverse competenze scientifiche e professionali che hanno in cura il paziente con neoplasia, integrino appieno le nuove informazioni diagnostiche che le nuove tecnologie permettono di acquisire.

«Per fare questo – sottolinea il Professor Claudio Doglioni, Primario Anatomia Patologica I.S. San Raffaele di Milano (doglioni.claudio@hsr.it) – occorrono competenze e metodi di indagine nuovi che mettano in relazione le diverse conoscenze, integrando i sempre più sofisticati metodi di indagine, i droni – per arrivare all’identificazione delle più efficaci terapie antitumorali per quella specifica neoplasia di quell’unico paziente. Il modello, “In Silico Cancer Patient”, con cui s’intende coniugare conoscenze biologiche e terapie focalizzate per ogni singolo paziente, richiede sforzi importanti e necessita dell’impegno dell’organizzazione sanitaria, della Ricerca traslazionale e delle aziende biomediche. Siamo impegnati – conclude Doglioni – nello sviluppare questo progetto, unendo competenze e conoscenze diverse per migliorare il trattamento ed i risultati per ogni singolo paziente affetto da neoplasia».

La nostra arma cibernetica contro le arrembanti multiformità del cancro
Dice il Professor Fotios Loupakis, U.O. Oncologia Medica 2, Ospedale Universitario – Pisa: (fotiosloupakis@gmail.com) : «Facciamo un esempio focalizzato sul trattamento del carcinoma colorettale: il più frequente tumore intestinale, che è stato storicamente considerato un’unica entità patologica. Ora sappiamo che non è affatto una sola malattia: lo si è compreso solamente in questi ultimissimi anni». «In effetti – continua Loupakis – sotto il termine generico di tumore colorettale si “nascondono” malattie piuttosto diverse tra loro sia in termini di prognosi (ovvero “gravità” ) sia di sensibilità o “risposta” ai trattamenti, ovvero possibilità di guarigione o cura. A permettere di distinguere queste categorie sono stati i passi in avanti fatti dallo studio della biologia molecolare del tumore colorettale. Le caratteristiche genetiche di un tumore sono estremamente peculiari. Ad oggi quello che però si è compreso meglio è che “sappiamo di non sapere”, ovvero che le categorie che si dovrebbe essere in grado di definire per poter combattere ciascuna forma tumorale in maniera sufficientemente mirata sono molte di più di quante anche solo potessimo immaginare».

«E non è solo il tumore – puntualizza Loupakis – ad avere le sue peculiarità. È ovviamente anche l’ospite, la persona affetta che porta con sé tutta la sua individualità anche al livello dell’interazione con la malattia. In questo senso, la capacità intrinseca del paziente di riuscire o a contrastare la crescita del tumore o di invece facilitarne la crescita, di assimilare o distribuire nell’organismo e poi eliminare i farmaci in misura maggiore o minore, di subirne o meno effetti collaterali... tutti questi elementi hanno una ragione biomolecolare. Il perché del fatto che fino ad oggi abbiamo avuto dei limiti enormi nel cogliere questa complessità trova ragione nell’incapacità tecnica (informatica e di analisi) di gestire contemporaneamente tutte queste informazioni. La sfida che avevamo davanti era quella di riuscire a raccoglierle e rianalizzarle: sfida che adesso appare un successo affrontabile grazie a questi nuovi strumenti resi disponibili dalla Physiomix di Oxford e realizzati con la nostra collaborazione dall’italiana Diatech Pharmacogenetics».

Collaborando ci si può preparare ad avere ora risposte precise per ogni paziente:

1. quale tumore colorettale ha questo mio paziente?
2. si deve o non si deve utilizzare dei farmaci per curarlo?
3. quali farmaci, a che dosaggi e per quanto tempo?
4. quali effetti collaterali aspettarci e di che intensità/gravità?
5. quali probabilità si ha di controllare la malattia?

Questi gli interrogativi finali di Loupakis.

Droni e cancro
Nel laboratorio di Anatomia Patologica e di Patologia Molecolare sono presenti tutti gli strumenti che consentono al Patologo Molecolare di conoscere in modo approfondito il bersaglio-tumore, ma la grande quantità di dati che oggi è possibile ottenere, necessita di un lavoro di integrazione attraverso l’utilizzo di modelli bio-informatici, indispensabili per la corretta interpretazione delle informazioni biologiche e per il loro assemblaggio con i dati clinici e con quelli farmacologici.

Un modello tumorale interessante da analizzare come “modello di tumore virtuale” è il Carcinoma Polmonare, neoplasia ad elevata incidenza e mortalità nella popolazione. Questo tumore, oltre ad essere molto aggressivo, è anche estremamente eterogeneo o variabile sia per le sue caratteristiche genotipiche che per i propri aspetti morfologici, di evoluzione e di risposta ai vari trattamenti farmacologici.

«Molte conoscenze – osserva la Professoressa Gabriella Fontanini – Ordinario Anatomia Patologica Ospedale Universitario di Pisa (g.fontanini@med.unipi.it) – sono già disponibili per questo tipo di neoplasia, riguardanti le alterazioni molecolari che guidano il loro sviluppo e numerosi farmaci sono stati sviluppati nei confronti di tali alterazioni. La possibilità, offerta ora dal progetto sviluppato dalla Physionomics di Oxford e realizzato dall’italiana Diatech Pharmacogenetics – di creare un modello di tumore virtuale che integri tutte le informazioni già disponibili, attraverso specifici modelli matematici e statistici, rappresenta un valore aggiunto al più idoneo approccio diagnostico-terapeutico per questo ed altri tipi di tumore» – riassume la professoressa Fontanini.

“Droni” anglo-italiani contro il cancro
«Negli ultimi anni la ricerca sui nuovi farmaci antineoplastici ha suscitato grandi speranze ed aspettative per terapie più specifiche e meno tossiche in ambito oncologico – afferma il Profesor Stefano Cascinu – Presidente Associazione Italiana di Oncologia Medica (AIOM) – Direttore Clinica di Oncologia Medica Università Politecnica delle Marche – Ancona. (s.cascinu@univpm.it). La conoscenza dei meccanismi molecolari alla base dello sviluppo, della crescita e della diffusione del cancro ha permesso di sviluppare le cosiddette terapie mirate, che agiscono in maniera selettiva su alcuni di questi processi cellulari e, per questo, sono anche chiamati “farmaci intelligenti” o “terapie a bersaglio molecolare”. Le terapie mirate rappresentano uno dei più importanti strumenti della medicina personalizzata, in quanto la cura non è più scelta solo in base alla sede di sviluppo del tumore, ma anche in relazione alle sue caratteristiche molecolari, che possono essere diverse da paziente a paziente. Tuttavia il loro utilizzo nella pratica clinica è sottoposto ad un severo monitoraggio, anche alla luce del rapporto tra i costi molto elevati e i benefici».

«La ricerca su farmaci nuovi – continua Cascinu – segue una serie di tappe codificate a livello internazionale, alle quali i ricercatori devono attenersi. Si tratta di un meccanismo a tutela della salute dei malati. Bisogna infatti partire dal presupposto che nessun farmaco è privo di effetti collaterali, neanche i più “intelligenti” : tutti possono “fare danni” e tali danni devono essere messi in evidenza prima che la cura sia a disposizione di tutti i pazienti. Per questo la ricerca clinica su una nuova molecola parte dall’elaborazione del cosiddetto “ protocollo” che definisce chi potrà entrare nella sperimentazione, quale sarà il trattamento in studio e quali saranno gli obiettivi. Il protocollo sperimentale deve essere sottoposto a una serie di enti di controllo sia scientifici (per esempio i ministeri della Salute o gli enti regolatori dei farmaci, come la Food and Drug Administration statunitense o l’EMA in Europa) sia etici».

«Quando un team di ricercatori comincia a immaginare una nuova cura, si avvia la cosiddetta fase pre-clinica, che consiste nello studio, in laboratorio e su modelli in vivo, delle proprietà chimiche e tossicologiche della sostanza. Non basta infatti che una cura sia efficace nei confronti del bersaglio previsto (e che quindi curi la malattia): bisogna anche che non sia tossica, altrimenti non sarà di nessuna utilità. Una volta passata questa fase, che coinvolge diverse molecole spesso chimicamente simili tra loro, la migliore viene avviata alla cosiddetta sperimentazione clinica, ovvero viene testata sull’uomo. Dalla prima idea alla commercializzazione della cura passano in media dai 10 ai 15 anni, e sebbene molti pazienti (e anche molti medici!) desiderino accorciare questi tempi, ad oggi ciò non è possibile», sottolinea Cascinu.

«Per accelerare queste tempistiche, modelli matematici ed algoritmi informatici possono venire in aiuto, aiutando gli scienziati a capire meglio l’evolversi del male e a scegliere meglio le terapie più idonee. Grazie a modelli cibernetica – qual è “In Silico Cancer Patient” – si possono fare prove virtuali sulla terapia e anche simulazioni sulla crescita di un tumore che ha un numero incredibile di variabili. Il “futuro/presente” della ricerca cibernetica applicata alla medicina è proprio questo: riuscire a simulare la complessità umana e creare modelli altamente attendibili sui quali medici e ricercatori possano sperimentare e poi applicare cure, come una sorta di “cavie virtuali” così messe in opera», specifica Cascinu.

I “droni” hanno già colpito i tumori al seno
«Alla luce delle nuove conoscenze riguardo all’eterogeneità molecolare dei carcinomi della mammella – afferma il Professor Daniele Generali – Responsabile Oncologia Medica/Breast Unit – Unità Patologia Mammaria e Senologia – Ospedale Cremona, (d.generali@ ospedale.cremona.it) il concetto di terapia mirata verso bersagli tumorali specifici è ormai alla base dello sviluppo di nuove terapie volte alla cura di questi tumori». Ad oggi non esiste un approccio ancora definibile “medicina personalizzata”, ma sempre più vicino a fornire trattamenti mirati. Precisa Generali: «Grazie alla possibilità che oggi ci viene offerta dalla strumentazione che permette di valutare lo stato mutazionale di geni target, l’espressione di geni e di proteine si può individuare e selezionare sempre meglio tumori della mammella che possono beneficiare da terapia mirate o target; il problema è un problema tecnico: la possibilità di utilizzare simultaneamente tutte le informazioni presenti (dalla clinica alla biologia molecolare tumorale) ed avere un profilo specifico del singolo tumore in relazione al singolo paziente».

«Per l’oncologo – evidenzia Generali – la vera nostra sfida è quella di avere un software in grado di fornire al clinico l’informazione (dopo l’analisi di tutte quelle presenti) più precisa possibile relativa al singolo paziente in grado di scegliere una terapia o strategia terapeutica adeguate e concreta. Il programma di “Virtual tumor” – quale “In Silico Cancer Patient” ha il preciso obbiettivo di dare un informazione precisa al clinico su come deve operare con ogni singolo paziente. Ad esempio a Cremona – aggiunge Generali – la nostra unità di Terapia Molecolare e Farmacogenomica ha terminato un trial di farmacocinetica e farmacotinamica con letrozolo associato a ciclofosfamide e a sorafenib (un ormonoterpia, un chemioetrapico ed una target thepary). I risultati a breve verranno resi noti alla comunità scientifica dalla rivista: British Journal of Cancer. Con la nuova analisi per mezzo del nuovo software – In Silico Cancer Patient su cui – siamo riusciti a capire che il vero effetto antiproliferativo sul tumore è dovuto in particolare a sorafenib che è stato in grado di bloccare la proliferazione delle cellule tumorali e bloccare quindi il cancro. Questo risultato ci permette di utilizzare “In Silico Cancer Patient” con una mira più precisa anche contro i tumori epatici e renali. Questo studio preliminare su quattordici pazienti permette ora di ampliare immediatamente la terapia a ben altri duecento pazienti già soltanto nel nostro Centro», conclude Generali.

Intervista al professor Dino Amadori
Direttore Scientifico Istituto Scientifico Romagnolo per lo Studio e la Cura Tumori (IRST) IRCCS Meldola (FC) scientifica@irst.emr.it

La via cibernetica nella lotta al cancro: risparmiare tempo, sofferenze, denaro e guadagnare vite. Professor Amadori, il “drone come porta girevole nella lotta al tumore”?
«La possibilità di caratterizzare le cellule di ogni singolo tumore sta cambiando l’intero panorama terapeutico, specie in campo oncologico: farmaci che fino a poco tempo fa apparivano utili, ad esempio, possono risultare non esserlo, mentre “entrano in scena” sempre nuovi farmaci costruiti per colpire bersagli cellulari (ecco l’esempio dei “droni” ) a oggi sconosciuti. Abbiamo moltissimo cammino da fare davanti a noi, ma ciò che chiamiamo “tumore virtuale” – che scaturisce direttamente dalla scoperta di nuove molecole implicate nello sviluppo dei diversi tumori e dalle informazioni su come queste rispondono ai chemioterapici – offre prospettive di crescita fondamentali».

Allora, grazie alla via cibernetica, non più “scappatoie” per il cancro?
«La via cibernetica contro il cancro potrà consentirci di sbarrare anche quelle vie di fuga dalle terapie che consentono ai tumori di riprendere il loro percorso di sviluppo. Un esempio? Quando la strada principale è intasata normalmente ricorriamo a vie alternative, secondarie. In modo analogo, quando una terapia “convenzionale” riesce a bloccare il decorso del tumore, possono attivarsi modalità collaterali altrimenti quiescenti. Fintanto che in una cellula tumorale conosceremo un unico target, un unico punto debole da colpire, riusciremo a “bloccare” solo momentaneamente “il traffico” di segnali che lo indirizzano verso la proliferazione. Quando, infatti, la cellula tumorale a causa delle terapie non riceve più stimoli, quasi automaticamente attiva dei percorsi biologici collaterali. Pur avendo interrotto la via principale, capita purtroppo che dopo un periodo di risultati positivi le cellule non rispondano più al trattamento in corso, e che l’ordine patologico di proliferazione arrivi attraverso altri canali. La via cibernetica ci permetterà di identificare sempre più e meglio le vie collaterali di diffusione del tumore; saremo così in grado di sviluppare tempestivamente anche in questi segmenti i più opportuni ostacoli all’avanzare del tumore».

Professor Amadori, per riepilogare, un guadagno di tempo, un risparmio di sofferenze e anche di finanze?
«Esatto. Con questo sistema di raffinatissima personalizzazione delle scelte terapeutiche potremo scegliere le strategie più mirate alle esigenze del singolo paziente; il malato sarà trattato con le terapie per lui più adeguate, senza farmaci cui non risponde. A fronte di risultati migliori, è evidente il risparmio per l’intero Sistema Sanitario».

Modello in silico
Il modello “in silico” del paziente oncologico si propone di validare e potenziare un modello di tumore clinico virtuale già disponibile, mediante l’elaborazione di nuovi algoritmi che dovranno tenere in considerazione i dati personali e clinici del paziente, i dati farmacogenetici, farmacogenomici e, laddove disponibili, i dati metabolomici relativi ai farmaci presi in considerazione. Il progetto si articola in due studi clinici che verranno condotti in maniera sequenziale.

Il primo riguarderà una neoplasia “rara” o ”orfana” (es. adenocarcinoma del pancreas, tumore delle vie biliari), di facile diagnosi o classificazione, con incidenza limitata ma in incremento, per cui sono disponibili limitate opzioni terapeutiche antitumorali, con rapido tempo alla progressione. Mentre l’oggetto del secondo studio sarà una neoplasia “complessa” o ”big killer” (es. carcinoma polmonare non a piccole cellule, carcinoma del colon-retto o carcinoma mammario). In entrambi i casi il nuovo modello matematico dovrà permettere di predire per una o più terapie un miglioramento della risposta e/o della sopravvivenza.

Questo nuovo modello “in silico” di tumore, costruito su misura del paziente, sarà di supporto all’oncologo nella scelta del miglior trattamento in termini di sopravvivenza globale. In sintesi, l’idea è quella di combinare i dati clinici, gli unici ad essere tenuti in considerazione fino ad ora per la definizione della diagnosi e la selezione della terapia, con le informazioni provenienti dalla farmacogenetica, dalla farmacogenomica, dalla farmacodinamica, dalla farmacocinetica e dalla metabolomica, per la costruzione di un modello matematico di tumore che simuli al meglio la patologia del paziente e che possa suggerire tipologia, dosaggio e modalità di somministrazione del farmaco più efficaci e meno tossici, ogni volta che viene consultato dal clinico.

In tal modo potrebbe realizzarsi pienamente il concetto di medicina personalizzata, la quale, tenendo in considerazione tutte le caratteristiche del paziente e del suo tumore a 360 gradi, determina la miglior terapia o combinazione di terapie e il dosaggio migliore, caso per caso, sia in termini di trattamento antitumorale vero e proprio (terapia chimica, biologica, radiante, chirurgica), sia in termini di terapia di supporto o di cure palliative.

L’applicazione della medicina personalizzata basata su questo nuovo modello di tumore clinico virtuale, attraverso l’immediata selezione della terapia più efficace e la riduzione degli effetti collaterali, potrebbe avere un impatto molto positivo non solo sulla sopravvivenza e sulla qualità di vita del paziente, ma di conseguenza anche sui costi necessari per curare sia la neoplasia sia le frequenti e spesso gravi reazioni avverse ai farmaci antitumorali, costi destinati ovviamente a ridursi. Inoltre, il nuovo software generato dal progetto potrà essere impiegato anche per la validazione di nuovi biomarker tumorali e per la selezione dei gruppi di pazienti più idonei all’arruolamento nei trial clinici di farmaci in via di sviluppo.

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