Nuove strategie contro il “BIG KILLER”

Stefania Bortolotti, N. 3 marzo 2015

È ancora la neoplasia più diffusa in tutto il mondo ed è sempre la principale causa di morte per cancro, con oltre 1.180.000 decessi ogni anno. Novembre è stato dichiarato dalla Global Lung Cancer Coalition “mese della sensibilizzazione mondiale del tumore del polmone” con l’obiettivo di far crescere la conoscenza e l’informazione su questo “big killer”, che ogni anno fa registrare circa 1.350.000 di nuovi casi a livello mondiale. In Italia si stimano 38.000 nuove diagnosi e circa 34.000 decessi l’anno (Fonte: AIRTUM 2014 – Associazione Italiana Registri Tumori). La Lombardia è la Regione a più elevata incidenza, con 7.200 nuove diagnosi. Oltre 17.200 i cittadini lombardi che convivono con una diagnosi di cancro polmonare (Fonte: www. tumori.net ).

Oggi però, grazie alle tecnologie applicate alla diagnosi, alla chirurgia, ai farmaci e alle conoscenze del profilo genetico di ogni malato, il tumore polmonare è al centro di una grande rivoluzione che ne sta ribaltando le prospettive. Fino a ieri senza diagnosi precoce, più del 70% dei tumori polmonari veniva scoperto quando la malattia era già in fase avanzata, spesso inoperabile e con una percentuale di guarigione non superiore al 15%. Con gli strumenti di anticipazione della diagnosi oggi a disposizione, possiamo rovesciare questi numeri: oltre l’ 80% dei pazienti può essere operato con un intervento chirurgico conservativo e con una percentuale di sopravvivenza dell’ 85%. Ma anche quando la diagnosi non è tempestiva, le nuove frontiere della genetica hanno messo a disposizione farmaci fino a due volte più efficaci di quelli tradizionali.

Su queste premesse l’Istituto Europeo di Oncologia (IEO) di Milano ha lanciato il “Programma Polmone”, che integra le competenze e gli strumenti di imaging, di chirurgia e di ricerca genetica per ridurre al minimo la tossicità delle cure, mantenendo il massimo di efficacia, anche negli stadi più avanzati della malattia. Passaggio importante di questa strategia è stato il primo Lung Cancer Meeting organizzato dallo IEO nel novembre scorso, nel quale esperti italiani ed internazionali hanno fatto il punto sulle nuove strategie di cura in una visione di approccio personalizzato, che vede i pazienti seguiti attraverso percorsi diagnosticoterapeutici preferenziali, esclusivamente dedicati a questa forma di tumore.

«La Divisione di Chirurgia Toracica dello IEO opera 1.000 casi l’anno, con una mortalità a 30 giorni dello 0,9% (Fonte: dati Agenas Agenzia Nazionale per i Servizi Sanitari Regionali) e si colloca in cima alle classifiche nazionali. Questi risultati sono possibili grazie al “Programma Polmone” che identifica un nuovo modo di gestire e curare il paziente con cancro polmonare: il paziente sta al centro, mentre un gruppo di specialisti gli ruota intorno, accompagnandolo passo dopo passo dal momento in cui arriva per la prima visita fino al follow up delle cure» afferma Lorenzo Spaggiari, Professore di Chirurgia Toracica Università degli Studi di Milano e Direttore della Chirurgia Toracica dell’IRCCS Istituto Europeo di Oncologia (IEO) di Milano.

«Il Programma Polmone – aggiunge Filippo de Marinis, Direttore della Oncologia Toracica dell’IRCCS Istituto Europeo di Oncologia (IEO) di Milano – è un progetto clinico-scientifico: clinico perché realizza una gestione integrata del paziente a 360° e scientifico perché si ha l’istituzione di un programma di ricerca, caratterizzato da un board di medici di altissimo livello dall’immunologia all’anatomia patologica, alla medicina molecolare, alla psicologia, che è molto importante nella gestione dei nostri pazienti in quanto crea un tutt’uno in grado di migliorare la clinica, la ricerca e la qualità di vita delle persone con un tumore del polmone».

All’interno del “Programma Polmone” è stata avviata una linea di ricerca chiamata “Tumore del Polmone Chemio-free” con l’obiettivo di disegnare per ciascun stadio di malattia, compreso quello più avanzato, una strategia terapeutica finalizzata a fare in modo di ridurre al minimo l’utilizzo della chemioterapia, a favore delle nuove terapie a bersaglio molecolare. L’iniziativa si basa su dati ampiamente dimostrati in letteratura per il cancro polmonare non a piccole cellule ( 80% dei casi). Premessa di questo nuovo approccio è la rivoluzione che permette di tipizzare i diversi tipi di tumore del polmone in base alle loro caratteristiche genetiche e personalizzare i trattamenti.

«Negli ultimi anni si sono acquisite importanti conoscenze sui meccanismi di crescita dei tumori polmonari. È stata fondamentale l’identificazione di alcuni oncogeni coinvolti nello sviluppo dei tumori polmonari non a piccole cellule, portatori di anomalie geniche che sono il bersaglio dei farmaci biologici, due volte più efficaci della tradizionale chemioterapia e con un profilo di tollerabilità molto superiore», sottolinea de Marinis. «Si stanno studiando molte mutazioni che interagiscono con la crescita del tumore al polmone e di cui la ricerca sta mettendo a punto sempre nuovi trattamenti. Quella che ormai conosciamo bene è la mutazione del gene EGFR, che si riscontra in circa il 14% dei pazienti con adenocarcinoma polmonare in fase metastatica e per cui sono a disposizione dei farmaci biologici specifici».

Ma anche sul fronte dei tumori del polmone che non esprimono alcuna mutazione genica (l’ 80% dei casi) e che quindi non possono essere trattati con terapie a bersaglio molecolare, si stanno aprendo nuove prospettive grazie a farmaci che agiscono al livello di sistema immunitario come gli antiPD-1/PDL-1, una classe di molecole capaci di sbloccare il “freno” che il tumore mette al sistema immunitario dei soggetti malati. Questi anticorpi monoclonali, non ancora disponibili al di fuori degli studi clinici, utilizzati senza la chemioterapia, sembrano fornire risultati promettenti in pazienti per i quali le opzioni terapeutiche sono, nella attuale pratica clinica, o ridotte o scarsamente efficaci.

Tumore del polmone: per il “big killer” record di diagnosi in Lombardia. La conoscenza dei meccanismi molecolari punto di svolta nella terapia
Intervista a: Filippo de Marinis, Direttore della Oncologia Toracica dell’IRCCS Istituto Europeo di Oncologia (IEO) di Milano

Professore, il tumore del polmone è la neoplasia con il maggior tasso di mortalità nel mondo. Quali sono i numeri della diffusione di questo big killer in Italia e in Lombardia?
«Il tumore del polmone è la neoplasia più diffusa in tutto il mondo, con 1.350.000 di nuovi casi diagnosticati ogni anno. Ed è anche la principale causa di morte per cancro, responsabile di 1.180.000 decessi all’anno. Ogni giorno nel mondo muoiono di tumore del polmone 3.000 persone, pari a due decessi ogni minuto. In Europa le nuove diagnosi di tumore del polmone sono 375.000 l’anno, negli Stati Uniti 200.000, mentre in Italia per il 2014 sono attesi 38.000 nuovi casi, che rappresentano l’ 11% di tutte le nuove diagnosi di cancro: il 30% riguardano la popolazione femminile (Fonte dati: AIRTUM 2014). Complessivamente si stima che in Italia convivano con una diagnosi di carcinoma polmonare 75.365 persone, pari al 3,4% di tutti i pazienti con neoplasia. La mortalità registrata è di 33.706 decessi in tutta la popolazione (Fonte dati: Istat 2011), prima causa di morte nei maschi, terza nelle femmine. La sopravvivenza a 5 anni, tra i pazienti con tumore del polmone, è moderatamente aumentata nell’ultimo ventennio passando dal 10% al 14% negli uomini e dal 12% al 18% nelle donne (Fonte dati: AIRTUM 2014). La Regione Lombardia è quella con il maggior numero di nuove diagnosi: 7.200 ogni anno di cui 5.100 tra gli uomini e 2.100 tra le donne. Sono invece circa 17.200 le persone che vivono con una diagnosi di tumore del polmone, di queste 12.485 sono uomini, 4.721 donne. I decessi per questa neoplasia nel 2013 sono stati 4.195 ( Fonte dati: www.tumori.net )».

Quali sono i principali fattori di rischio del tumore polmonare e quali le fasce di popolazione più colpite? Quanto è importante la prevenzione?
«Il fumo di tabacco è il principale imputato: l’ 85% dei tumori polmonari è strettamente correlato a quest’abitudine. Un fumatore che consuma 20 sigarette al giorno per vent’anni ha un rischio aumentato di ammalarsi pari al 2.000%. Anche il fumo passivo ha le sue responsabilità, in quanto concorre ad aumentare il rischio del 20-30%, insieme naturalmente all’esposizione a sostanze tossiche e inquinanti ambientali. Il tumore del polmone è una patologia tipica dell’età avanzata, la diagnosi avviene attorno ai 65-70 anni con un’età media di 63 anni. Negli ultimi anni si riscontra un certo incremento anche nelle fasce d’età più giovani (40-50 anni). La migliore prevenzione primaria consiste nell’evitare di iniziare a fumare. Se si è fumatori, occorre smettere quanto prima, mentre i fumatori accaniti dovrebbero sottoporsi a periodici controlli radiografici del torace. Dopo i 50 anni, inoltre, per i fumatori è bene effettuare periodicamente anche una TAC».

Per alcune forme di tumore l’avvento delle terapie target ha rappresentato un importante miglioramento in termini di sopravvivenza e di qualità della vita. Quali sono i risultati e le prospettive di quest’approccio nel trattamento del tumore del polmone? Perché sono fondamentali la diagnosi tempestiva e la caratterizzazione molecolare?
«Negli ultimi anni si sono acquisite importanti conoscenze sui meccanismi di crescita dei tumori polmonari. È stata fondamentale l’identificazione di alcuni oncogeni coinvolti nello sviluppo dei tumori polmonari non a piccole cellule, portatori di anomalie geniche che sono il bersaglio dei farmaci biologici, due volte più efficaci della tradizionale chemioterapia e con un profilo di tollerabilità molto superiore. La mutazione più importante finora identificata è quella del gene EGFR, relativa a circa il 14% dei malati con adenocarcinoma polmonare in fase metastatica, che possono essere trattati con un inibitore di questo gene. I soggetti non fumatori ed ex fumatori esprimono quest’alterazione genica nel 25% dei casi. Le terapie target, o a bersaglio molecolare, sono in grado, se integrate con la chemio in senso sequenziale, di triplicare la sopravvivenza di questi soggetti rispetto a quanto sarebbe possibile con la sola chemio in soggetti senza mutazione. A breve, gli inibitori di EGFR, rimborsabili dal Servizio Sanitario Nazionale in Italia, saranno tre: gefitinib, erlotinib, afatinib; ognuno con caratteristiche, studi clinici, peculiarità, costi e possibilità prescrittive differenti. Anche per i pazienti fumatori si può ipotizzare che il loro adenocarcinoma presenti una mutazione, in almeno il 5% dei casi. In questo caso si tratta del riarrangiamento del gene ALK, per cui è opportuno indagare in tempi utili questi pazienti alla luce dei vantaggi terapeutici ottenibili con i farmaci biologici. Altro fronte della ricerca sono i meccanismi che portano il tumore a sviluppare una resistenza a questi farmaci: l’identificazione d’inibitori di cosiddetta terza generazione, molto attivi nelle linee di trattamento successive alla prima, potrebbe permettere di costruire una sequenza di terapie tutte biologiche “chemio-free”, ovvero senza ricorso alla chemioterapia. Nel tumore del polmone il fattore tempo è ancora più fondamentale rispetto ad altri tipi di tumore. Interpretare i sintomi, non sempre specifici, e caratterizzare la sua identità genetica, permette di selezionare terapie efficaci sullo specifico tipo di tumore del polmone, tenendo conto però che nel tempo la malattia potrebbe cambiare e rendere necessario studiare di nuovo le caratteristiche istologiche e genetico-molecolari del tumore».

In attesa di terapie con nuovi meccanismi d’azione, al momento i trattamenti integrati rappresentano un’arma in più a disposizione del medico per migliorare la prognosi di pazienti con tumore al polmone: uno studio presentato nel corso dell’ultimo Congresso ASCO evidenzia come la combinazione di un farmaco antiangiogenico e di un inibitore dell’EGFR permetta di prolungare notevolmente la sopravvivenza rispetto alla sola chemioterapia. Ci può illustrare queste evidenze?
«In un recente studio giapponese erlotinib, terapia standard nel trattamento dei pazienti con adenocarcinoma polmonare con mutazione del gene EGFR, unico inibitore di EGFR studiato a fondo sulla popolazione europea nello studio a cui hanno partecipato Centri italiani che ho avuto l’onore di coordinare, è stato somministrato insieme a bevacizumab, unico farmaco antiangiogenico disponibile per il carcinoma polmonare. Questo anticorpo, capace di inibire la proliferazione di nuovi vasi sanguigni all’interno del tumore, associato a erlotinib, ne ha aumentato l’efficacia, migliorando del 60% la sopravvivenza libera da progressione di malattia. Nessun farmaco aveva mai prodotto tale risultato, anche se questi dati andranno confermati sulla popolazione europea e su un più ampio numero di soggetti».

Professore, per quanto riguarda il futuro, stiamo assistendo allo sviluppo dell’immunoterapia anche per questa patologia. Di cosa si tratta e cosa ci possiamo aspettare?
«Nell’ambito delle nuove molecole che si stanno sperimentando nei tumori del polmone che non esprimono alcuna mutazione genica (l’ 80% dei tumori polmonari), decisamente interessanti si stanno dimostrando gli anti PD-1/PDL-1, una classe di molecole capaci di sbloccare il “freno” che il tumore mette al sistema immunitario dei soggetti malati. Negli studi tuttora in corso questi anticorpi monoclonali, utilizzati da soli, senza la chemio, si stanno dimostrando in grado di attivare e potenziare il controllo immunologico anche sui tumori polmonari, dopo averlo dimostrato già sui melanomi. Importanti risultati sono stati ottenuti su pazienti per i quali le opzioni terapeutiche sono, nella attuale pratica clinica, o ridotte o scarsamente efficaci: pazienti ampiamente pre-trattati con chemioterapia, fumatori, pazienti con isotipo squamoso. L’immunoterapia è una nuova, promettente frontiera terapeutica per contrastare e cercare di battere il principale big killer tra tutti i tumori».

Chirurgia d’avanguardia e percorsi a misura di paziente: l’impegno dello IEO per battere il tumore sul tempo
Intervista a: Lorenzo Spaggiari, Professore di Chirurgia Toracica Università degli Studi di Milano e Direttore della Chirurgia Toracica dell’IRCCS Istituto Europeo di Oncologia (IEO) di Milano

Professore, come si colloca l’approccio chirurgico all’interno del percorso diagnostico-terapeutico del tumore del polmone?
«L’approccio al paziente con il tumore del polmone è di tipo multidisciplinare. La chirurgia rappresenta un passaggio fondamentale e oggi le sue potenzialità sono accresciute grazie alle nuove tecnologie mininvasive. La valenza della chirurgia è in primo luogo relativa al momento della diagnosi e della stadiazione della malattia prima della cura. Le tecnologie diagnostiche sempre più sofisticate e precise offrono la possibilità di mettere a disposizione dell’oncologo e del patologo materiale biologico sufficiente ad effettuare le indagini istologiche e biomolecolari necessarie a definire il profilo genetico del tumore. Un esempio è la broncoscopia a ultrasuoni (Ebus, endobronchial ultrasound) che consente di eseguire biopsie mirate di piccole lesioni anche nei pazienti con metastasi, permettendo così al patologo di ottenere quella risposta genetica che consentirà di orientare la terapia. Niente dolore, niente cicatrici, poca anestesia e un semplice prelievo che però permette di pescare tra 210 mutazioni, anche se per adesso ne utilizziamo solo tre o quattro. Grazie ad un percorso orientato alla cosiddetta chemio-free therapy (terapia senza chemioterapia) riusciamo ad ottenere una fotografia (lung card panel) dei geni di quello specifico tumore del polmone. Inoltre, sempre con l’aiuto della chirurgia mininvasiva possiamo “biopsiare” nuovamente la malattia e cambiare, se necessario, la terapia. Questo è particolarmente utile dal momento che nel corso dei mesi e degli anni il tumore può cambiare il suo assetto genetico cambiando di conseguenza anche la sua risposta ai farmaci. I successivi prelievi ci permettono di vedere quanto e come la malattia è cambiata e aggiustare il trattamento. Ma questo ci permette di apprezzare un altro aspetto molto importante, ovvero che il tumore come lo vediamo all’inizio è in realtà un insieme di sottotipi tumorali geneticamente caratterizzati. La chirurgia mininvasiva con l’utilizzo di Ebus e di videotoracoscopia, che permette prelievi a livello pleurico, è un meraviglioso strumento diagnostico pre-trattamento».

Oltre alla valenza diagnostica, che importanza ha la chirurgia dal punto di vista terapeutico?
«Basta ricordare che la chirurgia può guarire un tumore del polmone in stadio iniziale (come accade in altri tumori) e quindi la sua valenza cresce man mano che si anticipa la diagnosi. Fino a pochi anni fa solo il 15% dei pazienti arrivava alla diagnosi con una neoplasia in fase iniziale, oggi con l’avvento dei programmi di screening la percentuale si è completamente invertita. In una popolazione sopra i 50 anni, fortemente a rischio, che entra in un programma di sorveglianza con la TAC spirale, sappiamo che la percentuale di tumori del polmone diagnosticati in stadio iniziale è del 75%. Questo dimostra che politiche antifumo e di screening associate a una chirurgia diagnostica avanzata, possono ottenere grandi risultati».

Nell’ambito della presa in carico del paziente con sospetta neoplasia toracica, l’Istituto Europeo di Oncologia ha istituito un Percorso Diagnostico Preferenziale (PDP) volto a migliorare la strategia terapeutica e a ridurre i tempi d’attesa sia per la diagnosi che per il trattamento del paziente. Ci può spiegare come è organizzato questo Percorso?
«Quando arrivai allo IEO nel 1998 la prima questione che mi posi fu la seguente: come possiamo dare ai pazienti una diagnosi rapida, di qualità e ad operarli in tempi accettabili? Individuai una soluzione realizzata nel 2003 attraverso un progetto che si è tradotto nel Percorso Diagnostico Preferenziale: un gruppo di persone che lavorano a stretto contatto e passo dopo passo si occupano del paziente dal momento in cui arriva per la prima visita fino al giorno dell’intervento.
Due segretarie, una serie di servizi con specialisti e un’agenda, dedicati solo ai pazienti con tumore del polmone, un meeting settimanale per discutere i casi clinici. Gli step sono semplici: il paziente arriva, fa la prima visita e una serie di esami. Il tutto avviene nell’arco di due giorni, dopo i quali il paziente può tornare a casa e non deve più preoccuparsi di niente. Una volta che la segreteria ha raccolto tutta la documentazione, un medico la studia e fa una relazione che presenta e discute con le altre figure del team durante l’incontro settimanale. A quel punto un medico telefona al paziente per anticipargli i passaggi successivi, illustrati nel dettaglio in una lettera inviata al domicilio del paziente, e viene fissata la data dell’intervento. Il successo sta in un meccanismo perfettamente organizzato, dove niente è lasciato al caso. Tutti i venerdì esaminiamo 20-25 casi, un medico può preparare al massimo 4 casi. Il pacchetto è vincente, i pazienti arrivano e tornano perché restano soddisfatti, sentono che siamo strutturalmente funzionali alle loro esigenze. Una cosa importante è che la lista operatoria, preparata da un medico dedicato esclusivamente a questo, viene costruita sulla base delle liste d’attesa ma anche sulla base delle priorità della patologia».

Professore, la Divisione di Chirurgia Toracica dello IEO, da lei diretta, oltre ad essere la prima in Italia per numero d’interventi con mortalità a 30 giorni inferiore all’1%, ha una forte vocazione alla ricerca: quali sono i risultati e le opportunità future derivanti da questo vostro impegno?
«La Divisione di Chirurgia Toracica dello IEO opera 1.000 casi l’anno, con una mortalità a 30 giorni dello 0,9% (Fonte dati: Agenas). Tutta questa mole di lavoro è possibile solo grazie al “Programma Polmone” che consente, tra le altre cose, di finanziare direttamente la ricerca di base e clinica e di indirizzarla secondo le necessità. Ogni volta che vogliamo far partire una ricerca ci chiediamo per prima cosa: “quali sono i bisogni” ?, “cos’è importante conoscere per i prossimi 10 anni”?, “qual è l’endpoint che ci interessa”?, e i ricercatori ci domandano “di cosa hanno bisogno i vostri pazienti”? «Per fare ricerca, buona ricerca, occorrono due cose: risorse economiche, senza le quali non si può fare niente, e un’organizzazione funzionale al lavoro di gruppo. In questo momento stiamo cercando di capire perché certi tumori rispondono alla chemio e altri no, e se rispondono quali sono i fattori genetici che influenzano questa risposta. Una delle grandi opportunità dei prossimi anni è quella di riuscire a trovare la firma (miRNA) del tumore nel sangue e vedere se questa firma genetica risponde alla chemio. I miRNA potrebbero anticipare l’individuazione del nodulo alla TAC e diventare così una risorsa fondamentale per la diagnosi precoce».

Il tumore al polmone
Il tumore del polmone iniziale oggi guarisce nell’ 85% dei casi senza chirurgia, radioterapia o chemioterapia. Per creare e diffondere questa nuova consapevolezza l’IEO ha avviato lo scorso anno un programma multidisciplinare che ha chiamato “Tumore del Polmone Chemio-free”. L’obiettivo è integrare tutti i più avanzati strumenti di imaging, di trattamento chirurgico e di ricerca genetica per ridurre al minimo la tossicità delle cure e in particolare, fare in modo che nessun malato debba sottoporsi a chemioterapia, anche nello stadio più avanzato.

Il programma si basa su dati ampiamente dimostrati in letteratura per il cancro polmonare non a piccole cellule ( 80% dei casi).

• In stadio I A e B (un piccolo nodulo senza linfonodi interessati) il tumore guarisce nell’ 85% dei casi con un intervento miniinvasivo: o con videotoracoscopia (laparoscopia in 3D), praticando piccoli fori nella cute, o con robot, ancora senza ampi tagli chirurgici. La malattia si risolve in sala operatoria senza chemioterapia né radioterapia.
• In stadio II (nodulo con un linfonodo interessato) guarisce nel 40-60% dei casi con intervento mininvasivo e con l’impiego di nuovi farmaci a target molecolare nella maggioranza dei casi.
• In stadio III l’intervento chirurgico (ove possibile) diventa più complesso in rapporto all’estensione della malattia, ma in tutti i casi l’obiettivo IEO è ridurre il più possibile l’uso di chemioterapia a favore dei nuovi farmaci molecolari sperimentali, somministrati al malato in base al suo profilo genomico.
• In stadio IV, dove non c’è più chirurgia, sulla base del profilo genomico ottenuto con tecniche di Next Generation Sequencing sulle biopsie tissutali del tumore, per gli adenocarcinomi vengono identificati circa 40% di malati che possono, in virtù di mutazioni di almeno 10 oncogeni, essere trattati con farmaci biologici disponibili ma anche rientrare in specifici studi clinici condotti dallo IEO, senza dover ricorrere alla chemioterapia tradizionale.

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