Immunoterapia e cancro

Cristina Mazzantini, N. 5 maggio 2015

Buone notizie. Finalmente possiamo dire, senza rischio di essere smentiti, che si è aperta una nuova era nel trattamento dei tumori e che si stanno modificando le aspettative di sopravvivenza. È necessario ringraziare all’immunotarget-terapia, la cura che utilizza il sistema immunitario per combattere le cellule tumorali. Il melanoma ha rappresentato il modello per la sua applicazione, ora questo approccio rivoluzionario si sta estendendo con successo a molti tipi di tumore, come quelli del polmone e del rene. Oltre il 90% dei pazienti con melanoma in trattamento dà una definizione appropriata di farmaco immuno-oncologico. L’ 80% ritiene che queste terapie siano efficaci e più tollerate rispetto agli altri trattamenti anti-cancro e addirittura il 98% è consapevole che possano presentare effetti collaterali, ma diversi dalla chemioterapia. Sono i risultati principali del primo sondaggio sull’immuno-oncologia mai realizzato in Italia, promosso dall’Associazione Italiana di Oncologia Medica (AIOM) lo scorso gennaio, che ha coinvolto sia i pazienti che i clinici.
« Grazie al suo meccanismo d’azione, questo approccio terapeutico innovativo riesce a limitare e fermare la malattia per un lungo periodo», commenta il prof. Carmine Pinto, Presidente Nazionale AIOM e Direttore dell’Oncologia Medica dell’Azienda Ospedaliero-Universitaria di Parma. « Il 70% degli oncologi medici utilizza l’immunotarget-terapia nella pratica clinica della cura del melanoma, oltre che in studi clinici. È unanime il parere degli esperti sulle potenzialità terapeutiche che ne possono derivare: per la totalità dei camici bianchi grazie allo sviluppo di questi farmaci nei prossimi cinque anni si otterrà un miglioramento della pratica clinica. Siamo di fronte ad un’importantissima novità dell’oncologia del terzo millennio, a un approccio rivoluzionario nel trattare il cancro, che si affianca a quelli tradizionali rappresentati dalla chirurgia, dalla radioterapia e dalla chemioterapia», sottolinea ancora il prof. Pinto. « È molto soddisfacente che la modalità di comunicazione tra oncologi e pazienti abbia raggiunto il risultato di una adeguata e consapevole informazione».

I risultati del sondaggio sono presentati recentemente a Roma alla stampa durante il convegno sull’“Immunotarget-terapia dei tumori” organizzato dall’AIOM. In tale occasione gli esperti hanno ricordato che Ipilimumab, sviluppato da Bristol-Myers Squibb, è stato il primo farmaco immuno-oncologico approvato.
« La combinazione delle nuove terapie e la loro somministrazione in sequenza», spiega il prof. Michele Maio, Direttore UOC Immunoterapia Oncologica dell’Azienda Ospedaliera Universitaria Senese, « rappresentano la svolta nella lotta contro questo tipo di tumore della pelle e numerose altre neoplasie. Oggi si stanno affacciando altre armi, come nivolumab. I dati più recenti evidenziano come la combinazione di due anticorpi monoclonali immunomodulanti, ipilimumab e nivolumab, siano in grado di garantire risposte in termini relativamente brevi. I risultati degli studi in corso su nivolumab nel melanoma e in altre neoplasie, come quella del polmone non a piccole cellule, del rene e nel linfoma di Hodgkin, offrono ulteriori evidenze cliniche del potenziale dell’immunooncologia come approccio innovativo nel trattamento dei tumori». Il melanoma ha rappresentato il candidato ideale per verificare l’efficacia di questa nuova arma. Sono 11.000 le nuove diagnosi stimate nel 2014 in Italia e 1.700 i casi di malattia metastatica. A settembre 2014 ipilimumab ha ricevuto l’ok dell’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) per il trattamento in prima linea dei pazienti colpiti da melanoma metastatico, dopo il parere positivo dell’agenzia regolatoria europea (EMA) a ottobre 2013. Il farmaco ha dimostrato di migliorare la sopravvivenza a lungo termine nel melanoma in fase avanzata: nel 20% dei pazienti rende la malattia cronica. «Un risultato mai raggiunto finora», afferma il prof. Paolo Ascierto, Direttore dell’Unità di Oncologia Melanoma, Immunoterapia Oncologica e Terapie Innovative del “ Pascale “ di Napoli. « L’immuno-oncologia è una modalità di trattamento in rapida evoluzione, focalizzata su farmaci che agiscono direttamente sul sistema immunitario per combattere il cancro. Dalla sua iniziale approvazione nel 2011, ipilimumab ha rappresentato il primo significativo progresso negli ultimi trent’anni nel trattamento del melanoma metastatico, mostrando il potenziale di una sopravvivenza a lungo termine in alcuni pazienti ».

Per rafforzare la tesi interviene il dott. Renzo Canetta, Vice President, Global R&D Oncology Policy Bristol-Myers Squibb, Stati Uniti dichiarando: « Vogliamo colmare significativi bisogni clinici insoddisfatti di salute nei pazienti con cancro. Per questo abbiamo il più vasto programma di sviluppo clinico per valutare i nostri farmaci immuno-oncologici in differenti tipi di tumore. Bristol-Myers Squibb guida il progresso dell’immuno-oncologia, con l’obiettivo di modificare le aspettative di sopravvivenza e il modo in cui i pazienti affrontano e convivono con il cancro», aggiunge ancora dott. Canetta. « Uno dei meccanismi che il tumore può utilizzare per sfuggire al controllo del sistema immunitario è rappresentato dalla via di checkpoint immunitario chiamata PD-1. Nivolumab colpisce proprio PD-1 (programmed death 1), un importante checkpoint immunitario, un “posto di blocco”, che si attiva in diverse fasi della risposta immunitaria per regolare la risposta dei linfociti T (potenti globuli bianchi capaci di eliminare o neutralizzare le cellule infette o anormali)».

«Quando le cellule tumorali sfruttano questa via di checkpoint, spengono la risposta immunitaria inattivando i linfociti T e permettendo così la continua crescita della malattia. Questi farmaci sono in grado di superare i meccanismi di difesa del tumore e di attivare il sistema immunitario, “ rieducandolo “ a tenere sotto controllo la neoplasia. Nuovi studi stanno evidenziando risultati positivi in diversi tipi di tumori, come quelli del polmone e del rene che, in fase avanzata, fanno registrare percentuali di sopravvivenza molto basse, inferiori al 20%. L’Italia svolge da sempre un ruolo di primo piano nelle sperimentazioni in questo campo. Recentemente il nostro Paese ha offerto un contributo significativo a numerosi studi registrativi internazionali, non solo arruolando i pazienti, ma anche aiutando a disegnare i trial clinici».

In uno studio presentato al recente Simposio Multidisciplinare di Oncologia Toracica il 41% dei pazienti con tumore del polmone non a piccole cellule avanzato trattati con nivolumab era vivo ad un anno e la sopravvivenza mediana è stata di 8,2 mesi. Positivi i risultati di nivolumab anche nel linfoma di Hodgkin, presentati lo scorso dicembre a San Francisco al Congresso dell’American Society for Hematology, con un tasso di risposta globale dell’ 87% e stabilizzazione della malattia nel 13% dei pazienti. Nel 2014 in Italia si sono registrati 365.500 nuovi casi di tumore (circa 1000 al giorno) e i dati ISTAT indicano per il 2011 (ultimo anno al momento disponibile) in 175.363 i decessi attribuibili alla malattia. «L’immuno-oncologia» conclude il prof. Pinto, «rappresenta una forma di bioterapia: quest’ultima comprende tutti quei trattamenti che inducono modificazioni nel nostro organismo per favorire una forte reazione contro il tumore, senza distruggere direttamente le cellule malate. Le risposte cliniche possono manifestarsi anche alcuni mesi dopo l’inizio della somministrazione del farmaco immuno-oncologico, ma in genere durano più a lungo. Una progressione della malattia non implica in questi casi la necessaria rinuncia al trattamento come accade invece per i farmaci chemioterapici. Siamo quindi di fronte a un nuovo modo di valutare la terapia nei pazienti trattati. Nella chemioterapia tradizionale invece le risposte cliniche compaiono rapidamente, entro poche settimane, e l’eventuale sviluppo di una nuova lesione tumorale viene considerato come progressione della malattia che determina l’interruzione del trattamento in corso».

Nel trattamento del melanoma, l’immuno-oncologia un caso unico, che fa scuola.
Innanzitutto perché si tratta di un tipo di neoplasia relativamente facile da analizzare, grazie a una biopsia cutanea. Nel corso degli anni, i ricercatori hanno studiato in modo approfondito l’immunobiologia del melanoma, le caratteristiche immunologiche delle sue cellule tumorali e compreso come queste ultime interagiscono con il sistema immunitario, anche sfuggendo al suo controllo. Proprio nel melanoma, sono stati individuati per la prima volta gli antigeni, cioè i bersagli della risposta immunologica presenti sulle cellule tumorali.
La seconda ragione è che, nel melanoma metastatico, da 30 anni non si vedevano progressi nelle cure e nessun trattamento poteva migliorare la sopravvivenza di questi pazienti. Il 2011 è stato un anno di svolta con l’approvazione del primo farmaco immuno-oncologico, ipilimumab. La combinazione dei nuovi trattamenti, in particolare dei farmaci immunoterapici, e la loro somministrazione in sequenza rappresentano oggi la via da seguire nella lotta contro questo tipo di tumore della pelle. e si stanno affacciando altre armi, come nivolumab. I dati più recenti evidenziano come la combinazione di due anticorpi monoclonali immunomodulanti (ipilimumab e nivolumab) sia in grado di garantire risposte in termini relativamente brevi. Uno studio presentato lo scorso giugno al Congresso americano di oncologia medica (ASCO) ha evidenziato, con questa associazione, un tasso di sopravvivenza globale (OS) a un anno del 94% e a due anni dell’ 88%. Inoltre uno studio di fase III, CheckMate -066, pubblicato sul New England Journal of Medicine e presentato lo scorso novembre a Zurigo al Congresso internazionale della “ Society for Melanoma Research ”, ha evidenziato un significativo beneficio in sopravvivenza con nivolumab rispetto alla chemioterapia nei pazienti con melanoma avanzato non precedentemente trattati. In questo studio nivolumab ha dimostrato una sopravvivenza globale superiore a dacarbazina con un tasso di sopravvivenza a un anno del 73% vs 42% e una riduzione del 58% del rischio di morte. Il tasso di risposta obiettiva con nivolumab è stato significativamente più alto rispetto a dacarbazina ( 40% vs 14% ), inclusa una maggiore percentuale di risposta completa.

Che cos’è l’immuno-oncologia?
Gli esperti rispondono: l’immuno-oncologia è la nuova arma a disposizione dell’oncologo medico per il trattamento dei tumori, che si affianca alle terapie tradizionali – chirurgia, radioterapia e chemioterapia – e contrasta la malattia attraverso la stimolazione del sistema immunitario.
Se un batterio, un virus o un antigene tumorale invadono l’organismo, il sistema si attiva per espellere il corpo estraneo e, una volta esaurito il suo compito, si “ spegne “. Nel cancro, le cellule maligne agiscono “ arrestando “ la risposta immunitaria e continuano a replicarsi. Con l’immuno-oncologia è quindi possibile bloccare uno dei meccanismi di disattivazione e mantenere sempre accesa la risposta difensiva, in modo tale da contrastare il tumore.

L’immunoterapia è la pratica di sfruttare le difese naturali del corpo – il sistema immunitario – contro tutti i tipi di malattie

• Il sistema immunitario lotta contro tutti i tipi di malattie che possono colpire l’organismo, incluso il cancro, identificando e distruggendo le cellule tumorali nello stesso modo in cui colpirebbe qualsiasi altra malattia che si insinua nel corpo e causa danno;
• Quando il sistema immunitario rileva batteri, virus, un agente patogeno o altre malattie, come il cancro, attiva un processo di produzione di cellule che agiscono distruggendo la malattia che invade il nostro organismo;
• Le cellule che il sistema immunitario produce per scovare e distruggere i microorganismi che causano la malattia sono chiamate cellule T.

L’immuno-oncologia è l’area dell’immunoterapia specifica per il cancro

• Le terapie immuno-oncologiche interagiscono con il sistema immunitario per stimolare la produzione e l’attivazione delle cellule T, che a loro volta identificano e distruggono le cellule tumorali per prevenire la diffusione del tumore;
• Talvolta, tuttavia, le cellule tumorali riescono ad adattarsi e non sono riconosciute dal sistema immunitario, secondo un processo denominato “ escape ” immunitario, che permette al tumore di diffondersi;
• Un aspetto della ricerca immuno-oncologica include lo studio di come i tumori riescono ad adattarsi per evitare la loro distruzione e non essere riconosciuti dal sistema immunitario, che blocca la capacità dei trattamenti immunooncologici di lavorare con efficacia;
• Analogamente, i ricercatori stanno anche studiando vie che possano potenziare la produzione di cellule T, così come quelle vie che inibiscono la rapida crescita delle stesse cellule T e la loro capacità di distruggere le cellule tumorali.

Caso Melanoma: incidenza, mortalità e prevalenza
Nel 2014 sono stati stimati quasi 11.000 nuovi casi di melanoma in Italia (con una lieve preponderanza nei maschi). L’incidenza della malattia è da anni in costante ascesa sia negli uomini (+ 3,6% / anno) che nelle donne (+ 3,7% /anno). Molto netto appare il gradiente geografico dell’incidenza, più alta al Nord, con un – 18% nei maschi e – 12% nelle donne del Centro Italia e – 48% e – 51% rispettivamente al Sud. A preoccupare gli esperti non è solo l’incidenza di questo tumore ma anche la mortalità. Infatti i più recenti dati ISTAT (2011) indicano in 1.807 i decessi per melanoma nel nostro Paese
(1054 fra gli uomini e 753 fra le donne). Un altro dato da tenere in considerazione è la sopravvivenza. Va detto che se è una neoplasia a buona prognosi: la sopravvivenza a 5 anni dalla diagnosi è aumentata nel corso degli ultimi due decenni di circa 14 punti percentuali nei maschi (dal 70% dei casi insorti nel 1990-92 all’ 84% nel 2005-2007) e di 6 punti nelle femmine (dall’ 83% all’ 89% nello stesso periodo). In conclusione è importante ricordare la prevalenza: circa 81.000 persone in Italia convivono con una pregressa diagnosi di melanoma (34.000 maschi e 47.000 femmine).

Il tumore del polmone
Si stanno aprendo nuove prospettive per utilizzare le terapie immuno-oncologiche anche in altre malattie, in particolare nel tumore del polmone e del rene. Per molte neoplasie in fase metastatica, i tassi di sopravvivenza a cinque anni continuano a rimanere inferiori al 20% (ad esempio nel polmone è pari al 4% ). Queste basse percentuali evidenziano la necessità di migliorare gli attuali standard di cura e di estendere la sopravvivenza dei pazienti con tumore avanzato. Nel carcinoma del polmone l’approccio terapeutico standard è rappresentato dalla chemioterapia. Oggi però si stanno aprendo nuove strade grazie all’immuno-oncologia. Infatti, nel tumore del polmone non a piccole cellule, i risultati presentati lo scorso giugno al Congresso americano di oncologia medica (ASCO) hanno evidenziato percentuali di sopravvivenza globale a uno e due anni del 42% e 24% nei pazienti trattati con nivolumab, un farmaco immunomodulante sperimentale. In futuro il compito dei ricercatori sarà capire in che modo combinare questo approccio terapeutico rivoluzionario con quello tradizionale e con la radioterapia e la chirurgia.

Lo scorso ottobre a Chicago al Simposio Multidisciplinare di Oncologia Toracica sono stati presentati i risultati di CheckMate – 063, studio di “fase II” con nivolumab in monoterapia in pazienti con cancro al polmone non a piccole cellule squamocellulare avanzato che avevano fallito almeno due precedenti terapie. Il tasso di risposta obiettiva, endpoint primario dello studio, è stato del 15% con la maggior parte dei pazienti ancora in risposta. Inoltre il 41% dei pazienti era vivo ad un anno e la sopravvivenza mediana è stata di 8,2 mesi
Nel 2014 sono state stimate 40.000 nuove diagnosi di tumore del polmone (circa il 30% fra le donne). Rappresentano l’ 11% di tutte le nuove diagnosi di cancro nella popolazione generale (più in particolare, il 15% di queste nei maschi e il 6% nelle femmine).
Nel 2011 sono state osservate 33.706 morti per tumore del polmone (ISTAT). Rappresenta la prima causa di morte per cancro nei maschi ( 27% del totale dei decessi) e la terza nelle donne ( 11% del totale dei decessi).
La percentuale di sopravviventi a 5 anni fra i malati di tumore del polmone è moderatamente aumentata tra i primi anni’90 e la fine del primo decennio del 2000, passando dal 10 al 14% nei maschi e dal 12 al 18% nelle femmine.

Il tumore del polmone rimane, ancora oggi, una neoplasia a prognosi particolarmente sfavorevole e pertanto poco contribuisce, in percentuale, alla composizione dei casi prevalenti. Complessivamente è stato stimato che nel 2006 vivevano in Italia 75.365 persone con tumore del polmone, pari al 3,4% di tutti i pazienti con diagnosi di neoplasia.

Il tumore del rene
A differenza di quello al polmone, il tumore del rene presenta basi immunologiche che lo avvicinano al melanoma. Anche in questa patologia, la sfida per gli oncologi è rappresentata dall’identificazione della sequenza terapeutica migliore. I risultati presentati lo scorso settembre al Congresso europeo di oncologia medica (ESMO) sono particolarmente promettenti, perché la combinazione di due farmaci immunomodulanti, ipilimumab e nivolumab, ha evidenziato una sopravvivenza libera da progressione nel 64% dei pazienti a sei mesi.

Incidenza
Nel 2014 sono stati stimati circa 12.600 nuovi casi di tumore del rene e delle vie urinarie, 8.300 tra gli uomini ( 4% di tutte le nuove diagnosi) e 4.300 tra le donne ( 3% ); di questi 10.500 riguardano il rene parenchima, 2.000 le vie urinarie. In base ai dati ISTAT, nel 2011 i decessi per tumore del rene sono stati 3.261, di cui il 64% fra gli uomini.
Il 69% degli uomini che hanno contratto un tumore del rene parenchima renale (e il 65% con diagnosi di tumore a pelvi e vie urinarie) nella seconda metà degli anni 2000 risulta ancora in vita a 5 anni dalla diagnosi. Nello stesso periodo, nelle donne, la sopravvivenza per tumori renali è del 73% a 5 anni.
In Italia risiedono 84.413 persone con pregressa diagnosi di tumore del rene e delle vie urinarie, il 4% di tutti i pazienti oncologici.

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