La Linfoadenectomia mirata

A. Catona, R. Ruggiero, G. Benegiamo, C. Aprile*.
Gruppo Ospedaliero " San Donato", Pavia.
*Servizio di Medicina Nucleare "Fondazione Maugeri", Pavia.
, N. 4 aprile 1999

Il carcinoma della mammella è certamente fra i tumori che più intensamente sono stati coinvolti dai progressi diagnostici e terapeutici e il cui trattamento è stato oggetto di studio in modo assai più estensivo di quanto non sia stato fatto o venga fatto per altri tumori.
I chirurghi oncologi stanno entrando in una nuova era nel trattamento dei pazienti con tumore mammario.
Negli ultimi 20 anni ci sono stati importanti fattori di cambiamento nella diagnosi precoce del tumore mammario grazie ad una migliore educazione, a più estese informazioni, migliore capacità diagnostica strumentale e a campagne di screening.
L'impiego di screening mammografici ed ecografici ha contribuito a identificare lesioni di piccole dimensioni e a stabilire l'interessamento metastatico.
Sulla base di più accurate informazioni si è concordi nel ritenere che il coinvolgimento neoplastico dei linfonodi sia indice di malattia sistemica e debba essere trattato come tale; pertanto, la mastectomia con lo svuotamento del cavo ascellare deve proprio essere intesa come atto chirurgico radicale?
È opinione comune che le indicazioni alla linfoadenectomia ascellare siano a scopo di staging (prognosi, chemio-radioterapia), mentre fortemente discutibile sembra essere il controllo loco regionale della malattia.
Nell'evoluzione del trattamento chirurgico del tumore della mammella l'orientamento generale è quello di attuare una terapia conservativa (quadrantectomia-tumorectomia + linfoadenectomia mirata) nei tumori di piccole dimensioni in assenza di metastasi linfonodali clinicamente evidenti.
Allo scopo di effettuare una terapia chirurgica sempre meno invasiva, senza tuttavia rinunciare alle informazioni sullo stato istologico del bacino linfatico regionale, sono state approntate delle tecniche atte a individuare il cosiddetto "linfonodo sentinella" (LNS).
Il linfonodo sentinella è il primo linfonodo che riceve l'afflusso del tumore primitivo.
L'impiego dei radiocolloidi presenta sicuramente dei vantaggi sia teorici che pratici:
1) è possibile la visualizzazione scintigrafica prima dell'intervento;
2) la colloide viene ritenuta a lungo nei linfonodi;
3) i rapporti target/non target sono elevati, l'impiego di una sonda intraoperatoria consente di ridurre al minimo le dimensioni dell'incisione e la durata dell'atto chirurgico.
Le problematiche associate alla metodica medico-nucleare sono da riferire:
1) all'anatomia del circolo linfatico mammario e alle sue variazioni in rapporto a pregressi interventi diagnostico-terapeutici (biopsia, FNA, radioterapia);
2) alla natura e dimensioni del radiofarmaco impiegato;
3) alla sede di iniezione;
4) al volume di liquido somministrato.
Diversi radiofarmaci sono stati impiegati per lo studio del drenaggio linfatico; le proteine (albumine e globuline) utilizzate per questo scopo hanno una ritenzione nodale piuttosto bassa, per cui non vengono in pratica più impiegate. Le colloidi, invece, che mostrano una significativa ritenzione linfonodale, dove sono fagocitate dai macrofagi presenti, rappresentano il radiofarmaco di scelta. Il tasso di trasporto linfatico è correlato alle dimensioni della colloide, particelle > 4-5 nm sono preferibili a quelle più piccole che possono penetrare attraverso l'endotelio vascolare. Colloidi <100 nm presentano la più veloce scomparsa dallo spazio interstiziale associata a una significativa ritenzione linfonodale.
Dimensioni maggiori, dell'ordine di 500 micron hanno una clearance più lenta con minor ritenzione linfonodale.
Attualmente negli U.S.A. l'unica radiocolloide disponibile, approvata dal FDA, è il solfuro colloidale (SC) marcato con Tc99m che presenta una distribuzione di particelle compresa tra 305 e 340 nm. Allo scopo di ridurre le dimensioni delle particelle sono state proposte alcune variazioni tecniche, la più importante delle quali è la filtrazione su membrana con pori di 100 nm che permette di selezionare una popolazione di particelle con dimensione media di 10 nm, meglio utilizzabili per lo studio del drenaggio linfatico.
La situazione europea è più favorevole, con maggior scelta di traccianti, in particolare il radiofarmaco più impiegato è la 99mTc nanocolloide di albumina, con il 95% delle particelle inferiori agli 80 nm.
L'altro aspetto riguarda i volumi dell'iniettato. È noto, infatti, che un aumento della pressione interstiziale facilita l'assorbimento linfatico a causa della trazione sui filamenti di ancoraggio dell'endotelio linfatico, aumentando lo spazio tra cellule endoteliali adiacenti.
Genericamente parlando in Europa si preferisce impiegare volumi più modesti di radiofarmaco, quali il nanocolloide, più facilmente riassorbibili che non il solfuro colloidale.
L'altro aspetto riguarda la sede di iniezione che può essere intratumorale o peritumorale. Con l'iniezione intratumorale, nel caso di tumori piccoli, sotto guida ecografica il drenaggio rifletterà sicuramente quello tumorale, ma vi è il rischio di una lenta o nulla clearance per assenza o scarsità di linfatici intratumorali. Una somministrazione peritumorale assicura una miglior possibilità di successo, seppure la via linfatica individuata non sia esattamente quella del tumore e la scarsità di vie linfatiche nella mammella, sopra ricordata, possa essere causa di insuccesso nella visualizzazione del SN.
Un approccio differente è stato effettuato da Paganelli, impiegando la somministrazione epitumorale nel derma di piccoli volumi di 99m Tc millimicrosfere di albumina (diametro range 50-200 nm). Il razionale dell'approccio sta nello sfruttare una rete linfatica più abbondante, le dimensioni maggiori delle particelle meno favorevoli dal punto di vista della clearance linfatica assicurano al contrario la visualizzazione del solo SN senza progressione ai LN più a valle.
SCOPO DEL LAVORO
È stato quello di riprodurre la tecnica di individuazione del LNS e confrontare la nostra esperienza con quelle internazionali.
Nello studio preliminare, che ha compreso 20 pazienti, è stato prima asportato il linfonodo sentinella e poi è stata completata la dissezione ascellare ai linfonodi residui di primo, secondo e terzo livello con tecnica videoassistita.
MATERIALI E METODI
PAZIENTI
Sono state studiate 20 pazienti di età compresa tra i 32 e i 70 anni.
Dimensioni del tumore comprese tra 0.6 e 3.5 cm.
Tipo di intervento:
- tumorectomia in 6 pazienti con tumore di dimensioni (T) comprese tra 0.6-0.8 mm,
- quadrantectomia in 9 pazienti con tumore di dimensioni (T) comprese tra 0.9-25 mm,
- mastectomia in 5 pazienti con tumore di dimensioni (T) maggiori di 25 mm o multicentrico.
In tutte e 20 le pazienti è stata effettuata la linfoadenectomia mirata (LNS) più lo svuotamento del cavo ascellare con tecnica videoassistita.
RADIOTRACCIANTE
È stato usato il 99mTc
- radiotracciante appartenente al gruppo IV di radiotossicità (moderata)
- emivita: 6 ore
- emissione gamma pura: 140 KeV
SCINTIGRAFIA/GDP
L'indagine viene eseguita dopo somministrazione intratumorale con ago 21G di 15-50 Mbq di 99mTc nanocolloide di albumina umana marcata con 99mTc; il volume impiegato è stato di 0.25-0.8ml. Abitualmente per i tumori più piccoli il sito di iniezione è stato unico, mentre per i più estesi si è provveduto a 2-3 siti contigui di somministrazione.
Per la scintigrafia è stata impiegata una gamma camera a largo campo in modo da includere nel campo di scansione la mammella, la regione ascellare e quella della mammaria interna.
Il sito di iniezione è stato schermato con uno spessore di piombo in modo da ridurre al massimo il contributo di scattering. Sono state eseguite scansioni in proiezione anteriore, obliqua-anteriore con il braccio esteso ed eventualmente laterale a paziente prono. Con l'ausilio di un repere radioattivo è stata individuata la proiezione sulla cute del LNS e segnalata con matita dermografica, in modo da delimitare al chirurgo l'area da esplorare durante l'intervento. Le scansioni sono iniziate circa 15-20 min. dopo la somministrazione e proseguite, in caso di mancata visualizzazione, sino a 2 ore con preset time di 5 min.
RILEVAZIONE INTRAOPERATORIA
È stato impiegato un probe manuale (Modello 2 Oris/CIS) equipaggiato con cristallo BGO.
Viene esplorata la regione indicata dai repere su cui si pratica l'incisione e viene identificato il linfonodo sentinella con l'ausilio delle rilevazioni radioguidate.
Si considera significativo un rapporto T/NT di almeno 5:1; l'elevata rate di conteggio anche a 20 ore, in virtù anche dell'alta sensibilità del cristall BGO, consentono una elevata statistica di conteggio.
Dopo rimozione del tumore primitivo e del/dei LNS identificato/i si ripetono le misure sul tessuto presunto sano.
RISULTATI
Identificazione del LNS
È stato possibile individuare il linfonodo sentinella in 16 dei 20 pazienti studiati, nei rimanenti 4 casi non è stato possibile individuare il LNS sia con la scintigrafia che con il probe il giorno dopo.
Nei 16 casi in cui è stato individuato il LNS con la scintigrafia lo stesso è stato anche rilevato intraoperatoriamente con il gamma probe mediante conteggi variabili da 1000 a 2000 colpi per secondo (cps) con un rapporto T/NT di cps da 5 a 20.
Il LNS è risultato metastatico in 3 dei 16 pazienti in cui è stato individuato il LNS; di questi, in un caso il LNS è stato l'unico linfonodo metastatico, mentre nei rimanenti 2 pazienti vi sono stati rispettivamente 3 e 5 linfonodi metastatici.
Nei 13 pazienti con LNS negativo, l'esame istologico non ha evidenziato nessun linfonodo metastatico e nessuna skip metastasis.
Dei 4 pazienti in cui è stato possibile individuare il LNS, in 3 tutti i linfonodi ascellari sono stati negativi per metastasi, mentre in una paziente sono risultati positivi 12/17 linfonodi asportati compreso il LNS. Questa paziente era stata sottoposta a chemio e radioterapia neoadiuvante.
RADIOPROTEZIONE DELL'OPERATORE
Assumendo una dose iniettata di 50MBq di 99mTc si avrà una attività residua a 12 ore di 12 MBq (25%), a 20 ore di 5 MBq (10%).
L'irraggiamento ad 1 metro di distanza è dell'ordine di 0.2-0.08 m Sv/h.
(N.B.: il fondo naturale è di 0.2 m Sv/h.)
CONCLUSIONI
In virtù del fatto che la linfoadenectomia è un atto diagnostico e non terapeutico bisogna tendere a una terapia microinvasiva, almeno per i tumori di piccole dimensioni (t1) a bassissimo rischio di metastasi linfonodali.
Pertanto, sarà l'istologia del linfonodo sentinella ad indirizzarci verso uno svuotamento del cavo ascellare, o a fermarci.
Una terapia chirurgica conservativa con queste modalità può migliorare la qualità della vita delle pazienti affette da carcinoma mammario a parità di risultato oncologico.
Riassumendo, sono almeno tre i vantaggi di tale procedura mininvasiva:
1. L'identificazione dei pazienti con biopsia di un singolo linfonodo ascellare negativo, evita interventi più invasivi, senza rinunciare alle informazioni sullo stato dei linfonodi.
2. La localizzazione del o dei linfonodi a più alto rischio di localizzazione metastatica facilita una migliore valutazione della patologia al fine di attuare un intervento terapeutico più tempestivo.
3. La tecnica mininvasiva del LNS risparmia al paziente :
- l'invasività
- le complicanze di uno svuotamento ascellare completo.

Bibliografia
1) Reintgen D, Joseph E, Lyman GH et al. The role of selective lymphadenectomy in breast cancer. Cancer Control: JMCC 1997 ; 4:211-219.
2) Reintgen D. What is the role and impact of the sentinel node sampling technique in breast cancer staging? Cancer Control: JMCC 1997 ; 4: 5-8.
3) Giuliano AE, Kirgan DM, Guenther JM, Morton DLI. Lymphatic mapping and sentinel lymphadenectomy for breast cancer. Ann Surg 1994; 220: 391-401.
4) Silverstain et al. Axillary limph node dissection for T1a brest carcinoma. Is it indicated? Cancer 1994;73 :664-667.
5) Anderson BO, Austin-Seymour MM, Gralow JR et al. A multidisciplinary approach to locoregional management of the axilla for primary operable breast cancer. Cancer Control: JMCC 1997 ; 4: 491-499.
6) Giuliano AE, Dale PS, Turner RR et al. Improved axillary staging of breast cancer with sentinel lymphadenectomy. Ann Surg 1995, 222: 394-401.
7) Gulec SA, Moffa Fl, Carrol RG, Krag DN. Gamma probe guided sentinel node biopsy in breast cancer. Q J Nucl Med 1997; 41:251-261.
8) Gulec SA, Moffa Fl, Carrol RG. The expanding clinical role for intraoperative gamma probes. in: Nuclear Medicine Annual 1997, Freeman LM ed. New York: Lippincott-Raven, 1997, 209-237.
9) Alazraki NP, Eshima D, Eshima LA et al. Lymphoscintigraphy, the sentinel node concept, and the intraoperative gamma probe in melanoma, breast cancer and other potential cancers. Semin Nucl Med 1997; XXVII :55-67.
10) Uren RF, Howman-Giles RB, Thompson JF. Mammary lymphoscintigraphy in breast cancer. J Nucl Med 1995; 36:1775-1780.
11) Veronesi U, Valagussa P. Inefficacy of internal mammary node dissection in breast cancer surgery. Cancer 1981;47:170-175.
12) Veronesi U, Paganelli G, Galimberti V et al. Sentinel-node biopsy to avoid axillary dissection in breast cancer wiyh clinically negative limph-nodes. Lancet 1997:394:1864-1874.
13) Krag DN, Weaver DL, Alex JC, Fairbank JT. Surgical resection and radiolocalization of the sentinel node in breast cancer using a gamma probe. Surg Oncol 1993; 2:335-340.
14) Albertini JJ, Lyman GH, Cox C et al. Lymphatic mapping and sentinel node biopsy in the patients with breast cancer. J Am Med Ass 1996; 276:1818-1822.

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