Un nuovo farmaco contro il tumore al seno

Dario Vascellaro, N. 1/2 Gennaio/Febbraio 2001

Al 25 ° Congresso Europeo di Oncologia (ESMO), svoltosi ad Amburgo nell'ottobre scorso, i massimi esperti europei hanno sostenuto che individuare il carcinoma mammario in fase iniziale può garantire una sopravvivenza e una qualità di vita elevati. Anche grazie a farmaci, come il letrozolo, il più potente degli inibitori dell'aromatasi di III generazione (un'enzima fondamentale nella trasformazione finale dei precursori steroidei in estrogeni a livello dell'ovaio, del tessuto muscolare e adiposo e a livello tumorale stesso nelle donne in postmenopausa), che ha dimostrato in recentissimi studi di confronto con il tamoxifene una maggiore efficacia nel prolungare il tempo di progressione della malattia e nel ridurre la massa tumorale. Riduzione molto significativa sia nel tumore in fase avanzata sia in fase preoperatoria ove il trattamento per alcuni mesi aumenta la possibilità di una terapia chirurgica conservativa.
Negli ultimi cinque anni si è assistito ad un grande sviluppo della ricerca che ha portato all'introduzione di nuovi farmaci sia chemioterapici che ormonali. In particolare – spiega il prof. Francesco Di Costanzo, segretario dell'Associazione Italiana di Oncologia Medica (AIOM) – è proprio fra le terapie ormonali che gli studi hanno dato i risultati migliori. Il letrozolo, infatti, è in grado di impedire, nelle donne in menopausa, la trasformazione degli androgeni in estrogeni e quindi di arrestare indirettamente la crescita del tumore e delle micrometastasi che presentano recettori ormonali positivi. Ad Amburgo sono stati presentati al riguardo i risultati di due recenti studi, condotti su oltre 1.200 donne in circa 30 Paesi, Italia compresa, che per la prima volta al mondo dimostrano, nel trattamento di prima linea” del tumore della mammella in fase avanzata e nel trattamento pre-operatorio, la maggiore efficacia del letrozolo rispetto al tamoxifene, fino a oggi terapia di riferimento. Il letrozolo, inoltre, è un inibitore selettivo dell'enzima: ciò significa che, a differenza del capostipite di questa classe di farmaci (l'aminoglutetimide), non è in grado di inibire la sintesi di tutti gli ormoni steroidei, ma solo quella degli estrogeni. Questo dato spiega la minore tossicità dimostrata dai nuovi composti.
L'efficacia clinica del letrozolo nel trattamento del carcinoma mammario in fase avanzata è stato valutato in diversi studi di Fase II e Fase III, in pazienti in progressione durante o dopo endocrinoterapia con tamoxifen. Questi studi, utilizzando la dose di 2,5 mg al giorno, hanno permesso di trarre le seguenti conclusioni:
n Efficacia nell'indurre risposte globali (risposte complete e parziali) maggiore rispetto alle risposte ottenute con il megestrolo acetato (24% versus 16%), con una durata della risposta e del tempo alla progressione superiori (33 mesi rispetto a 18 mesi).
n Vantaggio significativo in termini di tempo alla progressione rispetto alla aminoglutetimide (24 mesi rispetto a 15 mesi), con migliore tolleranza.
n Attività antitumorale anche nella malattia con localizzazioni viscerali, spesso in minor misura sensibili ad un trattamento endocrino. Alcuni dati hanno dimostrato un beneficio clinico della durata di 2 anni per questo gruppo di pazienti.
n Il profilo di tossicità sembra essere molto buono. Gli effetti collaterali più comuni associabili al trattamento con Letrozolo alla dose di 2,5 mg/die in studi di Fase II e III sono stati: cefalea, nausea, vampate, edemi periferici eruzioni cutanee. La maggior parte degli effetti collaterali è stata di entità lievemoderata. A differenza del tamoxifene, il letrozolo, come anche gli altri inibitori dell'aromatasi, non ha dimostrato la capacità di causare tumori endometriali in modelli animali.
“Questi dati sono di assoluta rilevanza - sostiene il prof. Francesco Cognetti, presidente eletto dell'AIOM - perché aprono un'ulteriore prospettiva di miglioramento della terapia a tutto vantaggio delle pazienti. Infatti dimostrano che letrozolo è in grado, rispetto al tamoxifen, sia di aumentare il numero di pazienti che presentano riduzione o stabilizzazione della massa tumorale sia di prolungare il tempo in cui la malattia rimane sotto controllo. L'oncologo ha così a disposizione un numero sempre maggiore di efficaci opzioni di cura che gli permetteranno di effettuare una scelta terapeutica più mirata. A beneficiare dell'uso del letrazolo, una pillola che si prende per bocca, in commercio in Italia dove è fornita dal sistema sanitario nazionale, sono, per ora, le donne con un tumore in fase avanzata e con metastasi diffuse, ma si sta pensando di utilizzare il farmaco in altre due situazioni: immediatamente prima dell'intervento chirurgico, che rimane il trattamento principe della malattia, per ridurre le dimensioni del tumore ed evitare, in certi casi, l'asportazione completa del seno, e immediatamente dopo l'operazione, nel tentativo di aumentare le percentuali di guarigione.

Le tappe della battaglia
Ogni anno in Europa si ammalano più di 200.000 donne di tumore al seno. In Italia sono 31.000 i nuovi casi e 11.000 i decessi all'anno. Il tumore al seno rappresenta la prima causa di morte tra le donne italiane ed è purtroppo in costante aumento. Sotto accusa oltre l'età, la predisposizione familiare, la mancanza di figli, anche nuovi fattori di rischio come sovrappeso, obesità, errata alimentazione, consumo di alcol, scarsa attività fisica. Eppure con una adeguata prevenzione, una diagnosi precoce e terapie sempre più efficaci questo tipo di cancro può essere vinto.
Nella storia della terapia del tumore della mammella si possono distinguere 4 fasi fondamentali, l'ultima delle quali è ancora "in progress".
Negli anni settanta si passa dal concetto di malattia locoregionale a quello di malattia sistemica. Si capisce insomma che per curare questa forma tumorale non è sufficiente rimuovere il tumore primitivo, ma è anche necessario eradicare (con la chemioterapia) le micrometastasi che possono essere presenti nelle fasi iniziali.
Negli anni successivi vengono realizzati numerosi studi a sostegno della necessità di intervenire sulle micrometastasi (oltre che sul tumore) per migliorare la sopravvivenza delle donne. Nel 1974 viene introdotta la chemioterapia adiuvante che, utilizzata dopo l'intervento chirurgico, migliora del 15% il tasso di guarigione delle donne operate.
Negli stessi anni ('75-'85) vengono definiti due parametri importanti per la categorizzazione, la prognosi e la terapia del tumore della mammella: la presenza dei linfonodi ascellari metastatici e la positività di recettori ormonali per gli estrogeni e/o progesterone. Nel primo caso i ricercatori capiscono che la presenza di linfonodi ascellari istologicamente positivi (cioè con presenza di cellule tumorali) determina una prognosi sfavorevole: il 50 per cento delle donne è destinato a una recidiva entro 5 anni dall'intervento. Di converso, le pazienti che presentano linfonodi negativi hanno una prognosi migliore: l'87% di loro, a 5 anni dall'intervento, è vivo e non presenta recidive. Nel secondo caso si scopre che in più della metà dei casi le donne, soprattutto quelle in postmenopausa, hanno cellule tumorali dotate di recettori ormonali per estrogeni e/o progesterone positivi. Se questi recettori sono sensibili agli ormoni "naturali", lo sono anche a particolari farmaci ormonali, come il tamoxifene, in grado di bloccarli. Questo porta all'arresto della crescita del tumore e al "suicidio" programmato delle cellule tumorali. Viene così introdotta (nel 1980) la terapia ormonale che, di fatto, assicura gli stessi risultati della chemioterapia postchirurgica sulle micrometastasi, riducendo significativamente gli effetti collaterali.
Verso la metà degli anni ottanta inizia una nuova era del trattamento chirurgico del tumore al seno: gli specialisti (in prima linea bisogna ricordare Veronesi e Fisher) cominciano a praticare un intervento chirurgico meno aggressivo. Nasce la tecnica della quadrantectomia, che poi si evolverà fino a prevedere l'eliminazione del solo nodulo maligno. Naturalmente la nascita di queste tecniche non è stata supportata soltanto dalle nuove conoscenze in ambito diagnostico e terapeutico, ma anche da una maggiore compliance delle donne nei confronti della mammografia, da un aumento del numero dei centri specializzati, da campagne di screening e così via.
All'inizio degli anni novanta (anche se la diffusione avviene intorno al '93-'94) viene introdotta la terapia neo-adiuvante. Si capisce che l'anestesia e l'intervento chirurgico su tumori abbastanza grandi (dell'ordine dei 3 centimetri) potrebbero causare una virulentazione della neoplasia, anche se al riguardo non esiste ancora una dimostrazione assoluta. In questi casi viene proposta la terapia chemioterapica pre-operatoria, allo scopo di ridurre le dimensioni del tumore, anche quando la massa è più piccola (2-1,5 centimetri).

Le nuove prospettive
Negli ultimi anni la terapia endocrina ha giocato un ruolo importante nel trattamento del carcinoma mammario. Lo scopo della terapia endocrina nel carcinoma mammario è quello di diminuire o eliminare l'attività degli estrogeni ed è efficace nel trattamento delle pazienti con carcinoma mammario positivo per i recettori degli estrogeni e del progesterone.
Attualmente il tamoxifen costituisce la terapia ormonale di prima linea del tumore metastatico della mammella, tramite un'azione antiestrogenica a livello dei recettori specifici, anche se, in Europa, dove commercializzato, il tamoxifen, ha provocato alcune polemiche. Alcuni ricercatori sostengono, infatti, che tale farmaco possa incrementare il rischi di insorgenza di tumori all'utero. Sebbene la maggioranza degli oncologi considerino i vantaggi del tamoxifen maggiori degli inconvenienti, in molti paesi europei, le autorità sanitarie non ne consentono la commercializzazione.
Nelle pazienti che progrediscono durante o dopo il trattamento con tamoxifen, altre endocrinoterapie hanno dimostrato la loro efficacia nell'indurre una risposta di malattia.

La prevenzione va in palestra
Che le terapie contro il tumore al seno siano migliorate negli ultimi anni lo dimostra il fatto che le persone sopravvivono di più rispetto al passato: nonostante l'incremento dei casi, infatti, la mortalità non è in aumento. Rimane comunque elevata e ai tradizionali fattori di rischio per il tumore al seno, come l'avanzare dell'età, la familiarità genetica e il ridotto numero di gravidanze, se ne aggiungono, oggi, di nuovi. Si è dimostrato che il sovrappeso e l'obesità, legati a un aumento di produzione degli estrogeni, predispongono alla malattia, così come la mancanza di esercizio fisico.
Contro questi nuovi rischi le armi migliori rimangono la diagnosi precoce e la prevenzione. Individuare il tumore in fase iniziale garantirebbe una sopravvivenza nel 99% dei casi, contro il 71% attuale. Dato quest'ultimo che ci pone comunque già oggi ai primi posti in Europa, alle spalle soltanto di Svizzera (76%) e Francia (73%), e ben al di sopra della media Europea, stimata del 66%. Sotto questa soglia si collocano invece Paesi come la Gran Bretagna (62%) e la Polonia (44%), mentre la Danimarca, con il 68%, è appena al di sopra. Malgrado ciò solo 6 donne a rischio su 100 oggi partecipano ai programmi di screening.
Di contro, gli studi clinici hanno evidenziato che la sola mammografia, nelle donne con età superiore ai 50 anni, riduce i casi di mortalità del 20-40%. Gli esperti inoltre dettano le "regole d'oro" della prevenzione che prevedono, tra l'altro, un piatto di pesce al giorno, in grado di ridurre addirittura del 50% la probabilità di ammalarsi di cancro del seno. Così come una porzione di verdura consumata regolarmente a pasto può abbassare fino al 20% i casi. Due piatti di pasta al giorno aumentano invece del 10% il rischio di carcinoma mammario. Va posta inoltre molta attenzione al forte consumo di alcol, in aumento fra le donne italiane. Oltre alla dieta, per una buona prevenzione è fondamentale fare attività fisica. Non serve andare in palestra o sottoporsi ad allenamenti duri. è infatti provato che basta correre 20-30 minuti per 3-4 volte alla settimana, o addirittura fare semplicemente le scale evitando l'ascensore, che non si incorre nei danni dell'iperinsulinemia, i cui picchi sono dannosi per l'insorgenza del tumore del seno. A tal proposito, alcuni studiosi di Boston, in base ai risultati di una recente ricerca, hanno dimostrato che fare ginnastica regolarmente durante la settimana protegge dal cancro del seno. Lo studio, durato 14 anni, è stato condotto su oltre 120 mila donne tra i 30 e i 55 anni di età. Questi soggetti dovevano segnalare quante ore alla settimana dedicavano al movimento (esclusi il giardinaggio, lo shopping, i lavori di casa, ecc.); è risultato che chi pratica almeno sette ore di movimento alla settimana riduce del 20% il rischio di andare incontro al tumore della mammella. Lo stesso vale per le donne che si muovono almeno un'ora al giorno, per 10 anni di seguito. Muovendosi solo mezz'ora al giorno, invece, si ottiene una riduzione del rischio pari al 10-15%.
Lo sport, inoltre, può contrastare anche il verificarsi di altre numerose malattie, come l'osteoporosi, il diabete e le malattie del cuore.

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