Il vaccino ci guarirà?

Mariagrazia Villa, N. 5 maggio 2001

Questa vaccinazione si basa su un preparato che viene “costruito” a partire dalle stesse cellule malate del paziente, sfruttando le proprietà di particolari proteine, le “Heat shock proteins” (Hsp), con l’obiettivo di stimolare la risposta immunitaria contro il tumore.
La nuova arma per combattere le neoplasie è già in avanzata fase di sperimentazione sull’uomo (dopo il completamento di quella sui topi).
Cinque ricerche si sono svolte proprio in Italia e sono appena giunte a conclusione, benché non sia ancora possibile rendere noti i risultati: uno studio su pazienti con melanoma e uno su malati di cancro del colon, presso l’Istituto Tumori di Milano, mentre gli altri, tutti su persone con melanoma, presso l’Istituto Oncologico Europeo di Milano, l’Istituto Tumori di Genova e il Centro di Riferimento Oncologico di Aviano. A differenza dei vaccini tradizionali, che vengono somministrati per prevenire la malattia, iniettando il virus, reso opportunamente innocuo, affinché il sistema immunitario ricordi le caratteristiche del “nemico” per poterlo poi distruggere, se entra nel corpo, tutte le vaccinazioni antitumorali hanno la finalità di curare una patologia già in atto e rientrano nelle varie forme d’“immunoterapia”.
I vaccini anticancro non sono una novità. I primi studi hanno preso il via negli anni Ottanta, quando Thierry Boon, direttore del Ludwig Institute di Bruxelles, ha mostrato come nei tumori spontanei dell’uomo esistessero degli antigeni specifici del cancro (composti chimici presenti sulla superficie cellulare, in grado d’attivare una risposta immunitaria nell’organismo). Lo stesso Boon ha identificato il primo antigene tumorale umano, chiamato Mage1, che viene espresso da alcune lesioni cancerose, come i melanomi o il cancro del rene (in seguito, si sono scoperti altri antigeni, ognuno con pertinenza ad uno o più tumori: le proteine Mage-3, Bage, Gage, Mart-1, l’antigene carcino-embrionale Cea e l’antigene prostatico specifico Psa).
La prima strada verso una possibile vaccinazione anticancro è stata proprio questa: introdurre nell’organismo del paziente un antigene tumorale (cioè una proteina o una sua parte) per scatenare la reazione immunitaria, la quale avviene attraverso la produzione di particolari globuli bianchi, i linfociti T-citotossici, preposti alla distruzione delle cellule che presentano l’antigene stesso.
Ma gli studi iniziali sull’uso di un antigene uguale per tutti i pazienti non si sono rivelati privi di difficoltà. Al contrario: solo alcuni malati hanno risposto bene alla terapia. Potrebbero esserci più motivi. Anzitutto, ciascuno di noi presenta un diverso sistema immunitario e questo spiegherebbe come mai un vaccino funzioni su certe persone e non su altre. Non solo, si è anche scoperto un meccanismo di “fuga” da parte del tumore, presente in molte neoplasie e nell’80% di quelle che danno luogo a metastasi, per cui la cellula malata non esprime più quegli antigeni grazie ai quali le difese dell’organismo possono attivarsi.
Inoltre, alcuni studi clinici hanno rilevato come i linfociti T non si comportino sempre nello stesso modo: in alcuni casi non riescono ad aggredire il “nemico”, perché manca loro un “comando” che li guidi nella giusta direzione.
Questa guida potrebbe essere rappresentata dalle chemiochine, della famiglia delle citochine, che hanno proprio lo scopo di potenziare la reazione immunitaria del corpo. Aggiungendo specifiche chemiochine, quindi, si sta tentando di migliorare l’efficacia terapeutica di questi vaccini anticancro.
Ma è stato avanzato anche un altro metodo per stimolare l’autodifesa dell’organismo, aiutando l’“esercito” che sta combattendo la malattia: servirsi delle cellule dendritiche. Queste hanno la capacità di catturare gli antigeni tumorali, fagocitarli, ridurli in piccoli pezzi e poi “esporli” in superficie, richiamando i linfociti T e istruendoli ad attaccare e distruggere tutte le cellule che presentano tali composti chimici. Il trattamento prevede di prelevare cellule dendritiche al paziente, di moltiplicarle in laboratorio e “caricarle” con gli specifici antigeni tumorali, quindi di reimmetterle nell’organismo del malato per fleboclisi. In questo modo, il tumore viene aggredito con maggior forza dai linfociti T. Al momento, però, questa tecnica si sta rivelando utile solo per alcune forme di neoplasia, come il melanoma, il cancro della prostata e del colon.
L’ultima possibilità in ordine di tempo è il vaccino anticancro “ad personam”, proposto da Pramod K. Srivastava dell’Università del Connecticut e messo a punto dall’azienda biofarmaceutica americana Antigenics. L’originalità di questo metodo, rispetto agli altri, è che non immunizza con antigeni comuni a vari tipi di tumore, ma somministra antigeni unici, propri di quel particolare tipo di lesione cancerosa che ha colpito la persona. Come? Sfruttando una delle caratteristiche delle Hsp, proteine prodotte in grande quantità, quando la cellula è soggetta a fenomeni di stress, da un semplice rialzo termico fino al tumore: la loro capacità di attaccarsi a tutte le proteine e i peptidi (catene di aminoacidi) cellulari, aiutandoli a riprendere la loro forma originaria. Nel caso delle cellule neoplastiche, molti di questi peptidi sono proprio gli antigeni tumorali.
Per preparare questo vaccino “su misura” si selezionano, all’interno delle cellule tumorali estratte al paziente con intervento chirurgico, le proteine Hsp, che “conoscono” l’antigene specifico di quel tumore. Si moltiplicano in provetta e poi s’iniettano nell’organismo del malato: a questo punto, il vaccino entra in contatto con le cellule dendritiche (perché presentano il recettore per le proteine Hsp), le quali espongono in superficie gli antigeni tumorali e scatenano la reazione immunitaria, insegnando ai linfociti T a riconoscere ed eliminare proprio le cellule che presentano gli antigeni in questione, ossia quelle tumorali.
Un’altra idea per aiutare il corpo a debellare il cancro, potrebbe essere quella di rinforzare le sue difese. Una ricerca, condotta a Genova da parte di chirurghi toracici e ricercatori del Centro di Biotecnologie Avanzate su 60 persone con cancro al polmone, ha dato buoni risultati. Dal tumore, asportato chirurgicamente, sono stati prelevati gli specifici linfociti T che lo avevano attaccato, per farli crescere e sviluppare in provetta per circa un mese. Quindi, sono stati reimmessi nel paziente per via endovenosa: i linfociti killer si sono concentrati proprio sulla parte di tumore che l’intervento non era riuscito ad eliminare e in 58 casi su 60 non si è più avuta una ripresa della malattia. Un successo che conferma come, nella lunga corsa contro il cancro, forse un vaccino potrà salvarci.

Cos’è un vaccino
ÈIl primo vaccino della storia, contro il “morbo vaioloso”, non sarebbe stato realizzato dal medico inglese Edward Jenner, ma inventato in Italia alla metà del Settecento, presso l’Ospedale di Santa Maria della Scala a Siena. Il Granduca di Toscana fece vaccinare i propri figli e trenta “gettatelli”, come venivano chiamati i bambini abbandonati all’istituzione senese, e tutti si salvarono dall’epidemia di vaiolo.
Ma che cos’è un vaccino? È una preparazione che viene somministrata a un individuo (per via orale, sottocutanea, o intramuscolare) per indurre nel suo organismo una risposta immunitaria attiva verso l’antigene in essa contenuto, ossia una produzione di anticorpi specifici senza provocare una situazione di malattia.
Nel nostro paese, sono obbligatorie e vengono eseguite nei primi mesi di vita (con richiami negli anni, per mantenere lo stato di immunità) le vaccinazioni antiepatite B, antidifterica, antitetanica e antipolio. Alcune sono invece previste dalla legge solo per determinate categorie di persone a rischio: l’antitubercolare, ad esempio, è necessaria per i figli dei malati, il personale che lavora in istituti sanatoriali, i medici e i militari.
Altri programmi di vaccinoprofilassi sono consigliati a chi si reca in paesi stranieri in cui certe malattie sono endemiche ed esiste pericolo di contagio: ad esempio, colera, febbre gialla o peste. Per il vaiolo, invece, ormai eradicato in tutto il mondo (dal 1980), la vaccinazione non viene più effettuata.
Esistono poi vaccinazioni che andrebbero eseguite ogni anno, quella contro il virus dell’influenza, per esempio che viene consigliata a tutte quelle fasce di popolazione per le quali un evento influenzale potrebbe avere gravi complicanze, come gli anziani.
Sull’efficacia e innocuità dei vaccini, comunque, il mondo scientifico non è concorde e non esiste un consenso unanime.

Come funziona
Per preparare il vaccino “su misura” si selezionano, all’interno delle cellule tumorali estratte al paziente con intervento chirurgico, le proteine Hsp, che “conoscono” l’antigene specifico di quel tumore. Si moltiplicano in provetta e poi s’iniettano nell’organismo del malato: a questo punto, il vaccino entra in contatto con le cellule dendritiche (perché presentano il recettore per le proteine Hsp), le quali espongono in superficie gli antigeni tumorali e scatenano la reazione immunitaria, insegnando ai linfociti T a riconoscere ed eliminare proprio le cellule che presentano gli antigeni in questione, ossia quelle tumorali.

La gallina dalle uova d’oro
Si chiama Britney ed era sulle pagine di tutti i quotidiani, qualche mese fa. È la prima gallina transgenica del mondo, ottenuta dalle ricerche degli scienziati scozzesi dell’istituto Roslin, lo stesso da cui sono venute alla luce le famose pecore Dolly, clonata da una cellula adulta, e Sally, in grado di produrre latte contenente una sostanza utile ai malati d’emofilia.
Il volatile geneticamente modificato, alla cui nascita ha collaborato anche la società di biotecnologie statunitense Viragen, specializzata nello sviluppo di terapie anticancro, offrirà agli orizzonti dell’oncologia delle vere e proprie uova d’oro (ognuna di queste galline ne dovrebbe deporre almeno 250 l’anno). Grazie alla manipolazione del suo patrimonio genetico, si potrà ottenere un albume terapeutico, ricco di proteine (almeno 100 milligrammi) necessarie alla produzione di farmaci da utilizzare contro vari tipi di tumore, in particolare del seno, delle ovaie e della pelle.
Queste sostanze, oggi sintetizzate in laboratorio in minima quantità e a costi elevatissimi, potranno essere ampiamente disponibili nei pollai biotecnologici del futuro. Dove saranno destinate alla preparazione di un vaccino e di un anticorpo anticancro e alla creazione di una “pallottola” capace d’uccidere le cellule cancerogene presenti nell’organismo.Il vaccino
antitelomerasi
La chiave di volta per la realizzazione di un vaccino anticancro da utilizzare indistintamente contro tutti i tipi di tumore potrebbe essere data dai telomeri, la parte terminale della doppia elica dei nostri cromosomi.
Nella cellule umane normali, la lunghezza di questi telomeri tende con gli anni a diminuire (sembra sia uno dei principali imputati del processo d’invecchiamento dell’organismo), mentre in quelle tumorali si attiva un enzima, detto “telomerasi”, per cui le catene cromosomiche tendono a non accorciarsi. In questo modo, la cellula malata continua a duplicarsi senza invecchiare e si garantisce l’“immortalità” (tant’è che il cancro cresce senza sosta).
Questo processo cellulare, proprio delle lesioni cancerose, è stato messo in luce due anni fa da Robert Weinberg del Massachusetts Institute of Technology di Boston e da allora si sono cercate nuove vie per sconfiggere il cancro. Oltre a farmaci specifici, in grado di bloccare la telomerasi, di modo che i telomeri riprendano ad accorciarsi e le cellule tumorali muoiano, si sta sperimentando anche un vaccino antitelomerasi. L’enzima si comporta proprio come un antigene, quindi è in grado d’attivare il sistema immunitario dell’organismo, secondo quanto hanno dimostrato gli studi su topi e cellule umane, condotti dai ricercatori della Duke University in North Carolina. E si è già arrivati a mettere a punto un vaccino, in grado di rallentare la crescita di alcuni tumori indotti nei topi da laboratorio (in particolare melanoma, cancro al seno e della vescica).
Sugli esseri umani la sperimentazione di un vaccino antitelomerasi è partita sia in Norvegia che negli Stati Uniti, con pazienti colpiti da tumore al pancreas in stadio avanzato, non più sensibili alle comuni terapie. In Europa, si punta a inserire l’enzima, “costruito” in laboratorio, sperando che il sistema immunitario del paziente reagisca; negli Usa si batte la strada della terapia genica, cercando d’immettere il gene che controlla la produzione della telomerasi, affinché blocchi la sintesi dell’enzima nelle cellule malate.
In entrambi i casi, però, il problema è rappresentato dal fatto che la telomerasi, pur avendo tutte le carte in regola per diventare un vaccino anticancro “universale” (visto che l’enzima è espresso da qualsiasi cellula tumorale, indipendentemente dal tipo di tumore), fornisce solo uno stimolo debole nello scatenare le difese immunitarie. Pertanto, sono allo studio dei composti “rinvigorenti”, come le citochine, per incrementare le risposte dell’organismo.

Il vaccino anticancro personale
Le ricerche sui vaccini antitumorali “personalizzati” finora condotte nel mondo hanno portato a risultati incoraggianti, in particolare gli studi su pazienti con tumore del pancreas, del rene, dello stomaco, del colonretto, con melanoma, con linfoma non-Hodgkin e con sarcoma.
Un’indagine del 1997 su cinque casi di cancro al pancreas in stadio molto avanzato, svoltasi presso il Memorial Sloan-Kettering Cancer Centre di New York, ha permesso la sopravvivenza di tre pazienti, di cui due senza più evidenza di malattia. E visti gli ottimi risultati, si è deciso di recente d’inserire nello studio altre persone colpite dello stesso tumore.
All’Anderson Cancer Centre di Houston, invece, è stata portata a termine una ricerca su pazienti con melanoma, che ha permesso di dimostrare, dopo 14 mesi dalla vaccinazione, una sopravvivenza del 95% nei casi in cui il vaccino veniva somministrato come adiuvante per “rinforzare” il risultato ottenuto con l’intervento chirurgico, e dopo 17 mesi una sopravvivenza del 50% nei casi che presentavano una malattia residua al momento della vaccinazione. In questo stesso istituto texano, è stato condotto anche uno studio sul tumore del rene in stadio avanzato, che ha consentito una risposta positiva in circa il 10% dei malati (un dato che non si discosta, però, da quello ottenibile con la terapia convenzionale) e una stabilizzazione o un leggero miglioramento della malattia in un 25% dei casi. Sempre sul carcinoma renale è da poco partita una nuova sperimentazione, in cui sono coinvolti 80 centri in tutto il mondo, tra cui cinque italiani.

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