Ecco perchè il cancro non sta fermo

Mariagrazia Villa, N. 7/8 Luglio/Agosto 2001

Se non fosse che, a un certo punto, le cellule tumorali decidono di mettersi in viaggio lungo il corpo, andando a colonizzare altri organi, il cancro sarebbe quasi sempre un male curabile. Perché se l’ospite maligno restasse nel punto in cui è nato, la lotta contro il tumore sarebbe meno sproporzionata: non costringerebbe a rincorrerlo ovunque, ma basterebbe assediarlo là dov’è rintanato. Quando il cancro condanna a morte, è quasi sempre a causa delle metastasi.
Ma facciamo un passo indietro. Che cos’è un tumore? Cosa si cela dietro questa parola con la quale abbiamo imparato a fare i conti e a convivere, ma che, nonostante i progressi della medicina, continua a farci paura? Benché ci siano centinaia di tipi diversi di cancro e si sappia ancora poco dei fattori che ne determinano l’origine, è possibile evidenziare alcune caratteristiche generali.
Essendo il tumore una malattia delle cellule (quando si guasta il meccanismo che ne controlla la crescita, si forma un tumore e, quando “salta” quello che ne controlla il movimento, si genera la formazione di un cancro secondario in organi distanti), i tratti comuni riguardano proprio le cellule cancerose, caratterizzate da uno sviluppo incontrollato e disordinato. Le cellule normali si dividono circa 50 volte prima di morire, non di più, mentre quelle tumorali entrano nel processo di divisione cellulare e riproduzione molte e molte più volte, con l’aggravante di non differenziarsi, ma di rimanere fisiologicamente “incerte”.
Nelle colture di tessuti sviluppate in laboratorio, le cellule malate perdono una qualità che, invece, possiedono quelle sane: l’inibizione da contatto. In sostanza, le cellule normali smettono di riprodursi, quando entrano in contatto l’una con l’altra o aderiscono alle pareti del recipiente in vetro. Al contrario, le cellule malate perdono questo freno alla crescita, dovuto alla presenza dei “vicini di casa”, e attecchiscono in molteplici strati.
E nel corpo umano? Una cellula cancerosa si divide fino a formare un tumore che invade e distrugge i vicini tessuti sani: la nuova formazione, detta “neoplasia”, è costituita di cellule “disorganizzate” che non rispondono, essendo indifferenziate, alle funzioni dell’organo.
Per garantire la propria invadenza malefica, le cellule cancerose rilasciano un fattore di crescita che favorisce la vascolarizzazione del tumore, ossia la nascita di nuovi vasi sanguigni in grado di portargli nutrimento e ossigeno.
In un secondo momento, una legione di cellule malate si stacca dal “campo-base” per diffondersi, sfruttando il passaggio del sistema sanguigno e linfatico, in altre parti del corpo umano, dove pianta nuovi accampamenti maligni, dando così luogo al processo delle metastasi.
Se il tumore viene diagnosticato prima che siano intervenute queste migrazioni (ma spesso, purtroppo, finché il cancro rimane nella sua sede originaria, la persona non avverte sintomi, mentre si rende conto d’essere malata, quando si è già diffuso), le chances di guarire sono notevolmente più alte. Ecco perché è così importante capire perché il tumore può proliferare altrove e riuscire a prevenire o bloccare il fenomeno.
Proprio in Italia, c’è un gruppo di giovani ricercatori, provenienti da tutto il mondo, che lavora da anni alla comprensione del meccanismo molecolare che conduce alle metastasi: se è abbastanza conosciuto, infatti, come le cellule si aggregano tra loro, molto meno chiaro è perché si separino. Sono i membri dell’équipe universitaria della Divisione d’oncologia molecolare dell’Istituto per la ricerca e la cura del cancro (Ircc) di Candiolo, alle porte di Torino (per informazioni: Strada Provinciale 142, km 3,95, 10060 - Candiolo - Torino; tel. centralino 011/9933111, fax 011/9933225, sito web: www.ircc.unito.it).
Guidato dal nuovo direttore scientifico dell’Ircc, il professor Paolo Comoglio (torinese, classe 1945, allievo di due grandi vecchi della scienza italiana, come Guido Filogamo e Rita Levi Montalcini e, nel suo lungo apprendistato americano, di menti di caratura eccezionale, come Herman Eisen e Lednard Warren, è oggi il ricercatore italiano più citato nelle maggiori pubblicazioni oncologiche internazionali), il team, che fa parte della Facoltà di medicina dell’Università di Torino (dove Comoglio è docente di Istologia) e comprende uno dei centri di ricerca scientifica avanzata della Armenise-Harvard Foundation di Boston, si occupa dello studio dei geni implicati nei fattori di crescita del cancro e della sua diffusione nell’organismo e dei recettori di tali fattori. “Le pietre miliari dell’attuale ricerca oncologica sono due”, ha dichiarato di recente Comoglio. “Il cancro è una malattia dove le cellule crescono quando non devono e dove non devono. Si è capito che entrambi i processi, come tutti i fenomeni biologici, sono guidati da due programmi genetici distinti e collegati: uno controlla la crescita, l’altro l’invasività. Inoltre, si è scoperto che questi programmi coinvolgono un numero definito di geni, la maggior parte dei quali è stata puntualmente individuata. I geni che controllano la crescita delle cellule si chiamano oncogeni e sono stati scoperti. Quelli che controllano l’invasività, invece, sono in larga misura ancora da scoprire”.
Ma sembra solo questione di tempo: prima o poi questi oncopoliziotti termineranno l’identikit del cancro, intuizione dopo intuizione, e lo incastreranno una volta per tutte.
Il primo importante contributo al disegno del volto aggressivo dell’assassino il gruppo di Comoglio l’ha dato nel 1996. Partendo dall’ipotesi delle cellule come automobili telecomandate, che ricevono gli impulsi a muoversi in un determinato momento verso una determinata direzione, il team ha individuato la presenza di un’“antenna” guasta, rappresentata da una proteina-recettore, codificata come oncogene Met, che controlla la crescita e la capacità di certe cellule di staccarsi da quelle vicine (il fenomeno, detto “scattering”, letteralmente dissociazione, sembra responsabile, insieme a quello di repulsione, dell’insorgere delle metastasi), prodotta in quantità anormale da un elevato numero di tumori umani metastatizzati.
Met compie il proprio lavoro nel controllare lo sviluppo embrionale e, nell’organismo adulto, nel riparare i tessuti danneggiati, ma vi sono situazioni patologiche in cui s’attiva “a sproposito”, generando segnali di crescita e scattering che determinano prima il cancro e poi le sue proprietà metastatizzanti.
Nei tre anni successivi, due giovani ricercatori torinesi dell’équipe di Comoglio, Luca Tamagnone (medico specializzato in Finlandia, 35 anni) e Stefania Artigiani (biologa, 29 anni) hanno cercato di mettere le mani sui geni che controllano la repulsione cellulare.
Partendo dall’oncogene Met, sono andati a caccia dei suoi “parenti”, confrontando i vari Dna. Una volta selezionati nove nuovi membri della famiglia di Met, di cosa si sono resi conto gli studiosi? Che questi erano in grado d’influenzare il comportamento cellulare, perché le cellule, anziché attrarsi, si respingevano. Ma non si sono fermati a questa constatazione: hanno cercato di capire come mai le cellule si scambiassero il messaggio “allontaniamoci” e non “mettiamoci insieme”. Si è così visto che sulla membrana cellulare vi sono delle strutture specializzate nel ricevere i messaggi di separazione: sono le antenne (proteine) che captano i segnali, chiamate “plexine” (quelle che li trasmettono, invece, già rilevate dai neurobiologi, sono dette “semaforine”).
La scoperta, che ha coinvolto anche i gruppi di ricerca dell’università della California (San Francisco e Berkeley) e dell’Inserm di Parigi ed è stata confermata dai risultati ottenuti nello stesso periodo dall’università americana di Yale e da quella giapponese di Nagoya, è stata documentata dalla prestigiosa rivista di biomedicina “Cell” il primo ottobre 1999, raccogliendo l’attenzione di tutto il mondo e aggiudicandosi il premio europeo Esculapio per la ricerca medica.
“Il fenomeno della repulsione cellulare era già noto – ha affermato Comoglio –, ma non si sapeva da quale meccanismo fosse regolato. Inizialmente si credeva che fosse specifico del solo sistema nervoso centrale, poi si è intuito che riguardava tutto l’organismo”. Nelle cellule nervose, infatti, si era già osservato come l’assone, il lungo filamento che esce dalla cellula, giunto in prossimità di un’altra cellula, la schivasse, anziché avvicinarla. Ma era appunto ignoto il perché.
Adesso sappiamo che è questa famiglia di geni a controllare il funzionamento delle stazioni riceventi della cellula. E a determinare, con ogni probabilità, il fenomeno delle metastasi, quando le cellule si staccano dal tumore primario. A dare il via al distacco per andare a fondare nuove cittadelle neoplastiche in giro per il corpo, potrebbe proprio essere il segnale di “rompete le fila e sparpagliatevi” captato dalle plexine. Magari si tratta di un falso messaggio (il programma di repulsione in un organismo adulto sano dovrebbe essere spento, non acceso): si verifica, forse, un errore a livello di comunicazione cellulare, probabilmente perché nelle cellule malate le antenne risultano alterate.
“Speriamo che un giorno – ha commentato Comoglio - questa scoperta possa servire a diagnosticare tempestivamente le metastasi, forse anche giungendo a farmaci in grado di prevenirle.
Ci vorrà molto tempo: ma i cinesi dicono che qualunque viaggio, anche il più lungo, incomincia con un passo”.
Il primo è stato fatto. E i ricercatori dello staff d’oncologia molecolare dell’Ircc di Candiolo stanno continuando a camminare sulle orme di Met e delle plexine. Sempre secondo il principio “from the bench to the bedside”, come dicono gli americani, ossia dal bancone del laboratorio al letto del malato, cercando d’integrare ricerca avanzata e applicazione clinica.
Non è escluso, quindi, che a breve rendano note ulteriori scoperte.
Annunciate con il loro tradizionale bon ton scientifico: prima la pubblicazione su una rivista autorevole, poi il controllo in seri centri di ricerca indipendenti e, infine, la comunicazione ai media.

Tumore al seno passi avanti nella lotta alle metastasi
Buone notizie sul fronte delle metastasi legate al carcinoma mammario. Ogni anno nel mondo viene diagnosticato a seicentomila donne questo tipo di tumore (31.000 solo in Italia, con 11.000 decessi), con la possibilità che possa metastatizzare e rivelarsi incurabile.
Nel giugno del 2000, un gruppo di ricercatori del Pennsylvania State College of Medicine (Usa), diretto da Danny R. Welch, professore associato di patologia, ha annunciato sulla rivista “Cancer Research” di aver scoperto un gene in grado di bloccare le metastasi nei tumori al seno. Il gene, chiamato Brms 1 (Breast cancer metastasis suppressor), è localizzato nel cromosoma 11 ed è il primo soppressore metastatico individuato per queste neoplasie.
Welch e collaboratori, che hanno stimato che una percentuale, dalla metà ai due terzi, delle pazienti con un cancro al seno all’ultimo stadio sia privo di grandi quantità di cromosoma 11, hanno valutato l’attività svolta dal Brms1 in un numero di cellule mammarie che andavano da normali fino ad altamente metastatiche. Hanno così scoperto che il gene risultava scarsamente espresso in queste ultime. Introducendo il cromosoma 11 nelle cellule più maligne, hanno notato che mentre rimaneva inalterata la possibilità di formare tumori, risultava fortemente ridotta la capacità di metastatizzare.
Ma poiché il 50% delle donne operate per questa forma tumorale tende a sviluppare una metastasi, anche a distanza di molto tempo dall’intervento, come si può capire se una paziente è a rischio? Alla domanda ha risposto un allievo italiano di Judah Folkman, il professor Giampietro Gasparini della Divisione d’oncologia medica dell’ospedale San Filippo Neri di Roma, che ha condotto, con alcuni colleghi, uno studio pubblicato su “Breast Cancer Research and Treatment” nel gennaio del 2001.
La ricerca ha mostrato che l’alto indice di vascolarizzazione del tumore operato, ossia la neoformazione di un elevato numero di vasi sanguigni (angiogenesi), è ciò che sostiene la sua quiescenza negli anni, rivelandosi la spia di possibili ricadute.
L’osservazione di tale indice permette d’evidenziare dei picchi di rischio: “La massima incidenza di metastasi si ha al ventesimo mese dall’intervento; in seguito diminuisce fino a risalire al sessantesimo mese”, ha spiegato Gasparini. Non solo, “è stato messo in luce che le donne con recidive precoci hanno periodi di sopravvivenza più lunghi di quelle che le sviluppano tardivamente”.
Nei casi in cui la biopsia riveli un tumore ad elevata angiogenesi, dunque, è necessario che “la terapia post-intervento venga praticata per un periodo di tempo più lungo: più di 6 mesi per la chemioterapia e più di 5 anni per l’ormonoterapia”.
Anche se per scongiurare metastasi “si dovrà associare ai trattamenti convenzionali anche la bioterapia, con l’utilizzo di inibitori selettivi dell’angiogenesi, attualmente in sperimentazione”.
Nel marzo di quest’anno, poi, la guerra contro il tumore al seno con metastasi ha riportato un altro successo sul fronte delle terapie. La notizia è stata data dal “Journal of Clinical Oncology” e riguarda uno studio internazionale, diretto dal professor Jacek Jassem, direttore del Dipartimento d’oncologia e radioterapia dell’università di Gdsank in Polonia. La ricerca scientifica, compiuta su 264 donne con metastasi provocate da tumore al seno, ha comparato una nuova chemioterapia, combinando due farmaci, il paclitaxel con la doxorubicina, allo standard chemioterapico di riferimento per il trattamento di prima linea dei carcinomi mammari metastatizzati (un’associazione di fluorouracile, doxorubicina e ciclofosfamide).
I risultati? Le pazienti che hanno ricevuto il primo trattamento hanno avuto un maggior tempo di stop, nella progressione della malattia, e una sopravvivenza più elevata. Il tutto, senza alcun aumento della tossicità, in particolare a carico del cuore.
“Questo trial è molto significativo perché dimostra che lavorando su modelli pre-clinici, e non solo empirici, con i farmaci già in uso, si ottengono risultati migliori sulla storia della malattia”, ha osservato il professor Dino Amadori, primario della Divisione d’oncologia medica dell’ospedale di Forlì. “Quindi, dobbiamo servirci al meglio delle molecole in nostro possesso, perché un loro razionale utilizzo significa una maggior efficacia terapeutica”.

Indirizzi utili
Divisione d’oncologia molecolare (Ircc) di Cndiolo
Strada Provinciale 142, Km 3,95
10060 Candiolo (TO)
tel.: ++39 011 9933111
fax: ++39 011 9933225
www.ircc.unito.it

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