La chemioterapia fa progressi

Cristina Mazzantini, N. 2 febbraio 2002

In un prossimo futuro, chi si ammalerà di cancro potrà avere un trattamento personalizzato antitumorale. Le più recenti scoperte, infatti, relative alla componente genetica della risposta tumorale alla terapia, lasciano prevedere l’impiego di farmaci antineoplastici sulla base delle caratteristiche genomiche del singolo paziente e dello specifico tumore. E proprio per fare il punto sui risultati clinici raggiunti nella terapia neoplastica, i massimi esperti si sono riuniti a Firenze, dal 2 al 5 dicembre 2001, per il XXI Congresso Nazionale della Società Italiana di Chemioterapia, organizzato con la Società Italiana di Cancerologia e l’Associazione Italiana di Oncologia Medica e presieduto dalla professoressa Teresita Mazzei. “I progressi nel campo della terapia antitumorale si riferiscono sia agli indubbi miglioramenti della chemioterapia, oggi in genere più efficace e meno tossica che in passato, sia allo sviluppo di nuovi farmaci con bersagli e meccanismi d’azione innovativi”, ha premesso la professoressa Mazzei, ordinario di Chemioterapia nel Dipartimento di Farmacologia Preclinica e Clinica dell’Università di Firenze. Ha poi precisato: “Gli anni ‘90 hanno rappresentato un decennio molto produttivo per lo sviluppo di nuovi agenti chemioterapici. In questo periodo sono entrati nella pratica clinica vari tipi di farmaci, come i taxani ad esempio, mentre altri sono in fase di sperimentazione clinica avanzata e prossimi alla commercializzazione”.
La tematica è stata approfondita dal professor Enrico Mini, docente di Chemioterapia del Dipartimento di Farmacologia Preclinica e Clinica all’Università di Firenze, che ha chiarito: “Per quanto riguarda i farmaci antitumorali più innovativi, mai come oggi appaiono fondate le speranze di disporre di molecole capaci di colpire più selettivamente le cellule tumorali. Infatti i farmaci, con cui i ricercatori sperano di contribuire nel prossimo futuro a un sostanziale miglioramento della terapia medica dei tumori, sono stati sviluppati sulla base delle conoscenze relative alla biologia della cellula neoplastica acquisite nel corso degli ultimi due decenni". Ancora il nostro oncologo ha precisato: “Sono stati inoltre chiariti i meccanismi (ci si riferisce all’angiogenesi) con cui le cellule neoplastiche promuovono la formazione di nuovi vasi sanguigni. Questi garantiscono al tumore il costante rifornimento di sostanze nutritive e, conseguentemente, un ulteriore sviluppo consentendo alle cellule tumorali di staccarsi e migrare attraverso il sistema linfatico e sanguigno. È proprio la migrazione cellulare a dare luogo a metastasi. Queste acquisizioni della biologia molecolare, unitamente alle nuove tecnologie come, per esempio, la genomica e la chimica combinatoria, hanno indubbiamente accelerato il processo di scoperta e sviluppo di nuovi farmaci antitumorali”.
Gli interventi della professoressa Mazzei e del professor Mini hanno avuto l’approvazione degli specialisti presenti a Firenze. Da più parti è stato sottolineato come nel corso degli ultimi due/tre anni i risultati di importanti studi clinici abbiano dimostrato la giustezza dell’entusiasmo per la terapia diretta verso bersagli molecolari selettivi. Questo atteggiamento è senza dubbio legittimato dall’introduzione degli anticorpi monoclonali come il rituximab, per i linfomi non Hodgkin, e il trastuzumab, per il carcinoma mammario. Sono farmaci di comprovata efficacia terapeutica. Ad essi va aggiunto l’imatinib mesilato, il Gleevec, disponibile da gennaio anche in Italia, perché ha confermato una notevole attività in monoterapia per la leucemia mieloide cronica e i tumori gastrointestinali. Per un’informazione scientificamente corretta non si è mancato di citare gli inibitori dell’angiogenesi (per esempio, endostatina, angiostatina, semaxanib), ricordando però che sono molecole ancora in fase di sperimentazione farmacologico-clinica. Ben presto gli specialisti, specialmente oncologi, disporranno di un “arsenale” farmacologico super-fornito per curare le neoplasie.
Al Congresso Nazionale della Società Italiana di Chemioterapia, gli esperti hanno discusso ampiamente non solo di un futuro promettente per il malato neoplastico, ma soprattutto del trattamento antineoplastico attuale, mettendo a confronto le singole esperienze. Lo scenario è confortante, anche se con alcuni limiti già noti. Attualmente la terapia antitumorale utilizza farmaci citotossici (ovvero letali per le cellule) che hanno una potente attività antitumorale, ma anche un basso indice terapeutico, con importanti effetti collaterali dovuti alla mancata discriminazione tra cellule tumorali e tessuti normali. Questi farmaci antiblastici agiscono soprattutto nei linfomi, nelle leucemie, con ottimi risultati nei tumori solidi dell’infanzia, nei carcinomi testa-collo e nei tumori del testicolo. Ma non solo. Rispondono bene ai chemioterapici (se presi in fase precoce) anche i “big killer”, come il carcinoma mammario, ovarico, del colon ecc. Inoltre, molte neoplasie sono resistenti, generalmente per meccanismi genetici, all’azione dei farmaci citotossici, causando un insuccesso terapeutico in un numero considerevole di pazienti. Pertanto sono necessarie terapie più efficaci, più selettive e meno tossiche. “Finora la terapia antitumorale viene scelta sulla base del tipo, delle caratteristiche patologiche, dello stadio clinico della neoplasia e di altre considerazioni non molecolari quali, per esempio, l’età e il performance status del paziente”, ha sottolineato ancora il professor Mini. “Nonostante la maggioranza dei pazienti non mostri una risposta obiettiva significativa alla chemioterapia, tutti ricevono regimi terapeutici standard, spesso altamente tossici, non essendo finora disponibili metodi di predizione della risposta efficaci e applicazioni su vasta scala”. Lo specialista ha poi aggiunto: “I rapidi progressi nella comprensione delle cause molecolari e genetiche dei tumori, la recente decifrazione del genoma umano e gli avanzamenti tecnologici, necessari per condurre questo tipo di analisi, hanno messo l’oncologo clinico nella posizione di ripensare a come i trattamenti antitumorali possano essere più adeguatamente disegnati, valutati e selezionati”. Infatti, come è stato affermato da più parti, sono numerose le ricerche che evidenziano il ruolo rilevante dei parametri molecolari e genetici nel determinare gli effetti sia tossici che terapeutici della chemioterapia.
A tale proposito è intervenuto ancora il professor Mini: “L’analisi dell’espressione di geni, coinvolti nella risposta ai farmaci antiblastici negli espianti (biopsie) tumorali umani prima del trattamento, permetterebbe la scelta di una terapia personalizzata più efficace e meno tossica. E con un conseguente miglioramento dell’indice terapeutico”. Le straordinarie scoperte della genetica e della biologia delle neoplasie hanno permesso negli ultimi dieci anni di sviluppare, per la prima volta, farmaci specificatamente rivolti ad inibire gli effetti dell’attivazione di geni e proteine, importanti nei meccanismi di sviluppo e di progressione del tumore.

La chemioterapia
Al XXI Congresso Nazionale di Chemioterapia sono state affrontate molteplici problematiche, tra cui la chemioresistenza. Il professor Enrico Mini ha così dichiarato: “Nonostante gli indubbi successi della chemioterapia antitumorale, solo un gruppo ristretto di neoplasie si può oggi curare con l’impiego di agenti antitumorali, da soli o associati a terapie locoregionali anche in fasi avanzate della malattia”. E ancora: “La maggioranza delle neoplasie rimane fondamentalmente refrattaria al trattamento chemioterapico (resistenza intrinseca). Ma non solo. Vi sono infatti alcune neoplasie, inizialmente sensibili ai chemioterapici, che possono sviluppare resistenza nel corso del trattamento (resistenza acquisita)". La più importante causa di insuccesso nella terapia antiblastica è quindi dovuto al fenomeno della chemioresistenza. “Essa può coinvolgere sia fattori citocinetici che farmacocinetici. Quelli più importanti sono i meccanismi molecolari che si realizzano a livello cellulare", ha puntualizzato il nostro oncologo. Allora che fare? “L’impiego su larga scala di tecniche molecolari sensibili e accurate per l’analisi di questi determinanti su espianti (biopsie) tumorali umani potrà permettere, in un prossimo futuro, una più precisa classificazione dei meccanismi di chemioresistenza dei tumori. E quindi guidare la scelta del trattamento farmacologico ottimale per ogni singolo paziente", ha concluso il prof. Mini.

L’importanza di un chemioterapico
Un altra tematica su cui i medici oncologi si sono confrontati nell’incontro di Firenze riguarda la modalità di somministrazione dei farmaci antineoplastici nonché l’acquisizione di un ruolo rilevante nella strategia terapeutica dei tumori. Tutti gli esperti hanno concordato sul fatto che possono essere utilizzate tre modalità di somministrazione:

1. impiego di farmaci in infusione continua;
2. sviluppo di farmaci con biodisponibilità orale;
3. somministrazione locoregionale.

A seconda dei tipi di tumore e dei malati, sarà il medico (sulla base dei dati riportati in letteratura) a decidere quale delle tre preferire. Si sa che l’infusione continua, a dose costante dei farmaci neoplastici, consente di mantenere concentrazioni terapeuticamente efficaci per periodi prolungati e di ridurre allo stesso tempo la tossicità sistemica. Mentre i nuovi agenti antitumorali, inibitori di target specifici della proliferazione cellulare, sono disponibili per via orale.
Ciò permette un costante effetto di inibizione della proliferazione e l’induzione di apoptosi. La chemioterapia locoregionale permette di esporre le cellule tumorali a concentrazioni maggiori di farmaco rispetto alla via sistemica, riducendo la tossicità.

Gli effetti collaterali della chemio
Sicuramente l‚oncologo ha un compito fondamentale: avvertire il paziente sui possibili effetti collaterali della chemioterapia. Un malato informato, come ben documenta la letteratura scientifica internazionale, reagisce meglio, anche se sottoposto a un trattamento farmacologico pesante. Sapere, fin dall‚inizio, che si va incontro a caduta dei capelli (che quasi sempre ricrescono) e sintomi fastidiosi, come nausea e vomito, riduce di molto il rischio di abbandono di una terapia che resta indispensabile.
Questi sono solo alcuni degli effetti indesiderati più frequentemente registrati da medici e pazienti. Sull‚argomento abbiamo intervistato la professoressa Maria Vittoria Ammaturo, direttore della Struttura Complessa di Radioterapia Oncologica presso l‚Azienda Ospedaliera S. Camillo-Forlanini di Roma, con un‚esperienza trentennale.
“Innanzitutto, a scanso di equivoci, è bene sottolineare che non esiste una „chemioterapia‰ quanto piuttosto diverse „chemioterapie‰. Per cui le reazioni ai farmaci possono essere le più disparate", premette la nostra esperta. Che puntualizza: “Agli effetti collaterali già elencati possiamo aggiungere, anche se meno frequenti, le parestesie degli arti ovvero il formicolio e la stanchezza, poi la perdita del gusto (accompagnata da una sensibile riduzione dell'appetito, soprattutto nei pazienti anziani, ndr) e un abbassamento dell‚udito".
Ma è vero che non sono questi effetti ad allarmare maggiormente gli oncologi? “Certamente. Anche se non trascuriamo di trattare, per esempio, il vomito e la nausea con farmaci antiemetici", ha precisato la professoressa Ammaturo. “Infatti noi oncologi siamo preoccupati specialmente dalla crasi ematica ovvero una forte riduzione dei globuli bianchi, globuli rossi e piastrine, provocata nel paziente in modo frequente dai chemioterapici". Come si rileva una crasi ematica in un paziente oncologico? Nel caso, come s‚interviene? “La carenza dei globuli bianchi, globuli rossi e piastrine, s‚individua sottoponendo il paziente a esami ematici che dovrebbero essere ripetuti una volta a settimana, per tutto il trattamento chemioterapico". Qualora il paziente avesse valori ematici bassi a quali pericoli sarebbe esposto? “Se sono soprattutto i globuli bianchi a mancare, il soggetto ha un elevato rischio di infezioni. Ma ciò può essere evitato grazie alle somministrazione di terapie di supporto come, per esempio, l‚utilizzo dei fattori della crescita per facilitare il compito del midollo osseo nella riproduzione dei globuli bianchi". Le neoplasie sono più frequenti negli anziani. Soggetti, questi, colpiti peraltro già da diverse patologie per le quali il trattamento chemioterapico standard potrebbe, per la sua tossicità, rappresentare un effetto collaterale importante. In alcuni casi persino letale.
Per evitare questo, si somministrano i farmaci antitumorali con schemi terapeutici a dosi ridotte. In conclusione, è bene ricordare come il fattore psicologico giochi un ruolo determinante sia nella tollerabilità che nell‚efficacia terapeutica della chemioterapia. Esistono infatti molti studi internazionali che riportano come un paziente più rilassato (magari grazie alle informazioni ricevute) abbia un numero minore di effetti collaterali rispetto a chi è più agitato ovvero emotivamente più coinvolto.

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