Cancro al polmone: speranze da una pillola

Lara Bettinzoli, N. 10 ottobre 2002

Si chiama “Iressa” la nuova arma sperimentata contro il tumore al polmone non microcitoma, una delle forme più aggressive di neoplasia polmonare. Il farmaco è stato prodotto dalla AstraZeneca e non è ancora sul mercato, ma viene attualmente sperimentato in test clinici, in attesa dell’autorizzazione della Food and Drug Administration.
Questo farmaco costituisce un grande vantaggio per le persone che abitualmente sono costrette a infusioni intravenose per sottoporsi alla chemioterapia, poiché, essendo una pillola, può essere presa comodamente a casa; inoltre sembra non avere i fastidiosi effetti collaterali, come le nausee e la perdita di capelli, delle chemioterapie tradizionali.
Il nuovo ritrovato medico, infatti, segue un principio differente, col quale si prendono di mira proteine prodotte unicamente dalle cellule cancerogene, evitando così di attaccare i follicoli dei capelli e le cellule intestinali come fanno gli altri farmaci anticancro; appartiene a una nuova classe di farmaci che bloccano il recettore di un fattore di crescita delle cellule tumorali: l’obiettivo che si sono posti i ricercatori è di debellare le cellule cancerose senza danneggiare il tessuto sano, applicando le conoscenze tratte dal progresso della biologia molecolare, che è riuscita a scoprire il processo per cui le cellule tumorali crescono e muoiono.
“L’evoluzione della biologia molecolare – spiega il professor Franco Marchesani, direttore della Divisione di Pneumologia dell’Ospedale Maggiore di Lodi – ha oggi accorciato i tempi e aumentato l’accuratezza di comprensione dei meccanismi che sono alla base dell’insorgenza e della progressione dei tumori, non dimenticando che, con il recente completamento della mappatura del genoma umano, si aprono nuovi settori di intervento anche nella terapia di questa malattia”.
“Per capire come agisce il farmaco Iressa – aggiunge Marchesani – è necessario spiegare alcuni meccanismi di biologia molecolare, ricordando alcuni fenomeni che, presenti normalmente in natura, sono stravolti nel tumore.
Il primo fatto da ricordare è l’“angiogenesi”, vale a dire la produzione di una nuova rete di vasi capillari da vasi sanguigni già esistenti. Un comportamento analogo esiste anche nel tumore al quale questa nuova rete di vasi capillari serve per collegarsi alla rete sanguigna generale con la funzione di procurarsi tutte le sostanze nutritizie che gli sono necessarie e con l’effetto di disperdere le proprie cellule nell’organismo colpito. Altro elemento da ricordare è l’alterazione dei cosiddetti “fattori di crescita”, proteine che, legatesi a recettori cellulari specifici, stimolano la proliferazione cellulare: è dimostrato che l’alterazione di questi fattori è alla base della perdita di controllo della crescita cellulare e della trasformazione maligna.
Esiste in natura un fenomeno definito “apoptosi”, cioè morte cellulare programmata che l’organismo sfrutta per mantenere il proprio equilibrio: nella maggior parte dei tumori questo fenomeno è represso, per cui aumenta il numero di cellule cancerose.
Vi è un ciclo di riproduzione cellulare ben codificato sulla base di un patrimonio genico che, quando alterato, costituisce il succo della trasformazione tumorale.
Il farmaco Iressa si inserisce proprio in questo panorama. Si tratta di un inibitore selettivo della protein-kinasi del cosiddetto EGFR (Recettore del Fattore di Crescita Epidermico) che agisce interrompendo la trasmissione del segnale intracellulare e l’attuazione di processi importanti per la proliferazione cellulare e l’apoptosi. Il farmaco, assunto per bocca per un mese, ha dimostrato favorevoli risposte obiettive associate a miglioramento dei sintomi. È stato somministrato sia in monoterapia che in associazione a chemioterapici. La tollerabilità si è rivelata buona, con pochi casi di effetti collaterali, quali diarrea ed eruzioni cutanee, ma comunque regredibili con sospensione del trattamento. È attualmente in fase di sperimentazione avanzata e si prevede possa fare la sua comparsa in commercio fra un paio di anni: tempo che verosimilmente ci dirà di più sulla sua efficacia, prima della sua commercializzazione”.
La ricerca scientifica, in questi ultimi anni, oltre allo studio di farmaci classicamente citostatici, si è impegnata nello studio di principi attivi su specifici bersagli molecolari (quindi fattori di crescita, fattori citostatici, apoptosi) e sulla terapia genica, quest’ultima più raffinata nella sua concezione.
Cosa si richiede a questi nuovi farmaci?
“Si richiedono – spiega Marchesani – selettività nei confronti delle cellule tumorali, inibizione della crescita tumorale, scarsità di effetti collaterali anche in corso di terapie prolungate, possibile somministrazione per via orale e quindi facilità di assunzione anche a domicilio e sinergia con i chemioterapici. Allo stato attuale è difficile stabilire se i nuovi farmaci daranno un deciso colpo di timone alla prognosi dei tumori solidi tra cui quello polmonare. È, però, importante sottolineare che, almeno per il momento, il concetto informatore del loro uso è del tutto innovativo, nel senso che si propone di esercitare un controllo sulla crescita del tumore stesso senza necessariamente ottenerne la regressione, ma realizzandone una specie di cronicizzazione che rende tollerabile la vita del paziente, rendendola compatibile con la presenza della malattia, per un periodo più prolungato, con scarsi effetti tossici.
Non cito la quantità di sigle che caratterizzano i prodotti delle indagini in corso in questo ambito, ma desidero ricordare come oggetto di uno studio avanzato un preparato, il SU5416, farmaco inibitore dell’angiogenesi, caratterizzato da principi attivi simili a quelli contenuti nel tè verde: è uno dei doni che, insieme ad altri (come il tasso e la vinca), la natura ci regala in questo campo.
Potendo fare un’ultima precisazione, posso aggiungere che la migliore terapia del tumore polmonare è la prevenzione e, così come stanno le cose, la lotta al tabagismo rappresenta un momento imprescindibile”.
I progressi non bastano
Negli ultimi 15 anni, pur avendo compiuto progressi terapeutici decisamente non trascurabili, la ricerca non è ancora riuscita a intervenire incisivamente sulla sopravvivenza a lungo termine, globalmente aumentata solo del 5%.
“Senza entrare in dettagli tecnici e statistici – spiega il dottor Marchesani – si può affermare che la chirurgia, allo stato attuale, resta la terapia più efficace in pazienti portatori di tumori polmonari, poiché, se applicata precocemente in stadi in cui il tumore sia limitato in sede loco-regionale e sia tecnicamente resecabile, consente buone probabilità di cura e di sopravvivenza a lungo termine, che tuttavia non va oltre il 40-60% a 5 anni.
Le nuove tecniche diagnostiche, quali la PET (Tomografia ad Emissione Positronica), contribuiscono a una stadiazione più precisa, consentendo la stesura di piani terapeutici più accurati. C’è da considerare, però, che solo il 20% dei pazienti con tumore polmonare al momento della diagnosi è suscettibile di terapia chirurgica radicale, il che deve far concentrare gli sforzi per una diagnosi precoce, in quanto negli stadi più avanzati le possibilità di successo sono ridottissime e riservate a situazioni molto ben definite.
La radioterapia va considerata un tipo di trattamento loco-regionale con lo scopo di aumentare la sopravvivenza attraverso il controllo locale della malattia, alternativo alla chirurgia nei primi stadi, cioè quando applicata a pazienti candidati all’intervento, ma non operabili per vari motivi: i risultati sono, comunque, nettamente inferiori rispetto a quelli chirurgici. L’attuale tecnologia consente l’utilizzo di alte energie da indirizzare in modo più mirato sul volume da trattare, così da arrecare il minor danno possibile ai tessuti vicini.
Le differenti metodiche e combinazioni dei programmi che associano la radioterapia con la chirurgia e la chemioterapia sono a tutt’oggi oggetto di studio. In particolare, risultati positivi si sono registrati dalla combinazione radio-chemioterapia nel tumore non a piccole cellule localmente avanzato, con il limite costituito dalla capacità del paziente di sopportare un’aggressione terapeutica così consistente.
Infine, la scoperta negli ultimi anni dei sali di platino ha consentito se non una svolta decisiva, quanto meno un certo vantaggio sulla sopravvivenza, nonché la possibilità di associazione con la radioterapia e con altri farmaci ancor più recenti che, coadiuvati da trattamenti di supporto cui testè accennato, vedono in soddisfacente misura controllati i loro effetti tossici.
C’è da dire che una migliorata risposta alla chemioterapia non sempre corrisponde a un’aumentata sopravvivenza, riducendosi, di fatto, a un migliore controllo dei sintomi, per cui ogni pianificazione terapeutica comporta una valutazione molto attenta, che tenga anche conto dello stato di consapevolezza dell’ammalato.
L’incidenza della malattia è ancora alta
Il 60% dei tumori polmonari è registrato nei Paesi industrializzati, ma esiste un’apprezzabile variabilità geografica. “Ad esempio – spiega il professor Marchesani – i tassi più elevati di incidenza si raggiungono nel Nord America e nell’Europa orientale (quasi 76 casi per 100.000 abitanti) e, nell’ambito della Comunità Europea, i tassi più bassi riguardano Portogallo, Spagna e Francia, mentre Belgio, Olanda, Regno Unito e Lussemburgo trovano nei maschi i tassi più elevati. In Italia le regioni nord-orientali sono quelle più interessate sia nel sesso maschile che in quello femminile; in proposito, tenendo in considerazione il rapporto tra i due sessi, una ventina di anni fa era di 5:1 maschi/femmine mentre oggi è 2.5:1, fenomeno che viene ricondotto alla diffusione del tabagismo fra le donne. È anche corretto affermare che il tumore del polmone occupa il primo posto tra le cause di morte per neoplasia nel sesso maschile praticamente in tutto il mondo. Ma, attenzione: in molti paesi, inclusi gli Stati Uniti, la mortalità per tumore polmonare nel sesso femminile ha superato quella per tumore al seno, raggiungendo il primo posto. C’è da dire che in alcuni Paesi occidentali, l’adozione estensiva di politiche sociali antifumo sta producendo un’inversione di tendenza sia per incidenza (nuovi casi/anno) che per mortalità. In Italia il fenomeno sembra stabilizzato con tendenza al regresso, specie nei maschi di età più giovane”.

Cause principali: fumo ma non solo
È ormai nozione consolidata – spiega il professor Marchesani – che il fattore principale di rischio per il tumore del polmone è rappresentato dal fumo di sigaretta, responsabile del 80-90% dei tumori polmonari nell’uomo e del 65-70% nella donna, con un aumento rispettivamente di 22 e 12 volte rispetto ai non fumatori. Detto rischio è correlato con numero di sigarette fumate (pacchetti/anno), età di inizio, tasso di nicotina presente, profondità di inalazione del fumo e presenza o meno di filtro. Anche il fumo di pipa e sigaro ha la sua quota di rischio, ma molto più bassa rispetto a quella della sigaretta. Il rischio, poi, si riduce con la cessazione dal fumo e, a 15 anni di distanza, sarebbe praticamente uguale a zero.
Anche il fumo passivo si rivela tutt’altro che innocuo. Le principali fonti di questo tipo di intossicazione vengono identificate nel coniuge e nei colleghi di lavoro, anche qui relativamente a numero di sigarette fumate e ad anni di esposizione. Per quanto concerne l’esposizione professionale a varie sostanze, questa costituisce fattore di rischio per tumore del polmone secondo una stima abbastanza imprecisa che va dall’1 al 40%. Ormai tutti sanno che l’amianto è responsabile del mesotelioma maligno della pleura, ma a pochi è noto che in piccola percentuale è responsabile di tumori polmonari; altrettanto sconosciuto è il fatto che l’esposizione contemporanea a fumo di sigaretta e amianto amplifica dal 50 al 90% il rischio di tumore polmonare rispetto ai non esposti.
Anche il radon, un gas radioattivo, costituisce fattore di rischio per i soggetti esposti professionalmente, ma vi è altresì evidenza epidemiologica che la seconda importante fonte di rischio sono gli ambienti confinati, anche se ancora pochi studi si sono occupati di stime sugli ambienti domestici.
Da ultimo, l’inquinamento atmosferico sembrerebbe costituire, di per sé, un elemento di bassa correlazione, salvo il pensare a un suo potenziamento da parte di un’abitudine tabagica individuale”.

I TIPI DI TUMORE DEL POLMONE
Il carcinoma a grandi cellule (o tumori non a piccole cellule), i cui tipi più frequenti sono:

• Carcinoma a cellule squamose: è il tipo più diffuso negli uomini, origina dalle cellule che rivestono le vie respiratorie;
• Adenocarcinoma: si sviluppa dalle cellule che secernono il muco;
• Carcinoma a cellule grandi: il nome deriva dalle grandi cellule tondeggianti che si evidenziano quando si esamina un campione bioptico al microscopio.
• Il carcinoma a cellule piccole o "a chicco d'avena", così definito dalla caratteristica forma delle cellule. Negli ultimi decenni la variante squamosa è in diminuzione, mentre si osserva un aumento relativo degli adenocarcinomi, verosimilmente in rapporto all'aumentata incidenza di tumore polmonare nelle donne, ove questo istotipo ha maggiore frequenza. Un altro tipo meno comune di tumore polmonare è il mesotelioma, una forma che ha origine della pleura, il foglietto che riveste i polmoni.

Indirizzi utili

• Lega Nazionale per la lotta contro i Tumori via Venezia 1, Milano; tel. 02/2663481. Internet: http://www.legatumori.it/
• PRE.DI.CA. Associazione senza scopo di lucro per la diagnosi precoce dei tumori del polmone. Ha carattere regionale (Varese e provincia). Ospedale di Circolo, viale Borri 57, Varese; tel. 0332/264169.
  Internet: http://www.predica.it/
• F.O.N.I.C.A.P. Forza Operativa Italiana per Cancro del Polmone. L’Associazione, nata nel 1985, si impegna a raggruppare tutte le risorse disponibili, per lottare contro il tumore polmonare. Internet: http://www.rt.do.med.unipi.it/fonicap/
• A.L.C.A.S.E. Associazione con lo scopo di migliorare la qualità della vita dei malati di cancro polmonare.
  Internet: http://www.alcase.org/italian/index.htm
• CULCASG. Associazione per lo studio e la ricerca clinica contro il cancro al polmone. Internet: http://www.culcasg.org/indexit.html
  Legambiente Emilia Romagna,
  Piazza XX Settembre 7, 40121 Bologna; tel. 051/241324; fax: 051/4210514.
• ARPA
  Agenzia Reg. protezione ambientale,
  via Po 5, 40139 Bologna;
  tel. 051/6223800; fax: 051/543255.
• Università di ferrara, Clinica di malattie dell’apparato respiratorio. Informazioni su ricerca scientifica, didattica ed attività assistenziali. Centro di riferimento nazionale per l’Asma Bronchiale, le Broncopneumopatie croniche Ostruttive, l’Enfisema, le Neoplasie polmonari, la Tubercolosi.
  Indirizzo internet: http://www.unife.it/pneumolofiaferrar
• RADON
  Informazioni sulla natura del gas, la diffusione, misurazione, gli effetti sull’organismo umano, la legislazione. http://www.geocities.com/~qanto/index.htm

Centri di riferimento per la cura dei tumori del polmone

• Bari
  Policlinico, Cattedra di Chirurgia Toracica, tel. 080.5478855
• Chieti
  Ospedali Riuniti, Istituto di Clinica Chirurgica, tel.0871.345420
• Firenze
  Ospedale di Careggi, Divisione di Clinica Chirurgica, tel. 055.4277222
• Genova
  Università, Istituto di Patologia Chirurgica, tel. 010.3537221
• Lodi
  Ospedale Maggiore, U.O. Pneumologia, tel. 0371.372271
• Milano
  Istituto Europeo di Oncologia, Divisione di Chirurgia Toracica, tel. 02.57489665
  Istituto Nazionale Tumori, Divisione di Oncologia Chirurgica, tel. 02.2390384
  Ospedale Maggiore Niguarda, Divisione di Chirurgia Toracica-Cardiochirurgica, tel. 02.64442271
  Ospedale San Giuseppe, tel. 02.85991
  Ospedale San Raffaele, Divisione di Chirurgia Toracica, tel. 02.26437851
• Parma
  Università, Clinica di Chirurgia, Generale Toracica, tel. 0521.290424
• Pavia
  Fondazione Maugeri, Clinica del Lavoro, tel.0382.5921
• Roma
  Ospedale Sant’Eugenio, tel. 06.5904489
  Ospedale San Camillo Forlanini, Divisione di Chirurgia Toracica, tel. 06.4461971
  Università La Sapienza, Cattedra di Chirurgia Toracica, tel. 06.4461971
• Teramo
  Ospedale, Cattedra di Chirurgia Toracica dell’Università dell’Aquila, tel. 0861.429616
• Torino
  Ospedale Le Molinette, Istituto di Chirurgia Toracico-Polmonare, tel. 011.6336635

SU INTERNET
www.cancerbacup.org.uk/info/iressa.htm
Iressa è una terapia farmacologica attualmente in via di sperimentazione.
Il farmaco sarà dunque disponibile per un uso limitato su pazienti che partecipano a studi clinici.
Agisce ostruendo i segnali all'interno delle cellule tumorali, inibendo quella catena di reazioni chimiche che inducono la cellula tumorale a dividersi e svilupparsi.
Si presume che potrà trovare applicazione nella cura del cancro polmonare, del colon e retto, dello stomaco, dell'ovaia (nelle donne) e della prostata (uomini).
Attualmente, gli effetti secondari registrati sono di modesta entità: principalmente eruzioni acneiche e diarrea, che si arrestano a trattamento concluso.

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