Tumori: spazio alla ricerca

Mariagrazia Villa, N. 1/2 gennaio/febbraio 2003

Male incurabile, addio. Adesso, è curabile. Nella maggior parte dei casi, infatti, si riesce ad arrivare in tempo con una diagnosi precoce, si hanno a disposizione i giusti strumenti diagnostici e ci si può avvalere di terapie sempre più mirate. La ricerca oncologica, in questo senso, sta facendo notevoli passi avanti.
Soprattutto, in una direzione: la farmacogenomica, la nuova scienza nata dalla fusione di farmacologia, genomica e proteomica, che inventerà i farmaci del futuro. Sappiamo per certo che moltissime malattie, cancro compreso, insorgono quando uno o più geni risultano alterati e producono proteine – i mattoni costitutivi del nostro organismo – che non funzionano più come dovrebbero.
Le medicine di domani andranno proprio ad agire direttamente sul gene o la proteina difettosa, eliminando la causa e non solo i sintomi della malattia. Di più: poiché ognuno di noi è geneticamente unico, diverso da tutti gli altri, e una stessa patologia può presentare mutazioni genetiche diverse a seconda dell’individuo, i farmaci saranno sempre più personalizzati, a misura della mappa genetica del paziente e dell’alterazione specifica da cui la malattia è partita, e di conseguenza, presenteranno minori effetti collaterali e risulteranno molto più efficaci.
“Noi oggi possiamo già effettuare un’indagine genetica sulle cellule tumorali per riuscire a definire e studiare a fondo tutte le alterazioni genetiche caratteristiche della cellula cancerosa”, spiega il professor Armando Santoro. Direttore della Divisione di Oncologia Medica presso l’Istituto Nazionale Tumori di Milano dal 1997 al ‘99, è oggi responsabile dell’Unità Operativa di Oncologia ed Ematologia dell’Istituto Clinico Humanitas e vice Direttore Scientifico dell’Istituto.
“Esistono almeno due strade ampiamente battute dalla ricerca, che nel giro di qualche anno potrebbero portare a nuove cure e speranze per i tumori”. Da un lato, la metodica ancora in fase sperimentale del microarray (per eseguire il test genetico, vengono utilizzate le cellule ottenute con la biopsia), che grazie alla biologia molecolare consente di studiare le alterazioni genetiche presenti in una determinata forma di tumore, permettendo di classificare il tumore secondo regole precise e di verificarne così le possibilità di cura. Ancora, però, teniamolo presente, le applicazioni terapeutiche non ci sono: si dovrà aspettare qualche anno”.
Strettamente connessa alla tecnica del microarray, è la strada delle molecole biologiche, i farmaci studiati su misura per bloccare il fattore di sviluppo specifico per ogni forma di tumore. “Occorre considerare che, anche nello stesso tipo di tumore, vi possono essere delle caratteristiche diverse: non è detto che siano analoghe. Facciamo un esempio classico, con la patologia maggiormente studiata: le pazienti affette da carcinoma mammario possono avere delle alterazioni genetiche diverse delle cellule tumorali, associate a una differente prognosi. A seconda della mutazione, infatti, un tumore è più o meno aggressivo e, quindi, più o meno curabile. La sfida del futuro è riuscire a costruire dei farmaci specifici per queste singole alterazioni. Un domani dovremmo arrivare a dire, non che nel tumore della mammella applichiamo questo farmaco, ma che in un tumore della mammella con specifiche alterazioni, somministriamo un cocktail di farmaci ad hoc, possibilmente biologici, per cercare di debellarlo”.
Il settore più interessante, su cui anche il Dipartimento di Santoro sta lavorando, è proprio quello definito dell’“oncologia traslazionale”, ossia l’applicazione di nuovi trattamenti di tipo biologico: terapie che derivano fondamentalmente dalle conoscenze della biologia molecolare, quindi farmaci più intelligenti e mirati, che agiscono su alcune particolari fasi dello sviluppo della cellula tumorale. Particolarmente promettenti, stanno rivelandosi i risultati raggiunti con tre ritrovati farmacologici, che il paziente assume per via orale: “Il Glivec, che è una molecola di cui si è tanto parlato in quest’ultimo anno nell’ambito del trattamento della leucemia mieloide cronica e di un raro tumore addominale che si chiama Gist (Gastro-Intestinal Stromal Tumor); e due molecole biologiche in fase di ricerca, che saranno commercializzate tra qualche anno, il tempo necessario per ottenere evidenze scientifiche sulla loro efficacia ed essere messe sul mercato: l’Iressa, che il nostro reparto ha sviluppato e che si è rivelata particolarmente interessante nei tumori del polmone e del distretto testa-collo, e il Cetuximab, estremamente apprezzabile per i tumori del tratto gastro-enterico, soprattutto colon-retto, del distretto testa-collo e probabilmente del pancreas”. Su quale meccanismo cellulare coinvolto nella cancerogenesi, agiscono queste molecole biologiche? “Nella leucemia mieloide cronica, si ha una particolare alterazione definita BCR-ABL, una proteina che deve fissarsi nella cellula tumorale per consentire a quest’ultima di riprodursi. Il Glivec agisce con un meccanismo di tipo competitivo: va a inserirsi al posto di questa proteina nella cellula, impedendo il processo di crescita. L’Iressa funziona secondo un meccanismo competitivo diverso: è un farmaco definito anti EGF – che è la sigla di Epidermal Growth Factor, un fattore di crescita tumorale –, perché blocca i recettori per l’EGF e dunque la replicazione cellulare e l’accrescimento del tumore. Il Cetuximab agisce come l’Iressa sull’EGF, ma in una parte diversa dello stesso recettore”.
Vi sono poi dei farmaci che trovano una sperimentazione in campo oncologico, pur essendo stati studiati per altre patologie. Un esempio: l’Anticox2, un antidolorifico usato nei pazienti affetti da artrite reumatoide e artrosi, che secondo recenti studi bloccherebbe la moltiplicazione di determinate cellule tumorali. “Dell’Anticox2 si sta parlando molto, dopo i lavori che hanno dimostrato una prevenzione del tumore del colon nei pazienti a rischio con poliposi adenomatosa familiare. In realtà, dati clinici che dimostrino, in questo momento, un’attività nei tumori conclamati non ve ne sono. C’è qualche protocollo in corso, sì, ma personalmente ho un certo scetticismo”. Ma esistono anche altri farmaci, oltre all’Anticox2, che, utilizzati per altre indicazioni terapeutiche, trovano oggi un impiego in oncologia. “Uno dei più classici, che sta rivelandosi particolarmente efficace, è la Talidomide, un sedativo inizialmente impiegato nel trattamento dei malesseri (ansia, nausee) del primo trimestre di gravidanza e poi eliminato dal mercato per il riscontro di una chiara attività teratogena. La Talidomide si è mostrata particolarmente attiva in un tipo di tumore del sangue che è il mieloma multiplo, perché inibisce l’angiogenesi e blocca il principale fattore di crescita di questo tumore. Adesso, è un farmaco standard, regolarmente usato in questa patologia, anche se con forti problemi di recupero del farmaco stesso: oggi non è più commercializzato e ci sono enormi difficoltà a produrlo”. Buoni risultati anche per l’applicazione degli anticorpi monoclonali in ambito oncologico. Questi, prodotti da un singolo clone, cioè da una popolazione cellulare geneticamente identica perché derivata da un’unica cellula madre, sono sintetizzati dai cosiddetti “ibridomi”, cellule ottenute dalla fusione di linfociti di topo immunizzati contro un determinato antigene e di cellule di mieloma, un particolare tumore. Gli ibridomi mantengono, da un lato, la capacità, propria dei linfociti, di produrre anticorpi specifici, dall’altro, assumono dal mieloma la proprietà, tipica di tutte le cellule tumorali, di dividersi pressoché infinitamente. Da qui la possibilità di produrre, da un unico clone specifico, elevate quantità dell’anticorpo. Il vantaggio di questi anticorpi quasi umani è che il corpo non li percepisce come estranei e non scatena, perciò, reazioni immunitarie. “Gli anticorpi monoclonali sono sempre più utilizzati. Due esempi fra tutti: l’Herceptin per il tumore della mammella, un farmaco che, nelle donne con carcinoma mammario con C-erb positivo – il 20% di quelle affette da questo tumore –, si è dimostrato in grado, in associazione alla chemioterapia, di migliorare in maniera significativa la sopravvivenza, e il Mabthera, che si è rivelato un farmaco rivoluzionario, anche in questo caso associato alla chemioterapia, nel trattamento dei linfomi non Hodgkin, sia a basso che ad alto grado”.
Il Dipartimento Onco-ematologico di Humanitas, non sta solo sviluppando una serie di nuovi trattamenti con molecole classiche antitumorali, che hanno il vantaggio di una maggiore specificità e di una minore tossicità, ma sta lanciandosi, oltre alle metodiche standard di trattamento, in altri settori innovativi.
“Anzitutto, l’impiego delle terapie ad alte dosi con trapianto di midollo osseo da donatore – dunque, allogenico – eseguito con modalità completamente nuove, attraverso il mini-allotrapianto, che presenta una serie di vantaggi: sicuramente meno tossico, con minori rischi di complicazioni, è effettuabile in persone d’età molto più avanzata rispetto all’intervento classico, dove si arriva sino ai 40-50 anni, arrivando in questo caso fino ai 65 anni. In più, permette di allargare una serie di indicazioni: oltre alle malattie tumorali di tipo ematologico, anche ad alcuni tipi di tumori solidi e ad alcune malattie del sangue non tumorali”.
Sebbene ricerca e sperimentazione siano fondamentali per condurre un’efficace lotta contro il cancro, la prevenzione rimane insostituibile. “Il termine prevenzione ha per me un’accezione più ampia, rispetto al linguaggio comune, dove spesso s’intende principalmente lo screening, ossia il controllo della propria salute attraverso esami periodici. Questo non è una forma di prevenzione, ma uno strumento estremamente utile nell’ambito della diagnosi precoce di alcuni tumori: della mammella, della cervice uterina, probabilmente anche del colon e della prostata, senza poi trascurare l’importanza che comincia a emergere nel controllo dei nei con la mappatura cutanea. Queste forme tumorali hanno certamente una prognosi migliore, proprio perché scoperte in fase precoce, ma, a mio avviso, la vera prevenzione è legata a quella primaria, ossia all’eliminazione delle cause. Un esempio: in California, la mortalità per carcinoma al polmone è diminuita del 14% grazie alle campagne di sensibilizzazione anti-fumo condotte negli ultimi vent’anni dallo stato californiano. Nessun farmaco finora ha dato risultati così eclatanti. Se si attivassero anche in Italia, simili campagne contro i fattori di rischio, dal fumo alle dieta, già a livello scolastico… Altro fronte è la prevenzione secondaria, come la chemioprevenzione. Un esempio: nelle pazienti a rischio di carcinoma mammario, l’assunzione di un determinato ormone può avere una funzione nella riduzione dell’incidenza del tumore della mammella”. Sicuramente, i risultati complessivi nelle guarigioni dei tumori sono aumentati e questo “deriva da una serie di fattori: da un’integrazione di miglioramento diagnostico, di screening e terapeutico. La ricerca in ognuno di questi settori finisce col portare un vantaggio concreto nella lotta al tumore”. Ma vi sono anche altri due importanti aspetti da non trascurare, anche se di solito si è tutti concentrati, i medici da un lato e gli addetti all’informazione dall’altro, a comprendere cosa c’è d’innovativo. “Primo, la qualità della cura. In patologie in cui abbiamo già delle cure valide, se queste non vengono fornite in maniera ottimale, si perdono delle grosse chances terapeutiche proprio per un non adeguato utilizzo delle armi di cui disponiamo. Secondo, la spinta verso la ricerca non dovrebbe mai far dimenticare l’umanizzazione, l’aspetto umano associato alla cura: è un argomento di minor impatto, ma ciascuna struttura ospedaliera che si rispetti dovrebbe considerarlo, soprattutto in patologie importanti come quella oncologica”.
L’attività del Dipartimento
L’attività del Dipartimento di Oncologia ed Ematologia dell’Istituto Clinico Humanitas, diretto dal Prof. Santoro, è strettamente correlata a quella delle altre Unità Operative dell’ospedale. L’obiettivo è garantire al paziente un approccio diagnostico-terapeutico realmente multidisciplinare, in grado di tener conto di tutte le specifiche competenze operanti all’interno dell’Istituto, e un elevato standard qualitativo di diagnosi e trattamento, sviluppando una vasta area di ricerca sia clinica che di base che rende possibile lo sviluppo di trattamenti innovativi. Sono stati attivati quattro Centri specialistici. Il primo (responsabile: Dott.ssa Monica Balzarotti) si occupa della diagnosi e cura delle neoplasie onco-ematologiche, in particolare dei linfomi non Hodgkin e malattia di Hodgkin, leucemie acute e croniche e mieloma multiplo. Il secondo Centro (responsabile: Dott. Hector Soto Parra) segue la diagnostica e cura dei sarcomi e dei tumori rari, insieme alla Segreteria Scientifica del Gruppo Italiano Tumori Rari, che gestisce la sperimentazione clinica di studi controllati sulle patologie neoplastiche a bassa incidenza quali sarcomi delle parti molli, mesoteliomi, timomi, carcinomi midollari della tiroide e merkelomi cutanei. Il Gruppo si propone di valutare l’efficacia e l’impatto di nuove strategie terapeutiche, combinazioni chemioterapiche e nuovi farmaci nei confronti di queste malattie.
Vi è poi una struttura (responsabile: Dott. Raffaele Cavina) per lo sviluppo e l’applicazione delle terapie biologiche in oncologia. Attualmente sono in corso programmi sperimentali con anti-EGF (Iressa) nei tumori polmonari, mammari e gastrointestinali, con antiangiogenetici nel carcinoma polmonare, con anticorpi monoclonali nei linfomi e nei tumori mammari, con vaccini (“heat shock protein”) nel carcinoma renale.
L’ultimo Centro (responsabile: Dott. Luca Castagna) si occupa di terapia ad alte dosi: oltre a sviluppare modalità innovative nell’applicazione di farmaci antitumorali a dosi mieloablative, con supporto di cellule staminali autologhe, ha attivato un programma di trapianto di midollo osseo allogenico da donatore compatibile con terapie non mieloablative, approccio terapeutico applicato nelle malattie emato-oncologiche, nel carcinoma renale e mammario, nel melanoma e nei sarcomi dei tessuti molli.

Indirizzi utili
Istituo clinico Humanitas
Via Manzoni 56
20089 Rozzano – Milano
centralino, tel. 02.8224.1
segreteria Professor Santoro
tel. 02.8224.4540
e-mail info@humanitas.it
sito internet www.humanitas.it

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