Rivoluzione-evoluzione delle terapie anticancro

Monica Melotti, N. 3 marzo 2003

Cancro: è ancora una parola che fa paura, che spesso la gente non osa pronunciare. Si preferisce dire: un male incurabile. Ma questo male temibile adesso è sempre più curabile, grazie alle rivoluzionarie scoperte nel campo della scienza e della medicina. Il cancro non è più un labirinto senza uscite di sicurezza, dove al suo interno c’è solo buio fitto. Oggi nuove strade si sono aperte, grazie anche alla continua crescita della prevenzione e della diagnosi precoce che hanno permesso di raggiungere una percentuale di guarigione intorno al 50 per cento.
Secondo un’indagine dell’American Cancer Society, nel 1930 meno di una persona ammalata di cancro su 5 sopravviveva a 5 anni dal trattamento. Oggi ne vive quasi una su due. Il profilo della sopravvivenza nelle donne italiane per i diversi tumori è sostanzialmente parallelo a quello delle americane: negli Stati Uniti la sopravvivenza relativa a 5 anni è del 63 per cento contro il 56 per cento del nostro Paese. Per gli uomini invece il risultato italiano è decisamente inferiore a quello statunitense (63 per cento di sopravvivenza negli uomini americani, contro il 39 per cento dei nostri connazionali). La differenza non è però distribuita omogeneamente tra le varie neoplasie. Per i tumori a prognosi sfavorevole – esofago, fegato, pancreas, polmone – la sopravvivenza è uguale sia negli americani che negli italiani; per i tumori a prognosi invece favorevole (colon-retto, melanoma, prostata), suscettibili di anticipazione diagnostica mediante test, il risultato ottenuto negli Stati Uniti è decisamente superiore al nostro.
Per fare il punto sulla situazione oncologica mondiale si sono tenute a Palermo recentemente le Giornate Internazionali del Progetto Amazzone, giunte alla loro quarta edizione. Nel corso della manifestazione sono intervenuti i più bei nomi dell’oncologia mondiale. Prevenzione Tumori era presente, vediamo allora quali sono le ultime chances terapeutiche.
Ieo: dalla quadrantectomia alla radioterapia intraoperatoria
"Nei pazienti oncologici si sono raggiunti dei traguardi fino a poco tempo fa impensabili", ha esordito il professor Umberto Veronesi, direttore scientifico dell’Istituto Europeo di Oncologia (Ieo) di Milano".
Dalle chirurgie radicali spesso devastanti, come l’asportazione totale del seno nel caso del tumore della mammella, si è passati alla semplice asportazione del nodulo. Dalla prescrizione di dosi massicce di farmaci e radiazioni, si è passati a dosi minime ugualmente efficaci, ma meno dannose. Nel caso della chirurgia, molto ha contato l’estensione della quadrantectomia (l’asportazione solo della parte della mammella dove esiste il tumore) che ha permesso di evitare alla donna un intervento mutilante.
Oppure l’uso della chemioterapia per ridurre la massa tumorale prima di procedere all’asportazione". In questo clima di grandi aperture scientifiche, all’Ieo è stata messa a punto una nuova tecnica denominata “Roll” (Radioguided occult lesion localization), un’apparecchiatura capace di localizzare con precisione le lesioni cancerose non palpabili e di aiutare il chirurgo a rimuoverle con la massima precisione e accuratezza. "L’abbiamo impiegata – spiega Veronesi – per più di mille donne con ottimi risultati. Ora stiamo sperimentando la radioterapia intraoperatoria.
Diamo le massime dosi consentite nel momento stesso dell’intervento di asportazione del tumore, per evitare la necessità di ricorrere alla radioterapia nella fase post-operatoria". La radioterapia intraoperatoria è spesso necessaria per sterilizzare il campo operato da eventuali cellule che si sono distaccate dal tumore primitivo. È importante dire che le radiazioni date al momento dell’intervento sono in dosi assai minori di quelle necessarie dall’esterno. Queste ultime devono attraversare i tessuti per raggiungere la zona “prevista” con impatti logicamente più pesanti.
La ricerca ha studiato armi sempre più innovative per combattere i tumori, molecole efficaci con meno effetti collaterali. Come l’uso dei derivati della vitamina A, che riduce il rischio di sviluppare un cancro al seno alle donne in premenopausa. L’azione antineoplastica della vitamina A e dei suoi derivati naturali e sintetici (retinoidi) è stata messa in evidenza in diversi studi.
INT: gli anticorpi monoclonali
Ecco un’altra chance terapeutica per il tumore del seno, gli anticorpi monoclonali, che bloccano l’effetto dei fattori di crescita delle cellule neoplastiche. "In particolare, uno di questi, è l’herceptin, mirato a quelle cellule in cui è elevata la presenza della proteina Her2 (human epidermal growth factor-2), dalla quale dipende la crescita del tumore", spiega Luca Gianni, responsabile dell’Unità Oncologica Medica A dell’Istituto Nazionale dei Tumori (INT) di Milano "Le donne Her2 positive, che rappresentano il 25 per cento dei tumori mammari, hanno un’elevata probabilità di rispondere al trattamento a base di Herceptin, mentre sono resistenti al tamoxifen. Herceptin agisce proprio come un anticorpo, quell’arma naturale per eliminare dall’organismo agenti nocivi. Ha un’ottima attività antitumorale. Va ad interrompere la trasmissione del segnale che la proteina dà al nucleo della cellula per crescere. È la prima applicazione pratica di successo di un farmaco diretto su un preciso bersaglio, su una caratteristica specifica del tumore". I risultati di uno studio clinico sulla sua efficacia sono stati pubblicati sul New England Journal of medicine.
L’INT di Milano è coinvolto in uno studio internazionale con questo anticorpo monoclonale. Altri tre studi vengono portati avanti negli Stati Uniti. In totale sono coinvolte 14 mila donne con tumore metastatico. "Se l’anticorpo viene utilizzato insieme ad alcuni chemioterapici – dice il professor Gianni – i risultati sono ulteriormente vantaggiosi. È importante il fatto che la specificità di questa molecola si associ a un’eccellente tollerabilità. Purtroppo, di quel 25 per cento di pazienti nelle quali si può utilizzare, solo una metà ne hanno un reale beneficio. La speranza è di avere presto a disposizione sempre più molecole con queste caratteristiche, da combinare insieme, in modo diverso in pazienti diversi". Per Monica Fornier del Memorial Sloan-Kettering Cancer Center di New York, la scoperta dell’anticorpo monoclonale rappresenta una pietra miliare. "Per la prima volta – dice la scienziata – una strategia terapeutica basata sulle scoperte della biologia molecolare ha dimostrato non solo di avere un’attività antitumorale, ma anche di raggiungere l’obiettivo più importante dell’oncologia medica: l’allungamento della sopravvivenza dei pazienti".
Le nuove strategie di prevenzione
Da tempo si osserva l’esistenza di famiglie in cui sono numerose le donne colpite da cancro al seno. Studi epidemiologici condotti negli anni Quaranta e Cinquanta hanno confermato che la predisposizione ereditaria svolge un ruolo nello sviluppo di questo tipo di tumore e un rischio particolarmente alto corre chi ha più parenti colpiti dal tumore. Ora, si scopre che la familiarità è valida anche per il cancro dell’ovaio. "La maggior parte di queste famiglie condividono una mutazione dei geni Brca1 e Brca2. Le donne con anomalie nel primo gene hanno una probabilità, fino all’87 per cento, di sviluppare entro i 70 anni un cancro al seno e fino al 65 per cento quello dell’ovaio", spiega il professore Robert Ozols del Fox Chase Cancer Center di Filadelfia, uno dei maggiori esperti in tema di cancro dell’ovaio. "Meno pericoloso è il Brca2. Il rischio può arrivare fino al 27 per cento per entrambi i tumori.". Oggi, una donna con una storia familiare di cancro al seno o all’ovaio può essere sottoposta a test per individuare la mutazione del gene Brca. Purtroppo, la disponibilità dei test, la loro efficacia, la regolamentazione all’accesso, i costi, variano di molto nei diversi paesi occidentali.
La professoressa Ilana Lowy, del Centre de Recherche en médecine, sciences, santé et societé, di Parigi, ha dimostrato in un studio comparativo sul rischio ereditario del cancro al seno, attuato in Francia, Gran Bretagna e Stati Uniti, come le notevoli differenze di utilizzazione dei test Brca determinino modi diversi di inquadrare il rischio ereditario. "I geni Bcra – dice Ilana Lowy – sono identici in tutto il mondo, ma il significato dei test per le mutazioni di questi geni non lo è. Il mio studio mette in luce come tale significato possa essere modificato dall’organizzazione dei servizi medici, dalle assicurazioni sulla salute, dalla formazione professionale dei ricercatori e dei medici, dalla divisione del lavoro nei laboratori e negli ospedali e, purtroppo, anche da decisioni di ordine amministrativo ed economico".
Ma come reagisce la donna che risulta positiva al test? Scoprire di essere portatrici del gene difettoso significa essere malate solo del rischio, ma vivere in questa condizione non è certo facile. Le strategie da adottare sono: controlli ravvicinati per una diagnosi precoce oppure rimedi radicali, come la mastectomia preventiva (farsi asportare entrambe le mammelle) o la ovariectomia (asportazione delle ovaie). La mastectomia è una soluzione definitiva. È diffusa negli Usa, ma è considerata una mutilazione insopportabile dalle donne italiane, da noi si è verificato solo un caso. L’ovariectomia, che comporta la menopausa e la sterilità, invece, riduce il rischio di contrarre il carcinoma di quasi il 60 percento, secondo uno studio presentato all’American Society of Clinical Oncology (Asco). Esiste anche un’altra forma di prevenzione meno invasiva. "Al Fox Chase Cancer Center – dice Robert Ozols – abbiamo dato inizio ad alcuni studi pilota che stanno dando buoni risultati. Operiamo una strategia di chemioprevenzione, che diminuisce di molto il rischio oncologico dell’ovaio nelle donne con mutazione genetica ed evita il ricorso all’asportazione delle ovaie. La chemioprevenzione è una strategia basata su una migliore comprensione della biologia della neoplasia. Ultimamente, disponiamo di buoni farmaci con ottimo profilo di efficacia e bassa tossicità".
La genomica e la proteomica
Le nuove tecnologie permettono oggi l’immediata visualizzazione delle funzioni che vengono trascritte da tutti i geni delle cellule tumorali. Da migliaia di geni si possono ottenere milioni di informazioni e, dai profili genici, un quadro complessivo, una sorta di mappa genetica esaustiva dello stato della patologia nell’individuo. "I primi risultati – dice il professor Luigi Castagnetta dell’Università di Palermo – sono estremamente importanti. Dimostrano nelle patologie neoplastiche della mammella, della prostata, del fegato, del colon, l’elevata frequenza di funzioni geniche iper-espresse: geni che sono regolati negativamente. Grazie alla genomica, è oggi possibile identificare diversi sottotipi di pazienti che sarebbe stato difficile distinguere, perché nessuno dei fattori in uso è capace di fare emergere le differenze. Spesso questi pazienti hanno bisogno di un trattamento completamente diverso da quello che avremmo assegnato. Queste informazioni hanno una forte ricaduta nella pratica clinica".
La quantità di informazioni sulle modificazioni geniche può ampliare la ricerca a nuovi bersagli e porre le basi per nuove terapie.
Completata la mappa genetica dell’uomo, la scienza va avanti e passa alla proteomica, che va alla ricerca della funzione delle proteine espresse dai geni: i motori con i quali i geni esprimono la loro volontà alle cellule.
Si apre una nuova era e inizia la corsa alla catalogazione, così come avvenne per il genoma umano. Per il professor Joe Boutell del Sense Proteonomic Babraham Hall di Cambridge, in molti laboratori si sta lavorando all’individuazione delle proteine espresse dai geni, alla comprensione della loro funzione. "A Cambridge – dice Boutell – utilizzando la robotica, stiamo lavorando a migliaia di proteine per valutare la loro funzione. Abbiamo bisogno di nuove molecole nella lotta ai tumori. La proteomica diminuisce il rischio di fallimento di un farmaco, riduce il tempo necessario, a volte anche di anni, per approntare una nuova molecola attiva, può prevedere la tossicità dei composti".
La genomica e la proteomica sono legate a doppio filo: da una parte lo studio dei geni consente di determinarne la posizione, la sequenza e la funzione; dall’altra lo studio delle proteine permette di conoscerne il funzionamento e di risalire al gene a cui fanno capo. La scienza avrà un grande ruolo nella scoperta di nuovi farmaci. Una frontiera che può portare a rivoluzionare le terapie di oggi.

Le giornate internazionali di Palermo
Le Giornate Internazionali del Progetto Amazzone, ideate e dirette da Anna Barbera e Lina Prosa, rappresentano per il nostro paese uno degli appuntamenti più attesi in campo oncologico. Una rete di rapporti con studiosi, operatori, istituzioni, amici, simpatizzanti, mantenuti attraverso il Centro Amazzone di Palermo e diventati il sale della nostra continuità. Un rapporto basato sull’ascolto continuo delle vibrazioni della realtà contemporanea, nella quale captare la diversità su cui la malattia fonda il suo statuto.
Giunto alla IV edizione, l’evento ha ricevuto in questi anni importanti riconoscimenti: la valutazione del progetto pilota, da parte della Commissione Affari sociali della Camera dei deputati (nel 1997), il premio Madame Curie della Società Italiana di radiologia medica, il Trofeo Stefania Rotolo. Nel 2000, il Progetto Amazzone ha avuto come partner scientifico il Memorial Sloan Kettering Cancer Center di New York e ha partecipato, quale unica associazione europea, al vertice mondiale contro il cancro che si è svolto, nel 2001, a Parigi.

Sugli “affari” di salute
Non è stata ancora terminata la mappatura completa del genoma umano, che qualcuno se ne è già appropriato. In modo assolutamente legale, visto che le norme internazionali lo permettono. Anche l’Italia sta per avere la sua brava legge sul brevetto del vivente, in linea con la direttiva europea che aveva già legiferato in materia nel ’99. Una disposizione molto contestata, recepita finora da soli sei paesi (alcuni parzialmente), dei quali qualcuno ne ha chiesto la revisione.
Quanto è giusto estendere i diritti di brevetto ai geni d’interesse medico? Alcuni istituti oncologici francesi, in prima fila l’Istituto Curie e il Goustave Roussy, hanno deciso di opporsi ai brevetti europei ottenuti da una società statunitense sui geni del cancro al seno e sui test genetici. Ed è guerra.
L’obiettivo dei due istituti francesi è quello di poter sviluppare e offrire liberamente i test in un contesto non commerciale. Questa posizione è stata appoggiata dalle società scientifiche europee e ha ricevuto il sostegno della ricerca francese e del parlamento europeo. La contestazione esce poi dai confini europei. In Canada il ministro della salute dell’Ontario, facendo riferimento all’opposizione dell’Istituto Curie, ha contestato l’impatto che i brevetti sui geni potrebbero avere sui prezzi e sull’accessibilità dei prodotti per la salute. "Il governo francese – osserva Maurice Cassier del Cermes-Cnrs di Parigi – ha approntato un progetto di legge per estendere il rilascio obbligatorio di licenze sui test diagnostici per ragioni di pubblica utilità. Se la legge verrà approvata, darà la possibilità di opporsi a un monopolio che, a causa dei suoi prezzi e dell’insufficiente accessibilità ai test, va contro gli interessi della salute pubblica".

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