Una malattia dai tratti mediterranei

Minnie Luongo, N. 4 aprile 2003

Definire la talassemia non è facile. Spiega Renzo Galanello dell’Istituto di Clinica e Biologia dell’età evolutiva dell’Ospedale Regionale di Cagliari: “Questa sindrome deriva da una produzione ridotta o assente di una o più catene dell’emoglobina umana. In relazione alle globine malate, si distinguono varie tipologie di talassemia: talassemia a, b, c, db e cdb. Sulla base della frequenza e della gravità, le più rilevanti sono la a e la b.
Le talassemie sono per lo più ereditarie, come malattie recessive; pertanto i soggetti eterozigoti sono generalmente sani. Gli omozigoti sono affetti da patologie importanti che coprono un ampio stretto di gravità clinica, e generalmente rispondono ai moderni protocolli terapeutici”.
Continua il professor Galanello. “La patologia molecolare di queste malattie è stata studiata negli ultimi 20 anni, ed è stato possibile chiarire, sia pur parzialmente, le correlazioni tra i genotipi e i fenotipi. Queste nuove informazioni hanno contribuito a spiegare la marcata eterogeneità chimica presente nelle persone che ne sono affette. Sempre queste informazioni, inoltre, rivestono importanti implicazioni per le attività di prevenzione, come per esempio screening, studi genetici, diagnosi prenatali, compresa la gestione individuale dei pazienti”.
L’esperienza sarda
La b-talassemia è una malattia mendeliana più diffusa fra la popolazione sarda. L’incidenza delle popolazioni omozigote è di 1:250 nati vivi, e i portatori sani sono 1:8.
“Con una popolazione totale attuale di 1,4 milioni di abitanti, il numero totale di pazienti è di 1400. Pertanto, in Sardegna – commenta Renzo Galanello – questa forma di talassemia costituisce un grave problema sociale, che incide enormemente sul sistema sanitario”.
Con l’aiuto del professor Renzo Galanello facciamo il punto su un Centro ospedaliero tra i più importanti del nostro Paese, e non solo: “L’ospedale Regionale Microcitemie di Cagliari è stato aperto nel 1981 e per 20 anni è stato diretto dal professor Antonio Cao. Sotto la sua direzione, la struttura è diventata un punto di riferimento internazionale per l’assistenza, la prevenzione e la ricerca sulle talassemie.
Negli ultimi anni la ricerca ha riguardato la partecipazione a importanti protocolli sperimentali per la valutazione clinica di nuovi chelanti orali quali il deferiprone (che è entrato poi in commercio nel 2000), e l’ICL670, un nuovo composto chelante attualmente in fase 2 e 3 di sperimentazione nel nostro Ospedale e in altri Centri microcitemici italiani (Torino, Milano, Genova)”.
“Inoltre – illustra Galanello – sono in corso protocolli sperimentali per valutare l’applicabilità della Risonanza Magnetica Nucleare alla determinazione del sovraccarico di ferro epatico e cardiaco. Particolare importanza riveste la determinazione di ferro nel cuore, in quanto la cardiopatia da sovraccarico di ferro è la causa più comune (circa 70 per cento dei casi) di morte nella talassemia.
Per quanto riguarda la prevenzione della talassemia, essa si è basata sulla sensibilizzazione ottenuta con vari mezzi: riunioni con la popolazione in paesi, fabbriche, industrie, scuole; incontri con medici (pediatri, ostetrici, medici di famiglia) ed altri operatori sanitari (ostetriche, personale di consultori familiari); mass media; screening per l’individuazione dei portatori sani di b-talassemia; consultazione genetica e diagnosi prenatale nelle coppie a rischio che la richiedono”.
Il programma di prevenzione è iniziato nel 1975 e ha portato, nel corso degli anni, ad una riduzione delle nascite di omozigoti con b-talassemia superiori al 90 per cento.
Da cinque anni, poi, l’ospedale coordina un intervento di screening della b-talassemia nella scuola dell’obbligo, esteso a tutta la regione. A tale progetto, finanziato dalla Regione Sardegna (Presidenza della Giunta ed Assessorato alla Sanità) partecipano 13 Centri microcitemici dislocati nell’isola. E, grazie alla collaborazione degli insegnanti, il progetto svolge anche un programma di educazione sanitaria.
Nella stessa struttura vengono diagnosticate e seguite numerose altre malattie ereditarie. Per esempio: tutte le altre “emoglobinopatie”, assieme a difetti enzimatici eritrocitari, difetti di membrana del globulo rosso, malattie muscolari, malattie del metabolismo, fibrosi cistica, malattia di Wilson, ritardi mentali, neurofibromatosi, ecc.
Diagnosi prenatale della talassemia
Pur essendo nato per la diagnosi prenatale della talassemia, sin dalla sua costituzione, nel 1981, il “Servizio di ostetricia e ginecologia Diagnosi genetica prenatale e reimpianto – terapia fetale” dell’Ospedale cagliaritano si è sempre interessato anche delle gravidanze ad alto rischio e della prevenzione di tutte le malattie genetiche. Tra queste, per fare qualche esempio: sindrome di Down e cromosomopatie, fibrosi cistica, Duchenne, X-fragile, emofilia, ritardo mentale, malattie da metabolismo, malattie infettive.
Dice Giovanni Monni, responsabile del Servizio: “Ci siamo costantemente occupati delle gravidanze ad alto rischio genetico e malformativo tramite tecniche non invasive come l’ecografia o il “Color Doppler”, e quelle definite “invasive”, quali il prelievo di villi coriali alla decima settimana di gravidanza, l’amniocentesi alla sedicesima settimana, la cordocentesi alla diciottesima settimana o altre tecniche meno frequenti.
Dal 1992 vengono praticate tecniche di fecondazione medico-assistita mediante inseminazione intrauterina, fecondazione in vitro, ICSI (intracytoplasmic sperm injecton), Assisted Hachting, MESA (microsurgical epididymal aspiration), TESE (testicular sperm extraction).
E ancora, da alcuni anni il Servizio si occupa altresì di diagnosi genetica reimpianto di b-talassemia e della prevenzione e terapia fetale in utero, sia medica sia chirurgica”.
E veniamo ai risultati. Qui, ogni anno, vengono eseguite oltre 5.000 misurazioni ecografiche della translucenza nucale fetale alla 11a-14a settimana di gravidanza per lo screening e per l’identificazione precoce della sindrome di Down (80 per cento di sensibilità), cardiopatie congenite (40 per cento) e altre malformazioni fetali. “Ciò significa – spiega Monni – che ogni anno vengono esaminati al nostro Microcitemico oltre un terzo di tutti i neonati sardi, circa 13.000 per anno. Un dato, questo, molto importante non solo dal punto di vista medico-scientifico, ma soprattutto da quello sociale.
“In particolare, per quanto riguarda la translucenza nucale, come casistica e risultati di singolo Centro, questo di Cagliari è il secondo al mondo, dopo il Centro di Londra. Sempre a proposito delle “translucenze nucali fetali”, dal 1996 ad oggi ne abbiamo effettuate oltre 23.000. Assieme a questo tipo di misurazioni, a partire dal 2001, sempre alla 11a-14a settimana, presso di noi viene evidenziato ecograficamente anche l’osso nasale. Infatti, quest’ultimo nuovo marker ecografico, se assente, porta il test di screening ben al 90 per cento circa di sensibilità per la sindrome di Down”.
Per la talassemia, sono state più di 6.000 le diagnosi prenatali invasive tramite tecniche ostetriche di prelievo di villi coriali, liquido amniotico e sangue dal funicolo.
Inoltre, ogni anno si eseguono circa 2.000 villocentesi, amniocentesi e cordocentesi per le principali malattie genetiche e malformazioni embrio-fetali.
Conclude Giovanni Monni: “A proposito della prevenzione e della cura della sterilità, dopo tecniche di fecondazione medico-assistita eseguite al nostro Microcitemico, sono nati oltre 500 bambini e sono state eseguite più di 30 diagnosi preimpianto di b-talassemia, che permettono alle coppie a rischio di evitare il trauma dell’aborto terapeutico in caso di feto malato”.
Trapianti di midollo osseo
Presso il medesimo Ospedale di Cagliari, annesso alla 2a Clinica Pediatrica del Dipartimento di Scienze Biomediche e Biotecnologie, nel marzo 1993 è diventato operativo il Centro trapianti di midollo osseo, il quale è stato accreditato come AIEOP (Associazione italiana di ematologia e oncologia pediatrica) di riferimento generale, nonché come Centro GITMO (Gruppo italiano midollo osseo) e EBMT (Gruppo europeo dei trapianti). Responsabile è la professoressa Francesca Argiolu.
In dieci anni sono stati eseguiti 121 trapianti di cellule staminali ematopoietiche su 117 pazienti: 94 trapianti allogenici da donatore familiare, 14 da donatore non familiare, 13 trapianti autologhi.

Cos’é la talassemia
Definizione
Gruppo eterogeneo di disordini ereditari caratterizzati da ridotta o assente produzione di una o più delle catene globiniche che costituiscono l’emoglobina. Dal punto di vista ematologico è presente in genere microcitosi (riduzione del MCV).
Tipo
Le più comuni e clinicamente importanti sono:

• talassemia
• 200 mutazioni talassemiche
• 80 mutazioni talassemiche

Ereditarietà
autosomica recessiva
eterozigoti (portatori sani)
omozigoti o composti genetici (malati)
Clinica

• portatore sano (raramente silente)
• talassemia major
• talassemia intermedia
• portatore silente

Epidemiologia delle talassemie in Italia
La frequenza media dei portatori è pari al 2 per cento, ma c’è una notevole eterogeneità di distribuzione:

• Delta del Po 10 per cento
• Sicilia e Puglia 8 per cento
• Lazio e Liguria 2 per cento

Pazienti con talassemia omozigote in Italia: circa 6.000Epidemiologia delle talassemie in Sardegna
Frequenza portatori: 10-11 per cento.
Pazienti con talassemia omozigote: ~ 1.200.
Malati seguiti presso l’Ospedale regionale Microcitemie di Cagliari: 500.
Prevenzione
Centri di screening per l’individuazione dei portatori sani di talassemia: 13.
Esami di screening/anno: circa 26.000, di cui 16.000 presso l’Ospedale Regionale Microcitemie di Cagliari.
1 centro di diagnosi prenatale presso l’Ospedale Regionale Microcitemie di Cagliari, che effettua circa 300 diagnosi prenatali/anno.

Indirizzi utili
Università degli Studi di Cagliari, Dipartimento di Scienze Biomediche e Biotecnologie
Ospedale Regionale Microcitemie A.S.L. 8
Ambulatorio Ematologia Pediatrica – Laboratorio Ematologia I
Via Jenner - 09121 Cagliari
Tel. 070.6095655-6095508 Fax 070.6095509
Centro di riferimento dell’Organizzazione Mondiale della Sanità per Assistenza, Prevenzione e Ricerca nel campo delle talassemie.
Assistenza: vengono seguiti 500 pazienti con talassemia omozigote (risulta l’ospedale italiano che accoglie più soggetti con tale patologia); 210 pazienti con malattia da HbH (forma intermedia di talassemia); circa 60 pazienti con altre anemie ereditarie; trapianto di midollo: sono stati effettuati 95 trapianti in pazienti talassemici.
Prevenzione: screening per portatori sani: circa 16.000/anno diagnosi prenatale per talassemia: 300/anno.
Ricerca: identificazione delle mutazioni talassemiche; correlazione tra i difetti molecolari e il quadro clinico; geni modificatori secondari; meccanismi molecolari di talassemia intermedia; terapia genica.
Centro trapianti di midollo osseo
Tel. 070.6095512/646 - Fax 070.6095694.
Tel. 0382.502607
Day Hospital 0382.502067

Pavia - Clinica di oncoematologia pediatrica
IRCCS Policlinico San Matteo
Tel: 0382-502607 - Fax: 0382-527976
Responsabile: professor Franco Locatelli
La Clinica Pediatrica ha iniziato la sua attività trapiantologica nel gennaio del 1986 sotto la guida del Professor G.R. Burgio prima e della Professoressa Francesca Severi poi.
Da allora, quasi 500 bambini sono stati sottoposti a trapianto allogenico (da donatore) o autologo di cellule staminali emopoietiche. Quest’attività trapiantologica fa del centro pavese la struttura pediatrica con decisamente la maggior attività quantitativa e la più grande esperienza nel trapianto allogenico di progenitori emopoietici, essendo stati trapiantati a Pavia circa un quarto del numero totale dei pazienti pediatrici italiani. Proprio a Pavia, inoltre, è stato effettuato il primo trapianto in Italia di cellule staminali del sangue placentare e la Clinica Pediatrica dell’IRCCS Policlinico San Matteo è il Centro italiano più attivo e coinvolto in questa strategia trapiantologica.
Presso il Centro pavese, vengono effettuati ogni anno circa 60 trapianti di cellule staminali emopoietiche, tre quarti dei quali costituiti da trapianti allogenici. Per quest’ultimo tipo di trapianto, sono impiegati donatori familiari compatibili, donatori familiari non compatibili e donatori non consanguinei di midollo osseo, di cellule del sangue placentare e di progenitori emopoietici mobilizzati nel sangue periferico.
La raccolta del sangue placentare viene eseguita perché in esso sono presenti le stesse cellule contenute nel midollo osseo capaci di generare globuli rossi, globuli bianchi e piastrine, gli elementi corpuscolati del sangue. Per i pazienti affetti da leucemia e da tumore, per i quali è necessario il trapianto da midollo osseo ma non vi è la disponibilità da donatore compatibile familiare e non, si utilizza il sangue placentare. La raccolta è un’operazione rapida e non particolarmente complessa. Consiste nel prelievo, attraverso il cordone ombelicale, del sangue contenuto nella placenta. La donna non corre alcun rischio e non le viene procurata nessuna sofferenza. Lo stesso vale per il bambino in quanto il prelievo avviene dopo che il cordone è stato reciso. Il sangue viene poi posto in un’apposita sacca sterile e trasportato alla Banca di sangue placentare per le opportune analisi e la successiva conservazione (a circa –180 °C). Queste Banche sono centri specializzati nella conservazione appunto del sangue placentare e nel nostro Paese si trovano a Milano, Roma, Torino, Firenze, Padova e Bologna. Per la donazione del sangue placentare inoltre serve il consenso da parte della partoriente. Per evitare infatti che intervengano agenti infettivi, è necessario sottoporre la donna a un controllo con due prelievi di sangue venoso: uno al momento del parto e l’altro a distanza di sei mesi.
Alla Clinica Pediatrica dell’IRCCS Policlinico San Matteo vengono trapiantati pazienti affetti da talassemie, leucemie acute o croniche, tumori solidi, emoglobinopatie, aplasie midollari costituzionali o acquisite, immunodeficienze congenite, malattie autoimmuni e errori congeniti del metabolismo. Per la sua attività trapiantologica, la Clinica Pediatrica dell’IRCCS Policlinico San Matteo è divenuta Centro di riferimento per pazienti provenienti da tutte le regioni italiane e anche dall’estero.
La Scuola trapiantologica pediatrica pavese ha pubblicato sulle più prestigiose riviste internazionali studi di rilevante importanza sulle sindromi mielodisplastiche del bambino, sul ruolo del trapianto autologo nelle leucemie mieloidi acute, sul trapianto allogenico nella leucemia linfatica acuta, sul trapianto di sangue placentare, sulle strategie di prevenzione della malattia del trapianto contro l’ospite e sugli effetti collaterali tardivi che possono colpire i pazienti trapiantati. A Pavia, sono, inoltre, in corso studi sperimentali relativi alla realizzazione del trapianto da donatore non compatibile e sull’espansione delle cellule staminali del sangue placentare.

Trapianto allogenico presso il Centro trapianti di midollo osseo Talassemia
Sono stati trapiantati complessivamente 91 pazienti d’età compresa tra 1 e 34 anni: 46 in età pediatrica (1-15 anni), 45 in età adulta (16-34 anni).
79 pazienti sono stati trapiantati da un donatore familiare, 12 da un donatore volontario non familiare.
Questi i risultati: nei trapianti da donatore familiare 72 pazienti (> 90 per cento) sono viventi e liberi da malattia; nei trapianti da donatore non familiare 9 pazienti (75 per cento) sono vivi senza talassemia.
Altre patologie
Sono stati eseguiti 14 trapianti da donatore familiare, 1 da donatore non familiare (per leucemia, anemia aplastica, immunodeficienza congenita, istiocitosi sistemica, adrenoleucodistrofia).
Per quanto riguarda i risultati: 10 pazienti viventi e liberi da malattia.
Trapianto autologo
Si sono eseguiti 13 trapianti autologhi in 11 pazienti per neuroblastoma, osteosarcoma, medulloblastoma, rabdomiosarcoma, linfoma di Hodgkin, sarcoma di Ewing.
Risultati: 8 pazienti viventi.
Infine, come supporto all’attività strettamente clinica, il Centro si avvale di un laboratorio di biologia molecolare e immunologia dei trapianti.

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