Nuove terapie in oncologia

Dario Vascellaro, N. 10 ottobre 2003

L’oncologia è tra le branche della medicina che hanno avuto nel corso degli ultimi anni una significativa evoluzione, sia per quanto attiene alle conoscenze, che agli atteggiamenti terapeutici.
Per quanto riguarda la chemioterapia, si è assistito allo sviluppo di nuovi farmaci che presentano due tipi di vantaggi: una maggiore o pari efficacia rispetto a quelli finora utilizzati, con effetti collaterali meno importanti, e un aumento delle probabilità di guarigione e un miglioramento della qualità di vita. Inoltre l’impiego di nuovi farmaci ha consentito di estendere i trattamenti chemioterapici anche a pazienti che, per età avanzata, condizioni generali compromesse o presenza di patologie concomitanti, un tempo ne venivano esclusi.
I più interessanti sviluppi della ricerca riguardano le cosiddette “terapie biologiche”. Esse sono accomunate da alcune caratteristiche quali l’azione selettiva su bersagli specifici delle cellule tumorali, l’inibizione della crescita tumorale più che la massiva distruzione della massa neoplastica, la modesta insorgenza di effetti collaterali anche nel caso di impiego prolungato, la possibilità di essere somministrati per via orale in regime ambulatoriale.
L’affinamento di tali procedure potrebbe consentire in futuro di individualizzare in maniera sempre più precisa la terapia, in funzione delle specifiche caratteristiche genetiche della malattia e del paziente.
Abbiamo chiesto al dottor Hector Soto Parra, alla dottoressa Lorenza Rimassa e al dottor Carlo Carnaghi del Dipartimento di Oncologia Medica e Ematologia dell’Istituto Clinico Humanitas di Milano, diretto dal dottor Armando Santoro, di spiegare in modo semplice i recenti risultati della ricerca medica e farmacologica in questo campo.
Quali sono le ultime conquiste della chemioterapia?
“In questo settore la priorità rimane quella di individuare farmaci sempre più attivi e specifici. Una maggiore selettività d’azione può consentire infatti di risparmiare dall’azione del chemioterapico le cellule sane e pertanto di ottenere una riduzione della tossicità, soprattutto per quanto riguarda i disturbi che i pazienti presentano più comunemente quali nausea, vomito e caduta dei capelli.
Tra i farmaci che meritano una segnalazione ci sono Eloxatine e Campto, particolarmente attivi nel trattamento dei tumori del colon-retto, e Taxolo e Taxotere per le neoplasie della mammella.
Un secondo fronte di sviluppo è rappresentato dalla disponibilità di nuove modalità di somministrazione. Ad esempio, il passaggio da una somministrazione per via endovenosa, che costringe il paziente alla dipendenza dall’ospedale, a una somministrazione per via orale, che può essere assunta a domicilio, rappresenta un significativo vantaggio non solo da un punto di vista logistico, ma anche psicologico.
Un esempio concreto di terapia orale è rappresentato da Xeloda, un farmaco attivo contro i tumori della mammella e del colon in fase avanzata. In particolare, per i tumori del colon il suo impiego può evitare di ricorrere a cateteri venosi a permanenza e pompe infusionali. Analoghi vantaggi presenta la formulazione orale di Navelbina, un farmaco comunemente impiegato per via endovenosa per la cura dei tumori della mammella e del polmone, oggi disponibile anche in formulazione orale. Anche per la cura dei tumori cerebrali si è reso disponibile un farmaco somministrato per via orale, Temodal, dotato di buona efficacia e tollerabilità”.
Ci sono novità anche per quanto riguarda la gestione degli effetti collaterali dei trattamenti?
“Sì, anche in quest’ambito vi sono nuovi farmaci che sono utilizzati per rendere meglio tollerabili gli effetti collaterali della chemioterapia: nausea e vomito, abbassamento di globuli bianchi e globuli rossi…”.
Quali sono le novità nell’ambito dell’ormonoterapia?
“È noto da tempo che la somministrazione o la sottrazione di ormoni può interferire con la crescita di alcuni tumori. I maggiori successi in quest’ambito sono stati ottenuti per la cura dei tumori della mammella e della prostata. I vantaggi di tale tipo di trattamento sono una limitatissima tossicità, che ne consente l’impiego anche per periodi molto prolungati, e la possibilità di somministrazione nella maggior parte dei casi per via orale.
Negli ultimi anni gli inibitori dell’aromatasi hanno rappresentano la maggiore novità in quest’ambito, soprattutto come arma terapeutica in fase avanzata e precauzionale dei tumori della mammella”.
Le terapie biologiche, cui si è accennato in precedenza, rappresentano già oggi una valida alternativa terapeutica?
“Sì, per alcune specifiche malattie questi farmaci hanno superato rapidamente le fasi della sperimentazione controllata, diventando di comune impiego nella pratica clinica.
Il fronte su cui la ricerca attualmente è più attiva è quello dello sviluppo di molecole dirette contro specifici recettori per fattori di crescita. Un’azione così selettiva rende tali agenti potenzialmente più efficaci e meno tossici rispetto alla chemioterapia. Lo spettro d’azione è peraltro limitato a quei sottogruppi di neoplasie che dipendono dalle specifiche alterazioni molecolari contro cui il farmaco svolge la sua azione.
Dati derivati dalla recente ricerca clinica documentano la possibilità di impiegare un’ampia gamma di agenti indirizzati verso differenti bersagli molecolari: anticorpi monoclonali diretti contro la porzione extracellulare dei recettori per il fattore di crescita epidermico (EGFR) di tipo I e II; inibitori specifici delle proteine tirosin kinasi associate all’EGFR e al recettore c-kit; inibitori della farnesilazione; oligonucleotidi antisenso; modulatori della trascrizione.
Gli anticorpi monoclonali sono molecole in grado di stimolare il sistema immunitario ad aggredire le cellule tumorali, senza danneggiare in modo rilevante le cellule normali. Tra questi vi è l’Herceptin, risultato determinante nel produrre, in associazione a un trattamento chemioterapico, un aumento della sopravvivenza nelle pazienti affette da tumori della mammella che esprimono il recettore EGFR di tipo II (c-erbB2). Il Cetuximab è un altro anticorpo monoclonale diretto invece contro il recettore EGFR di tipo I, i cui dati preliminari suggeriscono un’alta efficacia nei confronti delle neoplasie del colon-retto. Anche per la cura delle neoplasie ematologiche vi è un’evidente efficacia degli anticorpi monoclonali: in particolare il Mabthera in associazione alla chemioterapia migliora in maniera significativa le probabilità di guarigione dei pazienti affetti da alcuni tipi di linfomi non-Hodgkin. Iressa è il primo inibitore specifico di una proteina tirosin kinasi associata all’EGFR; tale farmaco, somministrato per via orale in monoterapia, ha mostrato un’attività senza precedenti e una buona tollerabilità in pazienti con tumore polmonare “non a piccole cellule” precedentemente trattati con più linee di chemioterapia. Alla luce di tali dati, il farmaco è stato registrato o è in via di registrazione in diversi Paesi per quel gruppo di pazienti. L’associazione di Iressa alla chemioterapia non ha invece mostrato dei vantaggi in termini di efficacia rispetto ai pazienti trattati con sola chemioterapia. Glivec è un inibitore specifico di una proteina tirosin kinasi associata al recettore c-kit e rappresenta una vera rivoluzione nell’oncologia, coniugando un’efficacia straordinaria con un’ottima tollerabilità. Esso, somministrato per via orale, è oggi approvato in tutto il mondo per il trattamento della leucemia mieloide cronica e dei Gist, tumori rari dello stroma gastrointestinale. Per questi tumori, che appartengono al gruppo dei sarcomi e insorgono in genere nello stomaco e nell’intestino, prima della disponibilità di Glivec l’unica strategia terapeutica era rappresentata dalla chirurgia. Questa molecola ha drasticamente cambiato la prognosi dei Gist in fase avanzata: infatti l’80-90 per cento dei casi risponde con un miglioramento importante non solo sulla qualità di vita del paziente, ma anche sulla sopravvivenza. Grazie a tali risultati, il farmaco è attualmente in studio anche nella malattia in fase precoce, cioè subito dopo l’intervento chirurgico, stadio in cui il benefìcio potrebbe risultare ancora più evidente. Lonafarnib è un inibitore della farnesilazione che è in grado di bloccare l’oncogene Ras, coinvolto nella crescita tumorale in un grande numero di neoplasie. Dopo risultati iniziali deludenti ottenuti con l’impiego di tali agenti in monoterapia, l’evidenza in studi in vitro di un’azione sinergica con la chemioterapia ha dato nuovo vigore alla ricerca. Sono stati infatti attivati numerosi studi di combinazione rivolti a pazienti colpiti da tumori in fase avanzata, come ad esempio i tumori polmonari, su cui si sono osservati interessanti risultati preliminari.
Le ricerche sul microambiente tumorale hanno creato forti presupposti biologici per lo sviluppo di farmaci antiangiogenetici e per l’immunoterapia. I risultati relativi all’inibizione dell’angiogenesi sono preliminari, mentre un certo interesse ha destato la sperimentazione di un anticorpo monoclonale, il bevacizumab, diretto contro un fattore di crescita vascolare (VEGF), impiegato con successo in associazione alla chemioterapia in studi preliminari per la cura delle neoplasie del polmone e del colon”.
Chemioterapici e farmaci biologici sono due strade alternative?
“Assolutamente no, i nuovi farmaci biologici sono spesso utilizzati in associazione alla chemioterapia. Ovviamente lo sviluppo dei nuovi chemioterapici, meno tossici, associati alle terapie biologiche, apre prospettive nuove e interessanti. Nella maggior parte degli studi basati sull’associazione tra anticorpi monoclonali e chemioterapia viene infatti riportato un importante potenziamento dell’azione terapeutica. Questa non è però una regola generale, tanto che per alcune molecole, pur essendo stata documentata la loro efficacia quando impiegate come agenti singoli, non è stata documentata un’utile interazione con la chemioterapia”.

Che cos’è l’ormonoterapia o terapia ormonale
L’ormonoterapia è un trattamento medico con farmaci che agiscono sui segnali ormonali, prescritta quando la neoplasia presenta determinate caratteristiche biologiche. Viene utilizzata sia da sola che con la radioterapia o con la chemioterapia, dopo l’intervento chirurgico.
Viene somministrata prevalentemente per bocca oppure per iniezioni. Questa terapia può essere effettuata per lunghi periodi di tempo e produce pochi effetti collaterali (ritenzione dei liquidi, modeste perdite vaginali, vampate di calore, modesta nausea, leggera diminuizione del desiderio sessuale), che peraltro non sempre compaiono.

I farmaci biologici
I farmaci biologici sono molecole derivate da organismi viventi, prodotte a partire dalla metà degli anni ‘70 mediante la tecnologia del DNA ricombinante. Rappresentano uno dei maggiori progressi ottenuti dalla medicina negli ultimi anni in campo terapeutico. Oltre a patologie di natura endocrino-metabolica, reumatologica e gastroenterologica, anche alcune malattie dermatologiche, come la psoriasi, trovano in questi farmaci indicazioni di successo. Il successo di queste nuove terapie risiede nella loro eccezionale selettività d’azione che consentirebbe di ottenere, nelle maggior parte delle indicazioni, una notevole efficacia terapeutica in tempi brevi e la riduzione degli effetti collaterali rispetto alle terapie tradizionali di tipo chimico.

Indirizzi utili
Dipartimento di Oncologia e Ematologia
Istituto Clinico Humanitas
Via Manzoni, 56 - 20089 Rozzano (Milano)
tel. 02.82244558
www.humanitas.it

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