Tra Nobel e polemiche

Monica Melotti, N. 1/2 gennaio/febbraio 2004

L’appuntamento è alla Royal Swedish Accademy of Science di Stoccolma, un imponente edificio dell’Ottocento, che già dall’esterno incute rispetto e timore. Per accedere alla Sala Conferenze passiamo attraverso un lungo corridoio, dominato da tre busti di vincitori di Nobel delle scorse edizioni. La sala è gremita, con tanti giornalisti provenienti da tutto il mondo: si comincia con i due Nobel per la Chimica, Peter Agre e Roderick MacKinnon, seduti di fronte a un piccolo tavolo, sorridenti e molto disponibili. Sono stati premiati per aver dato un contributo fondamentale alla comprensione della chimica del funzionamento cellulare. Peter Agre, 54 anni, attualmente alla Johns Hopkins University di Baltimora, ha scoperto e caratterizzato la prima proteina che agisce da canale dell’acqua, mentre Roderick MacKinnon, 47 anni, direttore del laboratorio di biologia molecolare alla Rockfeller University di New York, ha illustrato la base strutturale e meccanicistica della funzione di canali ionici. Entrambi hanno contribuito a chiarire quei sistemi che permettono alle cellule dell’organismo umano di dialogare fra loro e con l’ambiente esterno e che sono rappresentati dai canali ionici (quei canali che lasciano transitare gli ioni come il sodio e il potassio dentro e fuori dalla cellula) e le acquaporine, i canali che permettono il passaggio dell’acqua. La loro scoperta potrà portare alla creazione di una nuova classe di farmaci, capaci di curare malattie che vanno dall’epilessia alle aritmie, dall’osteoporosi alla malaria, fino al colpo di calore, quella condizione che ha provocato la morte di tante persone durante la scorsa estate.
Peter Agre, un Nobel a sorpresa
Non è certo il classico ricercatore chiuso nella sua torre d’avorio: è al contrario un uomo che non rinuncia alle gioie della vita e alla sua famiglia, che dimostra un concreto impegno civile e ambientalista e che, da cittadino americano “per bene”, non nasconde le sue preoccupazioni per i diritti civili negli States. Potrà forse meravigliare che questo scienziato si occupi così attivamente del caso di Thomas C. Butler, eminente ricercatore indiziato di contrabbando di campioni del bacillo della peste per scopi terroristici, al punto da destinare parte del suo premio in denaro per sostenere le spese legali per la difesa di Butler.
Professor Agre, si aspettava di vincere il Nobel? A chi si sente di rivolgere gratitudine per questo riconoscimento?
In realtà, c’era qualche indizio che io potessi essere candidato al Nobel per la Medicina – ad esempio sono stato invitato diverse volte negli ultimi anni a tenere conferenze al Karolinska Institute – ma niente di definito. Ecco perché ricevere il Nobel per la Chimica è stato un’enorme sorpresa: ora però ho capito che i membri della giuria, ai quali va tutta la mia gratitudine, hanno inteso premiare me perché la chimica biologica è in fondo uno degli aspetti della chimica. Questo successo si deve a tutti i giovani straordinari ricercatori che hanno frequentato il mio laboratorio, provenienti da diversi Paesi, Italia compresa.
Quando ha capito che aveva scoperto qualcosa di rivoluzionario?
Non c’è stato un momento preciso, io ho sempre voluto perseguire la scienza. Da bambino avevo disegnato me stesso come un chimico di laboratorio e, a dire il vero, avevo convinto i miei genitori a costruirmi un piccolo laboratorio. L’importante è lavorare in un ambiente stimolante e vivere la scienza come la passione della propria vita.
Come concilia gli impegni familiari con quelli accademici? Cosa consiglierebbe a ricercatori nelle sue stesse condizioni?
La mia famiglia è la gioia più grande della mia vita, ma lavoro al massimo delle mie possibilità. Mi sforzo di compensare le mie assenze con gite ed escursioni con la famiglia nelle riserve naturali canadesi. Inoltre, non porto mai il lavoro a casa: lo lascio nel mio studio al laboratorio.
Con quali Istituti di ricerca italiani sta attualmente collaborando? E cosa pensa del sistema universitario italiano?
Devo molto ai miei colleghi dell’Università di Bari, al dipartimento di Fisiologia generale e ambientale dove la professoressa Maria Svelto e i suoi “allievi” hanno condotto molti studi di rilievo. Mi preme anche sottolineare il rapporto di amicizia che mi lega da più di trent’anni a Gianfredo Puca dell’Università di Napoli. Al presidente Berlusconi e agli altri membri del governo italiano rivolgo invece un invito: destinate maggiori finanziamenti al sistema formativo e alla ricerca scientifica. I giovani ricercatori italiani sono brillanti, creativi e impegnati: fornir loro il supporto che meritano dovrebbe essere la vostra priorità più importante.
Roderick MacKinnon, un risultato straordinario
Non ha certo l’aspetto del classico vincitore di Nobel, questo “ragazzo” di 47 anni, sempre sorridente, che dietro gli occhiali nasconde due occhi vivacissimi. La scoperta che l’ha portato al Nobel l’ha fatta durante la notte, ed era talmente emozionato che gli sembrava un sogno, solo al mattino si è reso conto che era tutto vero e che era riuscito a dimostrare come i canali ionici comunicavano tra di loro.
Professor MacKinnon, perché sono importanti i canali ionici?
Tutti gli organismi viventi sono costituiti da cellule circondate da membrane in cui i canali ionici fungono da cancelli tra spazio intra ed extracellulare. Si aprono e chiudono, lasciando passare molecole di varie dimensioni cariche positivamente (i cationi, come il potassio), o negativamente (gli anioni, come il cloro), allo scopo di mantenere la cellula in equilibrio con l’ambiente circostante. Questi canali appartengono a un’ampia famiglia di proteine di membrana che sottendono al trasporto ionico, che è alla base dell’attività cellulare. Senza i canali, i neuroni non potrebbero generare i segnali elettrici che danno vita ai nostri pensieri, farci sollevare una penna mandando il giusto impulso ai muscoli, e far battere ritmicamente il nostro cuore.
Un risultato straordinario, sia dal punto di vista biologico sia sotto l’aspetto prettamente tecnico.
Sí, perché le proteine di membrana sono molto restie a cristallizzare. Abbiamo dovuto analizzare centinaia e centinaia di cristalli prima di stabilire le condizioni ottimali e ottenere il cristallo che sotto il fascio di raggi X ci ha regalato la prima meravigliosa immagine, un momento che non dimenticherò mai. È un sistema meraviglioso nella sua semplicità che trasmette la bellezza della natura, lasciandoci senza fiato come la vista di un tramonto. Il canale siede nella membrana come un fiore con i petali aperti verso l’esterno della cellula. Nel cuore di questo fiore si trova un poro altamente selettivo, in cui uno ione troppo grande non riesce a entrare, mentre uno troppo piccolo non viene accettato poiché non si allinea correttamente all’entrata del poro.
La prima struttura è stata solo l’inizio. In uno straordinario susseguirsi di scoperte, negli ultimi tre anni lei ha infatti spiegato il meccanismo alla base del funzionamento dei canali ionici.
Abbiamo voluto capire perché il potassio e non il sodio, che pure è più piccolo e anch’esso carico positivamente, può attraversare il canale. Migliorando la risoluzione dell’analisi ai raggi X, abbiamo identificato una sorta di tubo molecolare squisitamente selettivo, un filtro, le cui pareti presentano atomi di ossigeno disposti in modo simile a quello degli ossigeni delle molecole di acqua che normalmente coordinano il potassio. Il lasciapassare è dato solo allo ione potassio poiché esso è l’unico che si trova alla giusta distanza dagli ossigeni della proteina, dopo aver subìto un processo di deidratazione all’entrata del canale. In questa fase di identificazione, il sodio, essendo più piccolo, non viene quindi riconosciuto.
Premiandola, l’accademia svedese ha insignito una ricerca ancora in evoluzione. Lasciato il riconoscimento alle spalle, cosa intende fare?
Attualmente stiamo raccogliendo immagini del momento in cui queste molecole si aprono e si chiudono, un fenomeno chiamato gating, che avviene in seguito al legame con uno specifico ligando o in seguito a un cambiamento di voltaggio. Inoltre, abbiamo cominciato ad allargare il nostro interesse ad altri canali ionici. Il canale del cloro, ad esempio, ha una forma completamente diversa, a clessidra. Tuttavia, alla base della selettività di tutti i canali ionici ci potrebbe essere un meccanismo comune. La comparazione delle strutture ha rivelato infatti come, in entrambi i canali, gli ioni siano coordinati da cariche parziali: un’elegante soluzione al problema di creare un ambiente elettrostatico che attiri gli ioni senza però legarli troppo saldamente, cosa che ridurrebbe l’efficienza del loro flusso.
I Nobel per la Medicina
Il Nobel per la Medicina quest’anno è andato agli scienziati che hanno sviluppato l’imaging basato sulla risonanza magnetica. Nobel assegnato per il terzo anno consecutivo in comproprietà tra ricercatori statunitensi e britannici. E, soprattutto, ancora una volta Nobel alla ricerca di frontiera. Sì perché Paul Lauterbur (74 anni), ora all’Università dell’Illinois, e Peter Mansfield (70 anni), dell’Università di Nottingham, si dividono oggi più di un milione di euro per avere osato pensare quello che all’inizio degli anni Settanta del Novecento sembrava un’idea più vicina alla fantascienza di Star Trek che al mondo della medicina: produrre immagini di qualità senza precedenti dell’interno del corpo umano con una tecnica non invasiva e priva di effetti biologici potenzialmente dannosi. Per realizzare la loro idea Lauterbur e Mansfield disponevano di poche cose: un pugno di equazioni e le seminali informazioni prodotte subito dopo la guerra dagli scienziati americani Felix Bloch e Edward Mills Purcell, scopritori del fenomeno della risonanza magnetica nucleare (Rmn) e per questo premiati con il Nobel per la Fisica nel 1952. Le ricerche di Bloch e Mills si sono rivelate estremamente fruttifere. Ma le idee di Lauterbur e Mansfield sarebbero rimaste lettera morta se non avessero trovato istituzioni e amministratori disposti a scommettere su di loro. Nella conferenza stampa che si è tenuta nel prestigioso Karolinska Institutet i due Nobel hanno precisato meglio i motivi della loro premiazione.
Paul Lauterbur ha scoperto che l’introduzione dei gradienti nel campo magnetico rende possibile la creazione di immagini bidimensionali di strutture che non potrebbero essere visualizzate con altre tecniche. Nel 1973, egli ha descritto come l’aggiunta di magneti a gradiente al magnete principale consentisse di visualizzare la sezione di tubi con acqua comune circondata da acqua pesante. Nessun altro metodo di imaging è in grado di differenziare l’acqua comune dall’acqua pesante.
Peter Mansfield ha utilizzato i gradienti nel campo magnetico per mostrare in modo più preciso le differenze di risonanza. Ha dimostrato come fosse possibile analizzare e trasformare in immagine i segnali individuati in modo rapido ed efficace. Ciò è stato un passo fondamentale nell’ottenimento di un metodo pratico. Mansfield ha altresì dimostrato come fosse possibile ottenere immagini molto rapidamente attraverso variazioni di gradiente veloci (la cosiddetta scansione eco-planare). Questa tecnica si è rivelata utile nella prassi clinica un decennio più tardi.
Ma quest’anno l’assegnazione del Nobel ha avuto anche una coda polemica. Il lavoro di Lauterbur e Mansfield è stato infatti preceduto dalla pubblicazione sulla rivista Science nel 1971 del primo impiego del fenomeno risonanza in campo medico. In quella occasione l’autore Raymond Damadian, ora presidente di un’industria che produce macchine Rm (Fonar), dimostrò per la prima volta che l’imaging Rm è in grado di differenziare cellule normali e cellule cancerose. Una scoperta che all’epoca suscitò molto interesse e che probabilmente convinse Lauterbur a dedicarsi con maggiore convinzione alle applicazioni della Rmn in campo medico e biologico. Niente Nobel, però, per Damadian e molti si chiedono se per caso non si tratti di una palese ingiustizia. Ipotesi che molti non si sentono di escludere anche se va comunque precisato che attualmente le macchine Rm, comprese quelle prodotte dalla Fonar, si basano sulla tecnologia sviluppata da Paul Lauterbur e successivamente raffinata da Peter Mansfield. I due Nobel alla domanda sul terzo escluso hanno preferito rispondere un secco no comment.

L’importanza della risonanza magnetica
L’utilizzo della risonanza magnetica in campo medico si è sviluppato rapidamente. Le prime apparecchiature mediche di risonanza magnetica sono divenute disponibili agli inizi degli anni Ottanta del Novecento. Nel 2002, nel mondo venivano usate circa 22.000 apparecchi di risonanza e venivano eseguiti più di 60 milioni di indagini con risonanza magnetica. Uno straordinario vantaggio della risonanza magnetica è che, stando alle conoscenze attuali, è innocua. Questa tecnica non utilizza radiazioni ionizzanti, a differenza dei comuni raggi X (Premio Nobel per la Fisica nel 1901) e della TAC (Premio Nobel per la Fisiologia o la Medicina in 1979). Tuttavia, i pazienti che hanno un corpo magnetico metallico all’interno del proprio organismo o un pacemaker non possono essere sottoposti alla risonanza magnetica a causa del forte campo magnetico, e pazienti claustrofobici possono avere delle difficoltà nel sottoporsi a questo esame. Oggi la risonanza magnetica viene usata per esaminare quasi tutti gli organi del corpo. Questa tecnica è di particolare valore per ottenere immagini dettagliate del cervello e del midollo spinale. Quasi tutte le affezioni cerebrali implicano alterazioni del contenuto idrico, e ciò viene riflesso nelle immagini ottenute con la risonanza magnetica. Una differenza di contenuto idrico inferiore all’1 percento è sufficiente per individuare una mutazione patologica. È anche un importante strumento pre-operatorio, poiché la risonanza magnetica consente di ottenere immagini tridimensionali dettagliate, è possibile ottenere informazioni precise sulla localizzazione di una lesione. Tale informazioni sono preziose in fase pre-operatoria. Ad esempio, in taluni interventi di microchirurgia cerebrale, il chirurgo può operare utilizzando come riferimento i risultati della risonanza magnetica. Le immagini hanno un livello tale di dettaglio da consentire il posizionamento di elettrodi nei nuclei centrali del cervello per il trattamento del dolore acuto o delle affezioni motorie del morbo di Parkinson. La risonanza magnetica è molto importante per la diagnosi, la terapia e il follow-up del cancro. Le immagini ottenute possono rivelare in modo esatto i confini del tumore contribuendo, così, a interventi chirurgici e radioterapie più mirate. Prima dell’intervento chirurgico, è importante sapere se il tumore ha infiltrato i tessuti circostanti. La risonanza magnetica è in grado di differenziare in modo più preciso, rispetto ad altri metodi, i vari tessuti e in questo modo contribuire a migliori interventi chirurgici. La risonanza magnetica possiede anche una migliore capacità di accertare lo stadio del tumore e questo è molto importante ai fini della scelta terapeutica. Ad esempio la risonanza magnetica è in grado di determinare la profondità di infiltrazione nel tessuto del tumore del colon e se sono interessati linfonodi locali.

Il Nobel dimenticato
Ha acquistato intere pagine pubblicitarie sul New York Times e il Washington Post per definire il Nobel per la Medicina, “l’errore vergognoso che va corretto”. Raymond Damadian, presidente e fondatore di Fonar Corp, afferma che i due vincitori del Nobel, Paul C. Lauterbur dell’Università dell’Illinois e sir Peter Mansfield dell’Università di Nottingham, Inghilterra, hanno realizzato dei miglioramenti tecnici basati sul suo lavoro. “Quando è stato diffuso l’annuncio, mi sono sentito derubato di 33 anni della mia identità”, ha detto Damadian, 67 anni, nel corso di un’intervista telefonica a Reuters. “Il comitato del Nobel sta riscrivendo la storia ed è impegnato in una revisione della storia”. Damadian aveva scoperto nel 1970 che le differenze tra tessuti normali e tumorali potevano essere individuate usando la risonanza magnetica, precursore della tecnologia MRI. La sua società, Melville di New York, ha progettato gli scanner MRI che consentono ai pazienti di stare in piedi durante il controllo. Gelosie e recriminazioni dopo l’assegnazione dei Nobel decisi in Svezia e Norvegia ogni ottobre sono comuni, ma una critica e un’accusa come quella di Damadian è insolita. A Stoccolma Hans Jornvall, segretario dell’Assemblea Nobel al Karolinska Institutet, che decide sul premio per la Medicina, ha detto di essere convinto che il premio sia stato corretto e che il Nobel non è appellabile. “È la prima volta che sento di qualcuno che pubblica un’inserzione”, ha detto Jornvall. “La scienza è la mia vita. Vorrei fosse sempre felice, ma è chiaro che questa situazione non è felice”. Damadian ha accusato il comitato di averlo deliberatamente discriminato. “Hanno fatto quello che sapevano pienamente fosse sbagliato. Avevano la possibilità di effettuare tre designazioni e mi hanno escluso esplicitamente”.

Indirizzi utili

Associazioni italiane

• AIOM
  Il sito dell’ Associazione Italiana di Oncologia Medica. Informa sia gli operatori che i non addetti ai lavori.
• AISTOM
  Associazione Italiana Stomizzati: utili informazioni e servizi per i portatori di stomia.
• AIMaC
  Associazione Italiana Malati Oncologici: disponibili on-line pubblicazioni informative sulle malattie tumorali e le terapie.
• AIRC
  Associazione Italiana per la Ricerca sul Cancro: informazioni sulle attività e articoli tratti dalla rivista Fondamentale.
• Volontariato
  È il sito di riferimento per trovare informazioni sulle associazioni di volontariato in Italia.
• UGI
  Unione Genitori Italiani contro il tumore dei bambini: informazioni e servizi sull’oncologia pediatrica.

Associazioni internazionali

• American Cancer Society
  Contiene molte informazioni sulla prevenzione e il trattamento dei tumori oltre a notizie sulle iniziative dell’associazione.
• BACUP
  Un ottimo sito britannico ricco di informazioni per i pazienti.
• UICC
  L’Union Internationale Contre le Cancer promuove in tutto il mondo la ricerca sul cancro; fra le organizzazioni che ne fanno parte, vi è per l’Italia la Lega tumori.
• ECL
  European Cancer Leagues: fornisce informazioni sulle attività delle associazioni europee contro il cancro.
• EORTC
  Il sito della European Organization for Research and Treatment of Cancer che coordina le principali ricerche terapeutiche europee.

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