Arrivano i farmaci “intelligenti”

Minnie Luongo, N. 1/2 gennaio/febbraio 2004

Accerchiare il tumore, togliergli linfa vitale, impedire che conquisti terreno nell’organismo e colonizzi altri tessuti, bombardandolo direttamente con farmaci “target-oriented”, molecole selettive in grado di interagire con le cellule malate risparmiando quelle sane. L’obiettivo prioritario rimane quello di uccidere il tumore, ma quando ciò non è possibile, anche riuscire a circoscrivere la massa neoplastica e portarla alla cronicizzazione potrebbe rappresentare una conquista non di poco conto (un po’ come è accaduto con il diabete o l’ipertensione e che oggi si sta prefigurando per l’Aids).
Dopo le importanti vittorie ottenute nel secolo scorso, che hanno portato la sopravvivenza complessiva ad attestarsi intorno al 50 percento, i ricercatori provano l’affondo da una strada fino ad ora inesplorata: fare terra bruciata intorno al tumore. La strategia, inimmaginabile fino a pochi anni fa, è oggi resa possibile dalle conquiste dell’ingegneria genetica e biomolecolare.
“Negli ultimi 20 anni – dice il professor Alberto Scanni, direttore di Oncologia medica dell’Ospedale Fatebenefratelli di Milano e coordinatore dell’Associazione Italiana di Oncologia Medica (AIOM) della Lombardia – le conoscenze nel campo della biologia tumorale ci hanno consentito di studiare i geni, i loro prodotti proteici, i vari aspetti del ciclo cellulare. Grazie all’identificazione di molecole che interagiscono con un difetto specifico, l’approccio della farmacologia antineoplastica è quindi radicalmente cambiato: si è passati dalla cura della malattia attraverso una chemioterapia indistinta a una terapia trasversale, guidata sul difetto molecolare”. Questi nuovi scenari nella lotta contro il cancro sono stati al centro di un convegno regionale intitolato “Aspetti innovativi nel trattamento dei tumori”, organizzato dall’AIOM Lombardia, tenutosi presso l’Università degli Studi di Milano.
Perché farmaci “intelligenti”
Come si accennava, si tratta di farmaci capaci di colpire selettivamente la mutazione da cui parte uno specifico tumore, riducendo sensibilmente la tossicità. O addirittura di guarire, come nel caso del Glivec, che ha di fatto rivoluzionato la terapia della leucemia mieloide cronica e dei tumori dello stroma gastrointestinale. Sicuramente, come spiega il professor Scanni, tali farmaci sono in grado di migliorare la qualità di vita del paziente, alla luce della modesta insorgenza di effetti indesiderati, o della possibilità, in alcuni casi, di essere somministrati per via orale, permettendo quindi al malato di essere seguito in ambulatorio.
Della stessa “famiglia” fanno parte anche altre molecole, che hanno aperto prospettive interessanti nella cura di tumori ad altissima frequenza, come il cancro della mammella (Herceptin), del polmone (Iressa), e dei linfomi (Mapthera), che anche in Lombardia rimangono i principali big killer. “A preoccupare – prosegue l’oncologo – è soprattutto il carcinoma polmonare la cui incidenza rimane altissima negli uomini (66,2 casi ogni 10.000 lombardi) ed è in costante aumento nelle donne (9,7 casi ogni 10.000, erano 5,9 20 anni fa), anche a causa dell’abitudine al fumo nel sesso femminile”.
Per questo motivo, oltre a rallegrarsi dei progressi scientifici, non bisogna trascurare la prevenzione. E qui arrivano le note dolenti. “In questo momento – sostiene infatti il direttore dell’Oncologia del Fatebenefratelli – nell’ambito delle strutture ospedaliere lombarde le strategie preventive non sono sufficientemente perseguite. Ed è un vero peccato, perché investire risorse in questo campo non significa solo fare diagnosi precoce, curare per tempo i tumori e ottenere risultati incidendo positivamente sulla spesa. Lavorare sulla prevenzione costa poco, certamente meno di quanto si spende quando c’è una malattia conclamata”. Per Scanni, che nel caso specifico parla a nome dell’AIOM Lombardia, una soluzione ci sarebbe: “Potenziare le strutture oncologiche della nostra Regione creando finalmente i Dipartimenti oncologici. In questo modo si riuscirebbe a garantire una cura integrata al paziente, partendo proprio dalla prevenzione, senza comunque dimenticarsi dell’aspetto palliativo. Il paziente va considerato prima di tutto come persona: non va quindi solo curato, ma di lui bisogna prendersi cura”.
Le nuove terapie biologiche in oncologia
Negli ultimi anni la ricerca sui nuovi farmaci antineoplastici ha suscitato grandi speranze e aspettative per terapie più specifiche e meno tossiche in ambito oncologico.
Del resto, l’oncologia è tra le branche della medicina che nel corso degli ultimi anni ha avuto una significativa evoluzione, sia per quanto attiene alle conoscenze che agli atteggiamenti terapeutici. Appare pertanto contraddittorio constatare che il trattamento dei tumori solidi in fase avanzata, come in ambito precauzionale, si basi ancora essenzialmente sulla chemioterapia.
Ma, premesso ciò, si può affermare che la principale novità nella terapia medica del cancro è rappresentata dal fatto che il DNA e la replicazione cellulare non costituiscono più l’unico possibile bersaglio delle strategie terapeutiche antineoplastiche. Infatti, il superamento della chemioterapia potrebbe realizzarsi poiché, con il progredire della caratterizzazione biologica delle neoplasie, i diversi compartimenti e le diverse funzioni della cellula tumorale, come pure il microambiente tumorale, sono diventati il bersaglio di terapie sempre più specifiche.
I recettori per i fattori di crescita e le vie di trasduzione del segnale intracellulare rappresentano il bersaglio della maggior parte dei nuovi farmaci antineoplastici. L’azione di queste molecole è specifica, e ciò le rende potenzialmente più efficaci e meno tossiche. Tuttavia, lo “spettro d’azione” è limitato a quei particolari sottogruppi di neoplasie che, pur condividendo il fenotipo istologico, dipendono da specifiche alterazioni molecolari. Dati derivati dalla recente ricerca clinica sostengono la possibilità di impiegare un’ampia gamma di agenti indirizzati sui differenti bersagli molecolari. Alcuni di questi nuovi farmaci hanno superato celermente le fasi della sperimentazione controllata, diventando di comune impiego nella pratica clinica.
I comuni denominatori dei nuovi farmaci
Alcuni aspetti, rilevabili dalla sperimentazione clinica, accomunano i nuovi farmaci: l’azione selettiva su particolari substrati delle cellule tumorali; la modesta insorgenza di effetti indesiderati anche nel caso di impiego prolungato nel tempo; la possibilità di essere somministrati, in alcuni casi, per via orale, mantenendo il paziente in ambito ambulatoriale; l’inibizione della crescita tumorale con un limitato effetto “debulking” sulla massa neoplastica (ad eccezione di Glivec nell’ambito dei GISTs).
Esistono, però, anche aspetti contraddittori. Nella maggior parte degli studi basati sull’associazione tra anticorpi monoclonali (anti-HER-2, anti-EGFR-1, anti-VEGF) e la chemioterapia viene riportato un significativo sinergismo. Questo dato non è però riproducibile in neoplasie differenti. Gli inibitori tirosin kinasici e Iressa, in particolare, non hanno invece dimostrato un’utile interazione con la chemioterapia; mentre, impiegati come singoli agenti, possono produrre regressione tumorale o una prolungata stabilità di malattia (sia pure in un limitato numero di pazienti). Infine, va sottolineato il fatto che solo una minima parte delle molecole proposte dalla sperimentazione preclinica supera con successo la fase clinica degli studi randomizzati. Questo significa che la ricerca relativa alla biologia del cancro non ha ancora prodotto conoscenze sufficienti che permettano di selezionare i pazienti da trattare con farmaci diretti su specifici bersagli molecolari.
Le ricerche sul microambiente tumorale hanno creato forti presupposti teorici per lo sviluppo di farmaci antiangiogenetici e l’immunoterapia. I risultati relativi all’inibizione dell’angiogenesi sono preliminari, mentre un certo interesse ha destato la sperimentazione dell’anticorpo monoclonale anti-VEGF (bevacizumab) impiegato con successo in associazione alla chemioterapia nelle neoplasie del polmone e del colon.
La ricerca immunologica è una crescente fonte di informazioni relativamente ai processi di tumorigenesi e diffusione delle neoplasie, cosicché le recenti conoscenze sulle proteine antigeniche tumore-specifiche permettono di mettere a punto strategie di vaccinoterapia che hanno maggiori probabilità di successo. Inoltre, diventano praticabili gli approcci basati sulla terapia cellulare (che attualmente prevedono l’impiego di cellule dendritiche ingegnerizzate). Infine, la chemioterapia a dosi submieloablative con miniallotrapianto di cellule staminali periferiche e linfociti T potrebbe costituire una consistente opzione terapeutica per pazienti con cancro del rene metastatizzato, o nel caso di linfomi chemiorefrattari.

Incidenza dei tumori in Lombardia
Sono i tumori del colon-retto, della vescica, del fegato e della prostata le quattro neoplasie che hanno fatto registrare un aumento considerevole d’incidenza negli uomini lombardi dal 1979 al 1997. In particolare, c’è un trend negativo del cancro della prostata, che nei 20 anni presi in considerazione ha guadagnato 20,9 punti, passando da 19,8 a 40,7, collocandosi al secondo posto tra i big killer dopo il tumore del polmone. Andamento negativo anche per quanto riguarda il tumore della vescica con un +15,9 (da 22,2 a 38,1) e addirittura un raddoppio dell’incidenza per il tumore del fegato, passato da 7 casi ogni 10.000 abitanti a 14,5. Altissimo l’impatto anche per il cancro del colon-retto, che si attesta sui 40,4 casi, ma che rispetto al quinquennio 1988-92 mostra però un decremento di 3 punti.
Migliora sensibilmente l’incidenza del tumore del polmone (11,3), anche se rimane comunque di gran lunga la prima neoplasia.
Anche per le donne lombarde il tumore della mammella rimane al primo posto nella scala dell’incidenza con un trend in costante aumento: 16,9 punti in più rispetto al 78, con un 3,5 che si è aggiunto ancora nell’ultimo quinquennio. Da registrare anche un preoccupante aumento delle neoplasie del polmone, della vescica, del rene e delle leucemie.

La mortalità per tumore in Lombardia
Anche in Lombardia i tumori rappresentano per entrambi i sessi la seconda causa di morte dopo le malattie del sistema cardiocircolatorio. Rispetto al resto della penisola, nella nostra Regione i tassi di mortalità risultano però molto più elevati.
La neoplasia che provoca più decessi tra gli uomini è il tumore del polmone (10,95 contro una media italiana di 8,76), con un rapporto proporzionale maschio/femmina di circa 6 a 1, anche se in termini di incidenza questa marcata differenza va via via riducendosi. I maggiori decessi tra le donne si verificano per cancro della mammella (4,80 morti ogni 10.000 donne in Lombardia, rispetto a 3,46 del resto della penisola).
Al secondo posto per mortalità, e in aumento in termini di incidenza è, per entrambi i sessi, il tumore maligno del colon-retto, che si distribuisce quasi uniformemente (3,61 nell’uomo e 3,46 nella donna). Per questo tipo di neoplasia le medie italiane si avvicinano a quelle lombarde, rispettivamente 3,04 e 3,11.
Di notevole impatto, sia tra gli uomini che tra le donne, anche il tumore dello stomaco. L’unica neoplasia maligna che in Lombardia presenta tassi di mortalità più bassi rispetto al resto d’Italia è il tumore dell’utero (1,00 contro 1,13) dato che probabilmente risente di una maggiore sensibilizzazione alla prevenzione e alla diagnosi precoce.

Indirizzi utili

• Ospedale Fatebenefratelli
  Corso di Porta Nuova, 23 - 20121 Milano
  tel. 02.63631
  www.fbf.milano.it
• AIOM Lombardia
  Via E. Nöe, 23 - 20133 Milano
  tel. 02.70630279 fax 02.2360018
  www.aiom.it

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