Vaccinate contro l’HPV

Annalisa Cretella, N. 3 marzo 2004

Un test e un vaccino potrebbero sconfiggere il tumore della cervice uterina. È questa la speranza dei ricercatori, soprattutto visti i risultati del test per la diagnosi e le prime valutazioni sulla sperimentazione in corso, di un siero quadrivalente contro il Papilloma virus, abbreviato con la sigla HPV che, come è noto, è responsabile di quasi tutti i casi di carcinoma del collo dell’utero. Di papilloma virus umani ne esistono circa 100 tipi diversi, ed è dimostrato che l’infezione da HPV precede lo sviluppo di lesioni cervicali, precursori delle neoplasie. La trasmissione avviene prevalentemente per via sessuale. Il tumore della cervice uterina è forse l’unico tipo di cancro che se identificato precocemente ha una percentuale di guarigione del 100 percento. Se invece non viene diagnosticato in tempo e si va oltre i limiti dell’operabilità, la moderna medicina dispone di risorse assai limitate. Lo scopo dello studio è dimostrare che il vaccino può prevenire l’infezione del virus trasmesso sessualmente e quindi anche la possibilità di sviluppare il tumore.
Pensate che solo in Italia questo tipo ti cancro colpisce ogni anno 3.700 donne, provocando 1.800 decessi. Significa che colpisce 13,41 donne ogni 100 mila, più della media europea (12,62 su 100 mila), e ne uccide quasi la metà, 5 ogni 100 mila donne. Un tasso di mortalità che negli ultimi 50 anni, grazie alla diffusione del Pap-test, si è ridotto a un decimo.
Le cifre diventano altissime se si considera l’incidenza nel mondo: 400 mila donne colpite e 225 mila vittime ogni anno. Il carcinoma del collo dell’utero si attesta al secondo posto nel mondo come causa di morte per tumore nelle donne.
La scienza comunque oggi ha molte più armi rispetto a qualche anno addietro, in particolare il Test HPV che permette di conoscere la predisposizione di una persona a sviluppare o meno quella determinata patologia e un vaccino, ancora in fase sperimentale, ma nel quale si concentrano molte speranze. Ce ne parla il professor Massimo Moscarini, direttore dell’Unità Operativa di Ginecologia e Ostetricia dell’Azienda Ospedaliera Sant’Andrea, II Facoltà di Medicina e Chirurgia dell’Università degli Studi di Roma “La Sapienza”, che è uno dei 5 centri italiani dove circa un anno e mezzo fa è iniziata la sperimentazione. Il primo programma di vaccinazione sperimentale ha preso il via nel giugno del 2002 proprio nel nostro Paese. Cinque i centri coinvolti in Italia, coordinati dal professor Antonio Perino, direttore della cattedra di Fisiopatologia della riproduzione umana dell’Università di Palermo. Dunque, dopo la rinuncia di Milano, i centri sono a Brescia, Palermo, Napoli e due a Roma.
“Lo studio in oggetto è uno studio multicentrico, internazionale, di fase III, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo in cui sono arruolate migliaia di giovani donne di età compresa tra i 16 e i 23 anni il cui obiettivo è quello di valutare l’efficacia e la tollerabilità del vaccino” ha spiegato il professor Massimo Moscarini. I ricercatori stanno verificando che il vaccino in sperimentazione sia in grado di dare una potente risposta immunitaria con la produzione di anticorpi capaci di proteggere contro l’infezione.
Considerazioni ottimistiche sono emerse nel corso del congresso internazionale Human Papilloma Virus and cervical neoplasia, the changing face of prevention, che si è svolto recentemente a Palermo. Lo studio sta dimostrando che l’immunità nei soggetti vaccinati è persistente nel tempo, anche se solo il proseguimento della sperimentazione potrà dire dopo quanti anni c’è bisogno di un richiamo. Al momento, dalle prime indicazioni si parla di 5 anni.
Professore ma di che tipo di vaccino si tratta?
“Viene somministrato mediante un’iniezione intramuscolare nel deltoide o sulla coscia in tre dosi, analogamente a quanto avviene per il vaccino anti epatite B. È un vaccino anti-HPV tetravalente, contro i 4 sierotipi più frequentemente associati alle lesioni del basso tratto genitale (6, 11, 16 e 18); in particolare i sierotipi 6 e 11 sono responsabili dei condilomi genitali mentre i restanti due tipi sono implicati nell’eziopatogenesi del carcinoma della cervice uterina” risponde il professor Moscarini e ci tranquillizza anche sulla sua innocuità. “Il vaccino tetravalente anti-HPV L1 VLP è costituito da particelle virus-simili (virus like particles) altamente purificate del polipeptide capsidico L1 dei tipi virali HPV 6, 11, 16 e 18, non contiene virus vivi attenuati né virus uccisi modificati come alcuni vaccini antivirali. Pertanto, non contenendo il DNA virale (che rappresenta la parte oncogena), non è in grado di causare infezione”. Il papilloma colpisce integrandosi nelle cellule. Inattiva due proteine importanti per la regolazione del ciclo cellulare, innescando un meccanismo di proliferazione incontrollata e scatenando così il cancro. Il vaccino ha l’obiettivo di svegliare il sistema immunitario creando anticorpi contro i 4 sottotipi del virus più diffusi e più pericolosi, quelli che causano tumori e condilomi.
Insomma si tratta di uno studio importante. Fino a oggi c’era solo un vaccino antitumore, quello contro l’epatite B che previene il cancro al fegato. Questo anti-HPV apre nuove prospettive nella prevenzione per il cancro alla cervice soprattutto nelle zone più povere del mondo, come India, Africa e alcuni Paesi del Sud America, dove programmi di diagnosi precoce con il Pap-test sono assolutamente inattuabili. Qui da noi, nei Paesi occidentali il vaccino potrà sopperire errori dello screening e aggiungersi ad esso: ci sono studi che dimostrano che, in mancanza di stringenti controlli di qualità la sensibilità del Pap-test non supera il 50-60 percento.
Tornando al vaccino, professor Moscarini possiamo essere ottimisti? “In base ai risultati degli studi di fase II e ai dati attualmente a disposizione relativi allo studio in fase III il vaccino tetravalente ha mostrato di essere altamente efficace e ben tollerato. Il controllo delle malattie virali da più di 200 anni avviene esclusivamente mediante la vaccinazione profilattica. I potenziali effetti della vaccinazione anti-HPV su una popolazione target sembrerebbero entusiasmanti: nessun rischio di sviluppare la malattia dopo la somministrazione del vaccino e una protezione immunitaria contro l’infezione da Papilloma virus e contro le malattie da esso causate, compreso il carcinoma della cervice uterina. E comunque le giovani donne vaccinate vengono accuratamente controllate durante le visite di follow up per ulteriori due anni e mezzo”.
Un primo anche se provvisorio risultato, dunque, è positivo. E questo anche secondo alcuni dati apparsi sul New England Journal of Medicine: nel gruppo di controllo delle vaccinate, le infezioni sono state zero. Per chiarezza: esistono oltre una ventina di tipi diversi di Papilloma virus e non tutti provocano il cancro. Quelli correlati al tumore della cervice sono una dozzina. Il vaccino utilizzato nello studio immunizza contro il 16, responsabile del 50 percento dei casi; il tipo 18 ne causa un altro 20 percento. Ad altri tipi virali si attribuisce il resto dei casi. Per questo sono già in fase di sperimentazione nuove versioni multiple del vaccino che includono ulteriori tipi virali, oltre al 16 e al 18. Altri ancora come il 6 e l’11 non causano tumore, ma i fastidiosi condilomi acuminati o le cosiddette verruche vaginali.
Un’altra considerazione che fa ben sperare sulla validità di questo vaccino è che allo stadio attuale dello studio non si sono verificate controindicazioni. “Nella nostra esperienza il vaccino si è dimostrato ben tollerato: l’unico evento avverso più comunemente riferito è il dolore e l’aumento di sensibilità nel punto di iniezione. Niente di più” spiega il professor Moscarini dell’Università La Sapienza di Roma. Lo studio è stato svolto da ricercatori di 16 università, insieme a quella di Washington e Seattle che lo ha diretto, e con la Merck che ha sviluppato il vaccino e ha finanziato la sua sperimentazione. I ricercatori sottolineano che sebbene i risultati ottenuti siano incoraggianti, ci vorranno diversi anni perché siano pronti per essere usati sulla popolazione. Il potenziale di questa nuova strategia è enorme, restano però alcune incertezze. Il dubbio più grande riguarda l’efficacia del vaccino sulla lunga durata: ci si chiede se il risultato protettivo ottenuto si manterrà nel tempo. Le donne immunizzate non sono state seguite abbastanza a lungo perché si possa rispondere al quesito. Solo un effetto duraturo difende dal tumore e il timore dei medici è che la protezione nella donna non resti una costante. Altra domanda a cui ancora non è stata data una risposta, è se funzionerà il vaccino in donne che sono già state infettate ma non hanno ancora lesioni. Di certo l’ideale sarebbe che funzionasse non solo in chi non è stato infettato, ma anche in chi lo è già, ossia con azione non solo preventiva ma anche terapeutica. E poiché gli uomini possono trasmettere il virus con i rapporti sessuali, ma non sviluppano patologie, si comincia a pensare che in prospettiva si potrebbe vaccinare anche loro per ottenere una doppia sicurezza. Il preservativo, infatti, può ridurre le infezioni, ma non prevenirle. Il Papilloma Virus si diffonde per contatto e occupa un territorio molto maggiore di quello protetto dal condom.

La sperimentazione e le prime valutazioni
La somministrazione di un nuovo vaccino anti-HPV16 è in grado di ridurre sia l’incidenza dell’infezione da HPV16 che quella delle neoplasie intraepiteliali della cervice a essa correlate. Quindi immunizzare donne HPV16-negative potrebbe ridurre l’incidenza del tumore della cervice.
Ciò è risultato da uno studio in cui a 2.392 giovani donne dai 16 ai 23 anni è stato somministrato un placebo oppure un vaccino anti-HPV16 a giorno 0, mese 2 e mese 6.
Sono stati raccolti campioni vaginali per ricercare HPV16 Dna all’atto dell’arruolamento, un mese dopo la terza vaccinazione e da allora in poi ogni 6 mesi.
L’analisi primaria è stata limitata alle donne che erano HPV16 Dna e anticorpi-negative all’atto dell’arruolamento, e HPV16 Dna-negative dopo 7 mesi di studio.
Tutte le pazienti sono state monitorate fino a una media di 17,5 mesi dopo il termine del regime di vaccinazione.
L’incidenza di infezione da HPV16 è risultata pari a 3,8 per 100 donne/anno a rischio nel gruppo di controllo, e pari a 0 in quello di studio (efficacia 100 percento CI 95 percento 90-100 P<0,001).
Tutti e 9 i casi di neoplasia intraepiteliale della cervice HPV16-correlata sono stati riscontrati nel gruppo di controllo.
Questo importante studio dimostra che la nuova vaccinazione potrebbe ridurre drasticamente l’incidenza della neoplasia cervicale, così come il vaccino per l’epatite B ha ridotto l’incidenza del cancro del fegato.

Il test
C’è uno strumento straordinario a favore delle donne ed è il test HPV per la diagnosi: questo permette di prevenire la malattia, cioè consente di sapere se una persona è o meno a rischio di sviluppare un tumore al collo dell’utero nel futuro. Dovrebbe essere eseguito dalle donne dopo i 30 anni. Il test HPV esiste da diverso tempo, ma solo negli ultimi anni si è arrivati a una versione trasferibile nella pratica clinica quotidiana. La diffusione del kit è stata recentemente approvata dalla Food and Drug Administration (FDA), a riprova della sicurezza e dell’affidabilità del test. Questo esame si effettua infatti con le stesse modalità del Pap-test, cioè il prelievo di cellule dal collo dell’utero, ma a differenza di quest’ultimo non si basa sull’analisi della forma cellulare ma sulla ricerca del Dna virale. Per capirci, non è soggettivo ma oggettivo. Non dipendendo, dunque, dall’esperienza del ricercatore, si elimina del tutto la possibilità di errore umano. La cosa importante è che essendo autorizzato anche in Europa, il test è rimborsabile dal sistema sanitario nazionale, e si può eseguire in vari centri di tutta Italia. In caso di risultato positivo comunque non bisogna allarmarsi, il rischio non equivale a una certezza. Ma è opportuno monitorare la situazione con controlli frequenti, il primo dopo sei mesi, e i successivi a distanza di anno. Basti pensare che circa il 70-80 percento delle donne contrae l’HPV ai primi rapporti sessuali, ma quasi tutte lo eliminano spontaneamente attraverso le proprie difese naturali. Quando il test è negativo, invece, il rischio non c’è, o almeno non è imminente e quindi il prossimo controllo può attendere anche 3 anni.

Indirizzi utili

• Università di Palermo
  professor Antonio Perino
  tel. 091.6555477
• Università La Sapienza di Roma
  professor Massimo Moscarini
  tel. 06.80345696
• Istituto Regina Elena di Roma
  dottor Mariani
  tel. 06.52666079
• Ospedali civili di Brescia
  professor Carosi
  tel. 030.394467
• Istituto Nazionale per la cura dei Tumori di Napoli
  dottor Greggi
  tel. 081.5903111

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