L’oncologia nel XX secolo

Dario Vascellaro, N. 3 marzo 2004

Nella medicina il Novecento costituisce, forse più che in altri settori, il secolo in cui le nuove tecniche scientifiche allargano il campo della ricerca. I raggi X, scoperti da Wilhelm Conrad Röntgen, diventano in breve un importante strumento di diagnostica e terapia. Il radio, scoperto nel 1898 da Pierre e Marie Curie, viene usato come agente terapeutico; nel giro di pochi decenni, la scienza atomica rivela tutta la sua potenza distruttiva, ma anche la capacità di portare enormi profitti in campo medico.
All’inizio del secolo, l’elettronica dona ai medici due straordinari strumenti d’indagine: l’elettrocardiografo, realizzato nel 1903 dall’olandese Einthoven, e l’elettroencefalografo, messo a punto a Jena da Hans Berger nel 1929. L’endocrinologia compie i suoi primi passi; nel 1905 Starling definisce la nozione di ormone, tra il 1904 e il 1927 vengono isolate e sintetizzate l’adrenalina, secreta dalla ghiandola surrenale, e la tiroxina, l’ormone tiroideo. Nel 1921, la scoperta dell’insulina modifica, quasi del tutto, la prognosi del diabete.
Nel XX secolo, la lotta contro le infezioni fa dei grandi passi avanti grazie ai nuovi sviluppi della batteriologia e della immunologia.
Anche nel campo dell’oncologia, sulla scia delle importanti scoperte del XIX secolo, i passi avanti furono notevolissimi.
Le indagini svolte verso la fine dell’Ottocento sullo sviluppo dei tumori costituivano un forte incentivo alla sperimentazione, ed è infatti del 1906 il tentativo di B. Fischer-Wasels di produrre tumori con un colore di anilina, il rosso scarlatto, ottenendo proliferazioni epiteliali benigne.
In questo clima si inserivano le osservazioni derivanti da tutto un altro settore, quello della possibile origine virale di alcuni tumori. Nel 1908 Ellerman e B.L.F. Bang per la prima volta descrissero un tumore leucemico del pollo di origine virale e subito dopo, nel 1910-11, Francis Peyton Rous offrì la chiara dimostrazione dell’origine virale di un tumore sarcomatoso. Per le sue ricerche conseguì nel 1966 il premio Nobel per la fisiologia o la medicina unitamente a C.B. Huggins.
Rous si laureò in medicina nel 1905 alla Johns Hopkins University. Dopo un periodo come lettore di patologia all’Università del Michigan, dal 1906 al 1908, entrò a far parte dello staff del Rockefeller Institute for Medical Research di New York, diventando membro di patologia e batteriologia nel 1920. Nel 1945 divenne membro emerito, ma continuò a lavorare attivamente.
Nel 1910 Rous era al Rockefeller Institute e studiava le neoplasie nei roditori, quando un allevatore di polli gli portò una gallina con un tumore. Trapiantando questo tumore in un ceppo di polli inincrociato, ne dimostrò la natura tipicamente cancerosa secondo i criteri generalmente accettati e tentò di ottenere da esso l’agente eziologico. Fino ad allora non era stato possibile dimostrare un agente causale in alcun tumore. Da questo tessuto Rous riuscì a ottenere un “agente” che passava attraverso filtri in grado di trattenere le cellule neoplastiche e che, inoculato in polli sani, provocava la comparsa di neoplasie somiglianti al tumore originale. L’agente si rivelò essere di natura virale. Rous allora si procurò in un mercato di polli altri tumori “spontanei” di vari tipi e da ciascuno di questi ottenne un virus che produceva tumori dello stesso genere di quello da cui proveniva.
Queste rivoluzionarie scoperte furono considerate inattendibili: si obiettava che le neoproduzioni fossero veri tumori, o che l’agente causale fosse da identificarsi in cellule tumorali passate attraverso i filtri. Il lavoro era stato quasi dimenticato quando, nel 1925, W.E. Gye di Londra richiamò l’attenzione del mondo scientifico su di esso, stimolando molti scienziati britannici a indagarne il significato. Il primo cancro studiato da Rous e il virus da esso ottenuto sono a tutt’oggi ampiamente indagati.
Questo studioso dimostrò anche che le influenze che trasformano le cellule normali in cellule tumorali differiscono dai fattori che determinano un aumento della loro crescita e coniò i due termini oggi familiari di initiators (fattori inizianti) e promotors (fattori promoventi). Certi virus tumorali sono di un tipo o dell’altro, mentre pochi sono in grado di produrre i tumori che innescano. Rous dimostrò anche che l’applicazione a lungo termine di carcinogeni chimici a una popolazione di cellule normali determina la trasformazione tumorale di una proporzione molto maggiore di cellule di quella che va incontro a carcinogenesi spontanea. È stato così provato che molte cellule tumorali sono così poco resistenti da moltiplicarsi solo se sottoposte a uno stimolo persistente e alcuni dei tumori che risultano sono del tutto particolari.
Pochi anni dopo le scoperte di Rous è da segnalare il successo storico dei due ricercatori giapponesi K. Yamagiwa e K. Ichikawa i quali con estrema pazienza, pennellando per tre anni con catrame l’orecchio di conigli ottennero alla fine un vero cancro epidermico. La comunicazione di questa fondamentale scoperta è datata 1915. Sono evidenti le sue origini dalla nozione dei cancri professionali come quello degli spazzacamini, dei lavoratori del catrame e dell’asfalto. Si era aperta la via – e fu presto percorsa – al ritrovamento di sostanze chimiche pure e analizzabili capaci di produrre tumori maligni. Tale strada mise un poco in ombra l’altra via della cancerogenesi, quella a base virale, la quale invece meritava forse altrettanta e maggiore attenzione. Del resto, si era già cominciato a sospettare che i tumori potessero insorgere per cause assai varie e poco correlate fra loro. In effetti, quello di Yamagiwa e Ichikawa non era nemmeno il primo tumore prodotto in laboratorio (a parte quelli virali), perché già nel 1913, basandosi su reperti di tumori spontanei del prestomaco di ratto infestato da un verme del genere Gongylomena (G. neoplasticum), J.A.G. Fibiger era riuscito a riprodurre l’insorgenza della neoplasia in ratti da laboratorio cibandoli con una dieta a cui erano aggiunte delle blatte (Periplaneta americana) infestate da forme larvali di questo verme (le blatte ne sono, infatti, l’ospite intermedio). Su questo esperimento si accesero in seguito molte discussioni le quali arrivarono a riconoscere, invece, l’importanza di fattori vitaminici nella cancerogenesi.
Intanto fu presto adottata una tecnica che era destinata a divenire molto utile nel proseguo delle ricerche oncologiche e che era quello di poter coltivare in vitro (operazione che riesce assai più facilmente che con con i tessuti normali) le cellule tumorali; ciò fu fatto per la prima volta con i sarcomi del topo e del ratto da R.A. Lambert e F.M. Hanes, nel 1911.
Lo studio dei tumori procedette con comprensibile alacrità dopo le due fondamentali scoperte della cancerogenesi chimica e di quella virale, ambedue controllabili in laboratorio (tale controllo si rivelerà poi assai difficile). Nella tradizione del collezionare quanta più informazione possibile sui tumori professionali si collocava l’osservazione dell’occorrenza ripetuta di sarcomi multipli osteogenetici in operaie impiegate ad applicare vernici luminescenti ai quadranti di orologi. Tali vernici contenevano sostanze radioattive (radio e mesotorio) e le lavoratrici ne assorbivano una certa quantità col mettersi frequentemente in bocca il pennello usato. Anche qui si constatava che doveva passare molto tempo, da uno a cinque anni, prima dell’insorgenza del tumore. Questa osservazione si collocava del resto accanto a quella di natura sperimentale di F. Bloch che riuscì a ottenere un tumore maligno per mezzo di radiazioni.
La linea di ricerca aperta da Yamagiwa e Ichikawa sulla cancerogenesi da catrame ebbe naturalmente uno sviluppo immediato e sostanziale. Non solo si ebbero precisazioni sperimentali dirette dello stesso Yamagiwa (1921-35), ma il problema passò subito, come era doveroso e impellente, nelle mani dei chimici affinché isolassero dal catrame la o le sostanze veramente responsabili. Nel 1924, infatti, nell’Imperial Cancer Institute di Londra, E. Kennaway cominciò a stabilire che si trattava di idrocarburi aromatici e all’inizio del decennio successivo (1932) questi poterono essere ottenuti per sintesi in forma pura e differenziabili nell’effetto (J.W. Cook, E. Kennaway e altri). M.B. Schmidt (1924) ripeté meglio l’esperimento con somministrazione di rosso scarlatto ottenendo in conigli un adenoma del fegato, cioè un tumore che insorgeva a distanza dal punto di applicazione della sostanza (si trattava ancora di somministrazione orale, per cui il fegato rappresentava una stazione prossima).
Si inaugurava intanto un’altra grande linea di ricerca per la comprensione dei tumori: quella di studiarli nella loro natura fisiologico-chimica, nel loro atteggiamento metabolico. Un tale indirizzo veniva tra l’altro suggerito proprio dalla riflessione sull’eccessiva molteplicità delle cause, onde sembrava più giusto colpire il segno vero della malignità del tumore in atto (anche le ricerche morfologiche in questa direzione cominciavano a dare qualche disillusione, come per esempio quando R.B. Goldschmidt e A. Fischer in colture di carcinoma di topo osservarono strutture nucleari e mitotiche in apparenza perfettamente normali). Un tale studio fu da principio coronato da un notevole successo perché intrapreso (1922-36) da un uomo di genio quale fu Otto Heinrich Warburg.
Warburg si laureò in chimica nel 1906 all’Università di Berlino e nel 1911 in medicina all’Università di Heidelberg. Nel 1913 entrò a far parte della Kaiser Wilhelm Gesellschaft. Nel 1916 divenne titolare di cattedra del Kaiser Wilhelm Institut für Zellphysiologie, mentre nel 1931 fu nominato direttore di tutto l’Istituto. Nel 1931 ottenne il Premio Nobel per la fisiologia o la medicina come riconoscimento per la scoperta della natura e della modalità d’azione dell’enzima respiratorio.
Egli era stato ospite della Stazione Zoologica di Napoli e vi aveva lavorato sul metabolismo di organismi monocellulari e poteva essere stato fortemente influenzato dalle più vecchie constatazioni di J. Loeb circa i rapporti tra segmentazione dell’uovo e fabbisogno di ossigeno, fabbisogno che in questo periodo cresce moltissimo. Sta di fatto che lo stesso Warburg aveva trovato (1926) che con la fecondazione l’uovo (per esempio di Arbacia) subisce come un risveglio metabolico cospicuo, con un notevole incremento del consumo di ossigeno. Se questo reperto fosse stato in rapporto all’attività moltiplicativa che si veniva a inaugurare con la fecondazione, risultava interessante confrontarlo con i tessuti tumorali. Il risultato fu (1928) che invece cellule cancerogene si sviluppano consumando meno ossigeno. L’energia per la vita e la riproduzione viene da esse ricavata prevalentemente dai processi glicolitici, con grande sperpero di energia; tutti i tessuti normali diminuiscono il consumo glicolitico in presenza di ossigeno, perché utilizzano meglio con la combustione il glucosio (o glicogeno) di partenza.
Una glicolisi senza corrispettiva ossidazione si fa solo in condizioni da anaerobiosi e vale per quel che vale a seconda del tipo di cellule, ma non consente a lungo la loro vita e riproduzione negli organismi superiori; invece per quanto riguarda i tumori, questi seguitano a glicolizzare anche in presenza di ossigeno (glicolisi aerobia) così come diminuiscono il consumo di ossigeno se confrontati con abbondante glucosio.
Il campo dei tumori, con le ricche premesse del decennio precedente, prese negli anni Trenta del XX secolo uno sviluppo notevole. In particolare continuarono con fervore (che solo assai più tardi si rivelò non del tutto remunerativo) la ricerca di altre sostanze cancerogene e le indagini sulla cancerogenesi “chimica”. Nel periodo 1932-40 J.W. Cook, insieme a E. Kennaway sintetizzarono diverse sostanze del gruppo ciclopentano-peridrofenantrene che erano cancerogene: nel 1933 H.O. Wieland ne produsse un’altra molto potente riscaldando l’acido taurocolico, il metilcolantrene.
Sulle ricerche nell’oncogenesi da ormini fra tutte vanno citate in particolare quelle di Antoine Marcellin Lacassagne (1884-1971). Nato in una famiglia di medici, Lacassagne s’interessò sin dall’infanzia alle scienze della natura. Suo padre, Alexandre, era professore di medicina legale a Lyon; il nonno, Joseph Rollet, igienista e sifilografo di fama; il fratellastro, Alexandre Guilliermond, insegnava botanica alla Sorbona; suo cognato, Albert Policard, era professore d’istologia.
Egli compì l’intero ciclo di studi a Lyon, dalle elementari alla laurea in medicina. Nel 1908 lavorò, come interno ospedaliero, nel laboratorio di istologia dove C. Regaud orientò le sue ricerche verso la radiobiologia, specializzazione allora nascente. Nel 1912 Regaud e il suo discepolo Lacassagne abbandonarono Lyon per Parigi; qui giunti Lacassagne ottenne una borsa di studio per l’Istituto Pasteur. Collaborò così all’installazione dei laboratori dell’Istituto del Radio aiutando Regaud e Debierne nei loro primi esperimenti. Questi inizi furono brutalmente spazzati via dalla prima guerra mondiale a cui Lacassagne partecipò come medico militare. Congedato nel marzo del 1919, fece ritorno a Parigi dove Regaud si era mosso a formare un’équipe di ricercatori che si dedicassero allo studio della tecnica della radioterapia dei tumori. Lacassagne si dedicò, tra l’altro, alla radioterapia dei tumori per cui elaborò un metodo di irradiazioni frazionate e prolungate. Dal 1929 al 1939 Lacassagne compì numerosi esperimenti allo scopo di dare un fondamento scientifico ai procedimenti tecnici di irradiazione per la cura di diverse specie di tumori cancerosi.
Indubbiamente, la sua scoperta principale fu l’avere indotto sperimentalmente la trasformazione cancerosa della mammella con iniezioni di benzoato di follicolina in topi maschi. Come corollario della sua scoperta sulla trasformazione cancerosa della mammella a opera dell’ormone femminile, Lacassagne individuò l’azione inibente dell’ormone maschile sulla genesi di questo tumore. Attraverso le sue sperimentazioni di profilassi e ormonoterapia di certi tumori con il progesterone e il testosterone, Lacassagne ha iniziato una terapia palliativa di queste affezioni maligne. L’altissimo livello della sua produzione scientifica nonché le doti di organizzazione gli valsero i più ambiti riconoscimenti in seno alla comunità scientifica francese, compresa, nel 1957, la presidenza della Ligue française contre le cancer.

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