La nuova radioimmunoterapia

Lara Bettinzoli, N. 5 maggio 2004

La Medicina Nucleare consente lo studio, in vivo e in modo non invasivo, dei processi funzionali e biochimici di molti apparati del corpo umano. Spesso le metodiche di medicina nucleare permettono di identificare alterazioni funzionali prima ancora che si manifestino modificazioni morfologiche e strutturali evidenziabili con tecniche quali la tomografia computerizzata (TC) o la risonanza magnetica (RM).
Oggigiorno grazie all’ausilio di nuove metodiche diagnostiche, come l’immunoscintigrafia, e la nuova e promettente terapia denominata radioimmunoterapia, è possibile identificare precocemente cellule cancerogene e con un’azione mirata su specifici bersagli, bloccare o addirittura annientare il tumore senza danneggiare i tessuti circostanti.
“I tessuti neoplastici sono spesso caratterizzati dall’alterazione di alcuni processi biochimici quali un aumentato metabolismo cellulare, con incremento del consumo di substrati energetici e della sintesi di acidi nucleici - spiega il dottor Giovanni Paganelli Direttore della Divisione di medicina Nucleare dell’Istituto Europeo di Oncologia di Milano -. Inoltre le cellule tumorali presentano antigeni tumorali che non vengono espressi dai tessuti sani o che lo sono in misura minore. L’utilizzo di anticorpi radiomarcati, specifici per questi antigeni, consente l’individuazione dei tessuti neoplastici mediante una rilevazione dall’esterno.
La diagnosi specifica di presenza e localizzazione di una massa tumorale può così essere effettuata utilizzando anticorpi monoclonali (MoAb) radiomarcati; questa tecnica è chiamata Immunoscintigrafia (ISG).
Tuttavia l’alta radioattività nei tessuti sani limita la piena applicazione clinica di questa metodica. Per superare questo svantaggio si sono sviluppate tecniche di pre-targeting, in grado di migliorare il rapporto segnale/rumore di fondo, dove gli anticorpi e l’isotopo sono somministrati a tempi diversi. Un esempio di tecnica di pre-targeting è il sistema avidina-biotina, o tecnica a 3-step, già impiegato in tecniche immunoistochimiche ed immunoenzimatiche (ELISA). In questa metodica viene sfruttata l’alta affinità di legame dell’avidina, una proteina tetramerica contenuta nell’uovo, per la biotina o vitamina H: il legame avidina-biotina è in sostanza inscindibile”.
Quando si usa la Immunoscintigrafia?
“Le possibilità dell’impiego clinico dell’ISG sono molte, in quanto si possono utilizzare anticorpi monoclonali in grado di riconoscere antigeni tumorali, consentendo quindi l’individuazione di diversi tipi di tumore (melanoma, tumori gastroenterici, mammari, cerebrali, polmonari, dell’ovaio…..) - spiega Paganelli.
Un esempio di applicazione della ISG è quella che il nostro gruppo ha studiato nel tumore dell’ovaio. Questo tumore rappresenta circa il 4 percento di tutti i nuovi casi di cancro nelle donne in nord America e in Europa occidentale ed è la più frequente causa di morte tra le pazienti con neoplasie ginecologiche maligne.
Nonostante la risposta iniziale ai trattamenti (chirurgia e chemioterapia) sia elevata, la maggior parte delle pazienti con carcinoma diagnosticato in fase avanzata sviluppa recidive e circa il 70 percento delle pazienti muore entro 5 anni.
La diagnosi di malattia residua o delle recidive avviene principalmente mediante il dosaggio del marcatore tumorale CA125, la visita, gli esami radiologici (ecografia, TC, RM); tuttavia queste metodiche spesso portano a diagnosi parziali: non sono sufficientemente affidabili nel rilevare la malattia residua microscopica o le recidive, come la carcinosi peritoneale, o le metastasi linfonodali.
Quindi, la diagnosi definitiva e la conferma della presenza di malattia residua, o delle recidive avviene mediante chirurgia (laparoscopia o laparotomia di “second-look”).
Esiste quindi la necessità di metodiche non invasive per individuare la presenza e determinare la localizzazione e l’estensione di forme occulte. Tali informazioni potrebbero guidare il chirurgo durante l’intervento, mentre questo potrebbe essere evitato nel caso l’accurato test diagnostico fosse negativo”.
L’evoluzione dell’immunoscintigrafia
“Con lo sviluppo degli anticorpi monoclonali diretti verso gli antigeni tumorali, l’immunoscintigrafia è stata anche applicata alla diagnosi e, successivamente, alla terapia del tumore dell’ovaio – continua Paganelli -. Inoltre, i recenti sviluppi di procedure multi-step, come la tecnica di pre-targeting, hanno permesso di ridurre l’attività di fondo, di aumentare il rapporto tumore/tessuto normale e di migliorare la sensibilità dell’immunoscintigrafia.
Il nostro studio sui tumori dell’ovaio ha valutato l’efficacia della ISG con metodica a 3-step per la diagnosi della malattia residua o delle recidive dei carcinomi dell’ovaio. L’immunoscintigrafia è stata applicata per valutare il potenziale di questo metodo nella valutazione di: 1) assenza/presenza di tumore residuo prima dell’intervento di “second-look”; 2) il potenziale dell’immunoscintigrafia nel guidare il chirurgo durante questo intervento”.
I risultati dello studio
“Lo studio ha incluso 30 pazienti, di età compresa tra 38 e 78 anni (età media 56.1), tutte con tumore dell’ovaio confermato istologicamente all’intervento chirurgico di debulking di malattia e trattate successivamente con chemioterapia. Tutte le pazienti sono state sottoposte all’intervento di “second-look” entro una settimana dall’immunoscintigrafia; durante la chirurgia sono state effettuate biopsie mirate in base alle aree di positività dell’ISG.
Si è osservata una ipercaptazione patologica del tracciante in 25 su 30 pazienti (83 percento): in 21 pazienti il “second-look” ha confermato la presenza di recidiva (in 19 casi era presente malattia microscopica, in 2 casi erano evidenti importanti nodularità patologiche peritoneali. Su nove pazienti con reperto istologico negativo, la ISG risultava negativa in cinque casi).
Nelle rimanenti cinque pazienti l’ISG era negativa, dato poi confermato dalla chirurgia. L’accuratezza diagnostica, il valore predittivo (positivo e negativo) dell’ISG sono stati rispettivamente di 87 percento, 84 percento e 100 percento.
Sulla base di questi risultati abbiamo concluso che l’ISG può aumentare la sensibilità dell’intervento chirurgico di “second-look” e aiutare il chirurgo durante l’intervento mediante biopsie mirate sulle aree di iperaccumulo patologico evidenziate all’esame”.
La radioimmunoterapia
“Lo stesso principio applicato all’Immunoscintigrafia, si può applicare in terapia: la radioimmunoterapia (RIT) – spiega il Dottor Paganelli.
Nonostante i notevoli progressi dovuti al miglioramento delle tecniche operatorie e all’introduzione di farmaci di nuova generazione, una notevole frazione di tumori sfugge tuttora al controllo terapeutico, probabilmente anche a causa dell’instaurarsi di molteplici alterazioni molecolari durante il processo di trasformazione e di metastatizzazione della cellula neoplastica. L’eterogeneità della storia naturale di ogni tumore richiede l’introduzione di un approccio multidisciplinare, che possa comprendere sia le terapie tradizionalmente note (chirurgia, radioterapia e chemioterapia) che le terapie biologiche innovative mirate su specifici bersagli. La radioimmunoterapia (RIT) può contribuire al raggiungimento di questo obiettivo mediante l’impiego di anticorpi monoclonali e di peptidi specifici”.
Le applicazioni terapeutiche della radioimmunoterapia
“Le applicazioni terapeutiche della RIT con il sistema di pre-targeting avidina/biotina e l’Ittrio-90, come agente citotossico, sono state il principale obiettivo di studio del nostro gruppo negli ultimi 8-10 anni – spiega la Dottoressa Chiara Grana -. Questo originale approccio di RIT ha portato ad interessanti risultati che hanno costituito la base di due nostri studi clinici nei tumori cerebrali ad alto grado di malignità”.
I vantaggi della radioimmunoterapia
“Le principali conclusioni emerse da un primo studio clinico di fase I-II sono state che questa terapia è caratterizzata da un modesto profilo di tossicità grazie a una biodistribuzione molto favorevole e da un effetto terapeutico documentato in una larga porzione di pazienti che erano in progressione dopo i trattamenti convenzionali: il 20 percento dei pazienti ha ottenuto una significativa diminuzione della malattia per lungo tempo e il 51 percento ha presentato una stabilizzazione di malattia. Un ulteriore aspetto estremamente incoraggiante di questo trattamento è stato che la durata della risposta si è mantenuta per oltre 12 mesi in una porzione di pazienti la cui prospettiva di vita era inferiore ai 6 mesi. La media della sopravvivenza dalla RIT è stata di oltre 12 mesi per i pazienti affetti da glioblastoma, e di oltre 22 mesi per quelli affetti da astrocitoma anaplastico.
Alla luce di questi risultati, abbiamo applicato la radioimmunoterapia con il sistema avidina-biotina in un secondo progetto, in un gruppo di 37 pazienti affetti da glioma ad alto grado, a scopo adiuvante, dopo la chirurgia e la radioterapia, ottenendo un significativo aumento dell’intervallo libero da malattia e della sopravvivenza. I pazienti affetti da glioblastoma, la mediana dell’intervallo libero da malattia è stato di 28 mesi (range=9-59); la sopravvivenza mediana di 33.5 mesi.
Questa prognosi estremamente severa e la scarsità delle cure disponibili hanno portato allo studio e allo sviluppo di approcci terapeutici innovativi, come la radioimmunoterapia mediante l’impiego di MoAb e isotopi radioattivi”.
La radioimmunoterapia con MoAb e isotopi radioattivi.
“Uno dei principali vantaggi dei radionuclidi, rispetto ad altri agenti citotossici, è la loro capacità di superare la eterogeneità del tumore: le particelle beta (elettroni) dell’Y-90 penetrano nei tessuti fino a 11 mm, potendo così distruggere anche le cellule che non presentano l’anticorpo sulla loro superficie (effetto “cross-fire”). La semplicità di somministrazione, l’ottima compliance da parte del paziente, la modesta tossicità ematologica sono ulteriori fattori in favore di questo approccio.
La radioimmunoterapia può quindi essere considerata una nuova e promettente terapia per i pazienti con i gliomi ad alto grado”.
Il trattamento loco-regionale
“Un’altra applicazione del sistema avidina-biotina è stato il trattamento, sempre di pazienti affetti da recidiva di gliomi ad alto grado, per via loco-regionale –aggiunge Paganelli.
Il trattamento loco-regionale consente una maggiore concentrazione di radiofarmaco a livello del tumore. Le dosi di reagenti utilizzati nei trattamenti loco-regionali sono inferiori a quelle utilizzate per via endovenosa ed i trattamenti possono essere ripetuti più volte senza il rischio di reazioni allergiche”.
L’ efficacia terapeutica della radioimmunoterapia locoregionale
“In un primo studio di fase I-II è stata valutata la tossicità e l’efficacia terapeutica della radioimmunoterapia locoregionale (LR-RIT), basata sulla somministrazione in “3 step” di anticorpi monoclonali BC4 biotinilati, avidina nativa e 90Y-Biotina, in un gruppo di 24 pazienti affetti da recidiva di glioma ad alto grado di malignità. I risultati ottenuti, incoraggianti per quel che riguarda la tossicità e la risposta obiettiva, ci hanno spinto a continuare la sperimentazione.
Successivamente, abbiamo trattato 73 pazienti, sempre affetti da recidiva di glioblastoma mediante LR-RIT. Ogni paziente è stato trattato con almeno due cicli di LR-RIT con un intervallo di circa due mesi tra un ciclo e l’altro. Inoltre, a 35 dei 78 pazienti è stata associata una chemioterapia sistemica orale con Temozolomide (TMZ): sono stati somministrati due cicli di TMZ (200 mg/m2 al giorno per 5 giorni consecutivi ogni 28 giorni) tra un ciclo di LR-RIT e quello successivo.
Nei 38 pazienti trattati esclusivamente con LR-RIT sono stati calcolati una sopravvivenza totale mediana e un intervallo mediano di sopravvivenza libero da progressione rispettivamente di 17.5 mesi e di 5 mesi.
Nel gruppo di 35 paziente trattati con LR-RIT in associazione con TMZ sono stati osservati una OS mediana di 25 mesi e una PFS mediana di 10 mesi.
Non sono stati osservati effetti collaterali dovuti a tossicità neurologica o ematica.
Le conclusioni che possono essere tratte dalla revisione dei dati di questo gruppo di pazienti possono essere sintetizzate in tre punti: 1) è stata confermata la tollerabilità e l’efficacia della LR-RIT nei pazienti affetti da GBM; 2) risultati migliori possono essere ottenuti associando una chemioterapia sistemica come la TMZ alla LR-RIT; 3) l’avvio di studi prospettici controllati pare essere ampiamente giustificato”.
In conclusione…
“Si può concludere che questo nuovo approccio terapeutico presenta una bassa tossicità ed un’ottima “compliance” da parte dei pazienti trattati – commenta Paganelli -.
Certamente la radioimmunoterapia con 90Y-biotina è in grado di provocare risposte obiettive in pazienti affetti da gliomi altamente maligni non più responsivi ad i trattamenti tradizionali. L’uso di avidine modificate porterà certamente un’ulteriore ottimizzazione del protocollo, riducendo il rischio di reazioni allergiche dopo il primo trattamento”.

Cosa sono i gliomi
I gliomi sono neoformazioni che originano dalle cellule gliali e sono i più frequenti tumori cerebrali. Le cellule gliali costituiscono la componente cellulare più comune dell’encefalo; sono da cinque a dieci volte più frequenti dei neuroni e costituiscono circa la metà del volume dell’encefalo. Le cellule gliali hanno un’enorme potenziale di crescita anormale e sono la principale fonte di degenerazione tumorale. Infatti, circa la metà dei tumori primitivi dell’encefalo sono neoplasie gliali e più di tre quarti di tutti i gliomi sono astrocitomi (rappresentano circa il 50 percento di tutte le neoplasie intracraniche; quasi il 70 percento nei bambini; bisogna ricordare che nei bambini i tumori del sistema nervoso centrale sono la seconda più comune forma di malignità dopo le neoplasie emopoietiche). La funzione delle cellule gliali è quella di provvedere alla protezione e al sostentamento dei neuroni.
I gliomi si localizzano maggiormente a livello degli emisferi cerebrali, più raramente nel tronco (gliomi del tronco), nel cervelletto, e nel nervo.

Indirizzi utili
Il dottor Giovanni Paganelli e’ stato tra i primi ad utilizzare il 90Y-biotina e gli anticorpi nella radioterapia dei gliomi. Ha recentemente ottimizzato una tecnica linfoscintigrafica per la mappatura del linfonodo sentinella nei carcinomi della mammella.
tel. 02.57489043
fax. 02.57489040
e-mail: giovanni.paganelli@ieo.it
e-mail: direzione.mnu@ieo.it

Aviano
Centro di Riferimento Oncologico, tel. 0434/659111

Bari
Istituto Oncologico, tel. 080/5555111

Firenze
Ospedale Careggi, Presidio Prevenzione Oncologica, tel. 055/5001111

Genova
Istituto Nazionale per la Ricerca sul Cancro, tel. 010/56001.

Milano
Istituto Nazionale Tumori, tel. 02/23901
Ospedale San Raffaele, Cattedra di Chirurgia Generale, tel. 02/26432661

Napoli
Istituto Nazionale Tumori, “Fondazione G. Pascale”, Divisione di Senologia, tel. 081/5903111

Palermo
Ospedale Oncologico “Maurizio Ascoli”, tel.091/420846

Parma
Università, Istituto Clinica Chirurgica tel. 0521/9021

Perugia
Policlinico Monteluce, Clinica Chirurgica Generale, tel. 075/5781

Roma
Istituto Regina Elena, tel. 06/49851
Ospedale Fatebenefratelli, isola Tiberina, tel. 06/68371
Università Cattolica, tel. 06/301511
Università La Sapienza, Clinica Chirurgia, tel. 06/49971-4450741

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