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Melanomi: i progetti dell’Istituto San Gallicano
Paola Sarno, N. 5 maggio 2004
Maggio: dopo un inverno fin troppo lungo ecco il primo sole finalmente far capolino e risvegliarsi in noi quella voglia di tintarella che si era assopita durante le grigie giornate di una stagione davvero fredda. Certo, sappiamo tutti che l’esposizione al sole richiede sempre un po’ di cautela, proprio perché i raggi solari così piacevoli possono provocare numerosi danni alla nostra pelle. Quali? Oltre all’invecchiamento precoce delle cellule, alla comparsa di macchie cutanee o più semplicemente a fastidiose scottature, c’è anche chi sostiene che il sole avrebbe le sue responsabilità anche nel processo di formazione dei melanomi.
“Il melanoma è quel tumore maligno che nasce dai melanociti, cellule responsabili della colorazione della pelle e che si trovano nello strato più profondo dell’epidermide”, spiega Caterina Catricalà, direttore della struttura complessa di Dermatologia Oncologica presso l’Istituto San Gallicano IRCCS di Roma. “Si tratta di un tumore aggressivo, con frequenza in netto aumento in tutto il mondo. In Italia, secondo alcune statistiche, ha un’incidenza annuale di 35 casi ogni 100.000 abitanti e nel mondo si registrano circa 100.000 nuovi casi ogni anno. È più frequente nella razza bianca, ma la sua incidenza varia da popolazione a popolazione: dai 40 casi/anno per 100.000 abitanti in Australia ai 7-10 casi/anno per 100.000 in Italia. I tassi di incidenza più elevati sono stati sempre riscontrati nelle popolazioni originarie del Nord Europa con pelle chiara che si sono trasferiti in aree geografiche molto soleggiate”.
Il sole, insomma, sembrerebbe giocare un ruolo determinante. Quando bisogna sospettare che un semplice neo possa essersi trasformato in un melanoma? Quando un neo, presente da sempre o di recente insorgenza diventa di forma irregolare, con bordi frastagliati, il suo colore cambia anche solo in qualche zona, si rileva, cresce, comincia a sanguinare o prude, è necessario che sia valutato da uno specialista dermatologo ed eventualmente asportato. Le caratteristiche di un nevo che devono far sospettare la sua trasformazione in melanoma possono essere riassunte in 5 aspetti (ABCDE del neo): la sua Asimmetria, i Bordi irregolari, il Colore disomogeneo, le Dimensioni in generale superiori ai 6 mm, l’Evolutività, ossia la sua rapida trasformazione.
Quali sono le caratteristiche di questo tipo di tumore, uno dei più diffusi e pericolosi?
“La peculiarità principale di questa neoplasia”, risponde Caterina Catricalà, “è che nell’80 percento dei casi nasce nello strato basale dell’epidermide e rimane in una fase di accrescimento orizzontale per un periodo abbastanza lungo, in alcuni casi 6-8 mesi in altri anche di anni. Dopo questa fase di latenza, nella quale non invade il derma e quindi non raggiunge la via linfatica o quella ematica, diventa rapidamente invasivo e metastatizza attraverso i vasi linfatici nei linfonodi più vicini alla sede del tumore primitivo e, attraverso i vasi sanguigni può raggiungere gli organi interni, più frequentemente polmone, fegato, cervello e ossa”.
“È quindi fondamentale”, spiega ancora Catricalà, “giungere a una diagnosi precoce e a un trattamento chirurgico adeguato e tempestivo. Infatti, la prognosi è direttamente correlata allo spessore istologico del melanoma. Nei casi con spessore al di sotto di 1 mm è sufficiente la semplice asportazione chirurgica con un margine di 1 cm da ogni bordo della lesione, in modo da assicurare la completa rimozione del tumore. Nei casi con spessore maggiore di 1 mm bisogna effettuare la ricerca del linfonodo sentinella, per verificare il grado di invasività per via linfatica della neoplasia primitiva”. Viene chiamato, infatti, “sentinella” il linfonodo che viene colorato dal mezzo di contrasto iniettato nella zona intorno al melanoma e che quindi dimostra di essere il primo linfonodo a ricevere, dall’area dove si trova il melanoma, la linfa e teoricamente le cellule tumorali che da lì si possono essere staccate. Una volta identificato, il linfonodo sentinella viene asportato e analizzato: se risultano presenti cellule del melanoma si procede all’asportazione di tutti gli altri linfonodi presenti in quella sede; in questo modo si può conoscere da un lato a quanti linfonodi il melanoma si è esteso, dall’altro si asporta tutta la malattia presente. Se il linfonodo sentinella non presenta cellule tumorali, gli altri linfonodi non vengono asportati.
Inoltre, come per la maggior parte degli altri tipi di neoplasie, il trattamento medico che si effettua quando sono presenti metastasi del melanoma è la chemioterapia, che può avvalersi dell’uso contemporaneo di più farmaci. Purtroppo attualmente non abbiamo a disposizione chemioterapici veramente efficaci nell’eradicare il melanoma nella sua fase più avanzata. Quindi gli scopi della terapia in questa fase sono: il prolungamento della sopravvivenza, il mantenimento di una buona qualità della vita, il ritardo della comparsa o la palliazione dei sintomi.
Ed è questo anche uno dei motivi che ha portato gli studiosi nell’ultimo periodo a cercare di percorrere nuove strade, prima fra tutte quella relativa allo studio dei fattori genetici. “Nella nostra casistica di oltre 2000 casi di melanoma diagnosticati negli ultimi 12 anni, infatti”, insiste il direttore della struttura complessa di Dermatologia Oncologica del San Gallicano, “l’incidenza del melanoma è del 51 percento delle donne. La sede più colpita è rappresentata dagli arti inferiori nelle donne e dal dorso negli uomini, mentre la fascia d’età più a rischio è tra i 30 ed i 60 anni. Negli ultimi 5 anni abbiamo registrato un sensibile aumento del numero delle diagnosi precoci, che hanno raggiunto nel 2003 il 78 percento dei casi. La sopravvivenza a 5 anni varia dal 98 percento nei casi di melanoma non invasivo al 55 percento del melanoma in fase di crescita avanzata. Tuttavia il dato più rilevante è che sui 2107 casi in follow-up abbiamo, inoltre, riscontrato 169 casi (pari all’8 percento) di melanoma familiare, cioè 2 o più soggetti affetti da melanoma cutaneo nell’ambito della stessa famiglia”.
“Perciò”, spiega Caterina Catricalà, “al fine di verificare la presenza di fattori genetici favorenti la neoplasia, abbiamo intrapreso già da anni una ricerca in collaborazione con la Cattedra di Genetica Medica dell’Università “La Sapienza” di Roma e in particolare con il gruppo di lavoro diretto dalla professoressa Paola Grammatico. Per lo studio, sono state arruolate 55 famiglie con almeno 2 soggetti affetti da melanoma e in totale sono stati studiati 125 soggetti. L’analisi è stata condotta sul Dna estratto da linfociti del sangue periferico, previo consenso informato, per la ricerca della mutazione del gene oncosoppressore CDKN2A. Tale gene, localizzato sul cromosoma 9, codifica per la proteina p16, che ha la funzione di bloccare il ciclo cellulare quando la cellula è danneggiata, impedendone la duplicazione. La mutazione di questo gene permette alla cellula malata di riprodursi e quindi di dare origine alla neoplasia. Presentare nel proprio DNA tale mutazione non significa, tuttavia, necessariamente sviluppare il melanoma cutaneo, ma ereditare un rischio molto più elevato di sviluppare la neoplasia. In accordo con quanto già descritto in letteratura, abbiamo riscontrato la presenza della mutazione nel 15 percento circa dei casi studiati. Nelle famiglie in cui abbiamo riscontrato la mutazione è stato quindi instaurato un controllo clinico molto più frequente anche nei soggetti più giovani, permettendo una prevenzione selettiva e mirata”. I risultati dello studio? “Sostanzialmente tre”, afferma Catricalà. “Che la mutazione può essere presente in famiglie provenienti dal Nord, dal Centro e dal Sud Italia, che l’età di insorgenza è più precoce nei casi di melanoma familiare rispetto ai casi di melanoma sporadico e infine che, nell’ambito della stessa famiglia, l’età d’insorgenza nella seconda generazione è più precoce rispetto alla prima anche di diversi anni: si tratta del cosiddetto “fenomeno dell’anticipazione””. Ma ancora non si può parlare di un risultato definitivo. “Attualmente, infatti”, conclude Caterina Catricalà, “il nostro studio è ancora in corso ed abbiamo recentemente esteso la ricerca ad altri geni, quali MC1-R, che hanno un ruolo nella funzione di regolazione della sintesi della melanina”.
Presentati a Roma i progetti di cooperazione internazionale dell’Istituto Regina Elena
Nei prossimi 15 anni si stima che nel mondo si ammaleranno di cancro 20 milioni di persone. Ma il dato più allarmante è che il 70 percento di questi pazienti, 14 milioni di uomini e donne, vivrà nel terzo e nel quarto mondo, in Paesi che potranno disporre solamente del 5 percento delle risorse disponibili per il controllo della malattia.
Non solo. Almeno il 50 percento dei nuovi casi di tumore si potrebbe addirittura prevenire: il 15 percento perché dovuto a infezioni e ben il 35 percento - vale a dire 3 milioni e mezzo di cittadini, vale a dire gli abitanti di una metropoli - per il fumo di sigaretta.
A rappresentare questo scenario è stato il professor Francesco Cognetti, direttore scientifico dell’Istituto Regina Elena (Ire) di Roma durante il suo intervento al convegno “Un nuovo progetto contro il cancro”. Dall’incontro sono emersi numeri a dir poco allarmanti, che impongono alla comunità scientifica internazionale una presa in carico e la messa a punto di interventi mirati.
Una strada che l’Ire ha già iniziato a percorrere. “Attraverso la direzione generale delle Relazioni scientifiche e culturali del ministero degli Affari Esteri”, ha spiegato il Cognetti, “abbiamo già attivato collaborazioni con Tunisia, Israele e Corea del Sud. Nei prossimi mesi il progetto si estenderà anche a Brasile, Burkina Faso, Cina, Giordania, Iran, Libia, Nepal, Russia e Siria.
L’obiettivo è quello di condividere le esperienze in settori scientifici di formazione, incentivare lo scambio di studenti, dottorandi, ricercatori e docenti, organizzare periodi di studio, stage e work-shop bilaterali”.
Contemporaneamente, durante gli ultimi due anni, nove giovani ricercatori clinici dell’Istituto sono stati inviati per periodi di stage di almeno un anno in centri di eccellenza internazionali, allo scopo di favorire la loro formazione sulla ricerca traslazionale. “L’acquisizione da parte dell’Istituto di figure che abbiano la doppia valenza di clinici e di ricercatori sperimentali” ha proseguito ancora Cognetti, “rappresenta probabilmente il più sicuro investimento, al fine di attuare attività in questo settore e di accelerare il passaggio alla clinica delle acquisizioni della ricerca sperimentale”.
Si tratta di una filosofia e di un progetto di lavoro che l’Ire sta portando avanti ormai da tempo (così come pure lo Ieo di Milano e il Cnr), come dimostrano i dati delle attività dell’ultimo triennio. “L’Istituto Regina Elena”, ha tenuto a sottolineare il direttore scientifico, “è punto di riferimento di un network di centri di eccellenza, network che al momento rappresenta l’unica forma di organizzazione della ricerca nel settore dell’oncologia capace di fornire risultati tangibili e fruibili in tempi ragionevolmente brevi da parte della comunità dei pazienti. Solo lo scorso anno, per esempio, sono stati attivati 148 protocolli clinici in cui sono stati arruolati 1296 pazienti. Nel 2003 l’Ire è stato ed è coordinatore nell’ambito di sperimentazioni multicentriche di 22 studi clinici. I progetti finanziati dalla Comunità Europea hanno raggiunto nel corso degli ultimi tre anni livelli di eccellenza scientifica tali da ottenere la riconferma dei finanziamenti nel VI Progetto Quadro ed il finanziamento di un altro progetto, partito il primo gennaio 2004”.
L’avanzamento delle conoscenze della biologia molecolare dei tumori ha inoltre portato all’identificazione di diverse molecole correlate con la diagnosi e la prognosi di molte neoplasie. Questo dato è confermato dall’aumento della produttività della linea di ricerca rivolta all’identificazione degli indicatori molecolari di nuova generazione ed a convalidare il ruolo prognostico di marcatori biopatologici, il cui valore non è ancora chiaramente definito dai risultati della letteratura.
“Questi studi, spesso accompagnati da uno screening sulla popolazione”, ha riassunto Cognetti, “sono indirizzati da una parte all’individuazione, soprattutto nei tumori a prognosi peggiore (polmone, melanoma, tumori cerebrali, colon, fegato), di nuovi marcatori molecolari e plasmatici per ottenere un possibile miglioramento della diagnosi precoce e dall’altra alla validazione di fattori prognostici o predittivi di risposta alla terapia (angiogenetici, biologici, molecolari)”. Gli studi, condotti presso l’Istituto Regina Elena, in una stretta collaborazione tra ricercatori clinici e sperimentali, hanno portato a risultati di notevole interesse, che hanno trovato il loro sbocco naturale nel nuovo progetto di siero-proteomica finanziato dai fondi Italia-USA a cui l’Ire partecipa svolgendo un ruolo di primo piano.
“Per quanto riguarda l’attività clinico-terapeutica” ha concluso il direttore scientifico dell’Ire “il Regina Elena ha partecipato a numerosi trial internazionali, disegnati per rispondere a importanti quesiti sul trattamento di diverse neoplasie. In particolare dall’Istituto è scaturito il disegno dello studio che recentemente ha dimostrato il beneficio in termini di sopravvivenza dell’associazione chemio-radioterapia rispetto alla sola radioterapia in pazienti con neoplasia della testa e collo localmente avanzata, già trattati con chirurgia.
Inoltre, l’Istituto ha dato un ampio contributo allo studio mondiale di ormonoterapia adiuvante, che ha coinvolto circa 9.300 pazienti affette da carcinoma mammario operato e che ha aperto la strada a nuove possibilità terapeutiche. Per quel che riguarda i nuovi agenti antitumorali, prevalentemente diretti verso bersagli specifici, sono in corso di sperimentazione in fase II o III 14 nuovi farmaci antitumorali in 20 studi clinici. L’Ire ha, inoltre, istituito un laboratorio di Farmacocinetica per l’avvio di studi di fase I, mirati cioè alla definizione del quantitativo di dose da utilizzare e alla valutazione della tossicità dei prodotti introdotti per la prima volta nella sperimentazione clinica”. “Grande impegno viene dedicato ovviamente anche all’assistenza al paziente”, ha aggiunto il Commissario Straordinario degli Ifo (Istituti Fisioterapici Ospitalieri, complesso che comprende Ire e S. Gallicano, ndr), Luigi Giusto Spagnoli, “alla umanizzazione del servizio e in generale alla continua attenzione al malato. Tutte le possibili forme di continuità assistenziale sono occasione per estendere la ricerca traslazionale anche ai campi meno esplorati delle cure palliative e di controllo del dolore a favore dei pazienti terminali”. In tal senso l’Ire ha anche programmato la realizzazione di un hospice: al riguardo è stata già presentata al ministero della Salute una nuova richiesta di finanziamento.
Nuove frontiere nella cura dei tumori cervico-cefalici
È stato recentemente attivato all’Istituto Regina Elena di Roma l’impiego della Radioterapia Intraoperatoria (Iort) per i tumori maligni della testa e del collo grazie all’implementazione di tre nuovi protocolli di cura.
Le neoplasie della testa e del collo rappresentano il 15 percento del totale dei tumori e colpiscono in prevalenza uomini tra i 60-70 anni. Comunemente vengono trattati con chirurgia, radioterapia e chemioterapia in diversa associazione. La radioterapia viene impiegata nell’85 percento dei casi come trattamento esclusivo o come trattamento postoperatorio. Ora, grazie alla Iort è possibile eseguire il trattamento radioterapico durante l’intervento chirurgico. In pratica, dopo aver rimosso il tumore, viene somministrata una dose di radioterapia a ‘collo aperto’ e quindi completato l’intervento con notevoli vantaggi per il paziente. "L’Istituto Regina Elena", ha spiegato il direttore scientifico, Francesco Cognetti, "da molti anni impiega questa metodica nel tumore del seno. Da oggi, grazie ai tre nuovi protocolli terapeutici si compie un altro passo avanti. Questo tipo di radioterapia, inoltre, è oggetto di studi comparativi che hanno lo scopo di dimostrare una efficacia terapeutica equiparabile a quella del trattamento convenzionale rappresentato dalla classica radioterapia post-operatoria".
I tre studi pilota che prevedono l’impiego della Iort nei carcinomi cervico-cefalici sono diretti da Giuseppe Spriano, primario della divisione di Otorinolaringoiatria e da Giorgio Arcangeli, primario del servizio di Radioterapia.
"Lo scopo di questi studi", ha ribadito Spriano, "è quello di valutare l’efficacia terapeutica e gli eventuali effetti collaterali della radioterapia somministrata durante l’intervento chirurgico: i programmi terapeutici attivati prevedono l’utilizzo della Iort nei casi in cui sia già prevista la necessità di una radioterapia post-operatoria, nei casi già trattati con la radioterapia per i quali non sarebbe possibile un ulteriore trattamento dall’esterno e nei casi in cui il tumore sia vicino a strutture anatomiche importanti allo scopo di risparmiare la loro rimozione".
"I vantaggi attesi sono importanti", ha, inoltre, specificato il Giorgio Arcangeli. "Innanzitutto si anticipa la somministrazione della radioterapia, facendola coincidere con l’intervento, eliminando la lunga durata del trattamento convenzionale post-operatorio e, conseguentemente, riducendo la lista d’attesa per molti altri pazienti. In secondo luogo si risparmia l’irradiazione dei tessuti cutanei che più soffrono dei danni radioindotti. Nei casi già precedentemente trattati con radioterapia si aggiunge infine una ulteriore possibilità di cura, rappresentata da una dose terapeutica aggiuntiva". Questi nuovi programmi di ricerca vanno ad aggiungersi a quelli già in corso che prevedono l’impiego della Iort nei tumori della mammella, programma coordinato da Franco Di Filippo, responsabile della Chirurgia A dell’Istituto Regina Elena e in quelli della prostata con il coordinamento di Michele Gallucci, responsabile di Urologia, dimostrando la continua intensa attività di ricerca traslazionale e quindi a favore della maggiore efficacia terapeutica per il paziente.
Per saperne di più
indirizzi utili
Melanomi cutanei: dove e a chi rivolgersi
Caterina Catricalà
Dermatologia Oncologica, Istituto San Gallicano IRCCS (I.F.O.)
Via Elio Chianesi, 53 – 00144 Roma
tel. 06.52665264
e-mail: catricala@ifo.it
Dottor Alessandro Testori
IEO Istituto Europeo di Oncologia
Via Ripamonti, 435 - 20141 Milano (MI)
Tel. 02.57489-493 Fax 02.700501878
e-mail: alessandro.testori@ieo.it
IEO - Istituto Europeo di Oncologia Oncologia Medica
Via Ripamonti, 435 - 20141 Milano
tel. 02.574891-57489482 fax 02.57.489212-57489208
http://www.ieo.it
E-Mail: info@ieo.it
Istituto Nazionale per lo Studio e la Cura dei Tumori - IRCCS
Oncologia Medica A
tel. 02.23901-2390331 fax 02 23902715
Oncologia Medica B
tel. 02.23901-23902557 fax 02 23 90 24 68
Oncologia Medica C
tel. 02.23901-23902331 fax 02.23902715
Via Venezian, 1 - 20133 Milano
http://www.istitutotumori.mi.it
Istituto Regina Elena
Ambulatorio di Oncologia
tel. 06.52661-52666008
Divisione di Oncologia Medica I
tel. 06.52661 fax 06.52273366
Divisione di Oncologia Medica II
tel. 06.52661 fax 06.52666883
Oncologia Medica Complementare
tel. 06.52661-52 66 61 24 fax 06.52666122
V.le Regina Elena 291 - 00161 Roma
Azienda Ospedaliera di Padova
Divisione di Oncologia Medica
Via Giustiniani, 3
35128 Padova
tel. 049.8211111-8212970 fax 049.8212989
Istituto Tumori - Fondazione Pascale
Divisione di Oncologia Medica A
tel. 081.5903227-5903251 fax 081.5903821
Divisione di Oncologia Medica B
tel. 081.5903259-5903269-5903808 fax 081.5903822-5466888
Via Semmola 3 - 80131 Napoli
Azienda Ospedaliera Padova Ospedale Civile-Istituti Universitari
Sezione di Oncologia c/o Dipartimento di Scienze Oncologiche Chirurgiche
Via Gattamelata 64 - 35128 Padova
tel. 049.8211111-8071859 fax 049.807289
Istituto Nazionale per la Ricerca sul Cancro - IRCCS
Oncologia Clinica
L.go R. Benzi 10
16132 Genova
tel. 010.56001-5600504 - fax 010.352753
Azienda Ospedaliera Careggi
Chemioterapia Oncologica
V.le Morgagni 65 - 50134 Firenze
tel. 055.4277111-4277266 fax 055.4379930
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