Pregiudizi e disinformazione sulla terapia ormonale

Cristina Mazzantini, N. 5 maggio 2004

Negli ultimi tempi, in America e in Gran Bretagna, sempre più donne smettono, senza prima aver consultato il medico, la terapia ormonale sostitutiva (Tos). Il motivo? Lo sconsiderato abbandono o drop-out, per utilizzare un famoso termine inglese, è da attribuire alla diffusione di allarmanti notizie da parte dei mass media. Infatti, sono stati riportati con enfasi, dai maggiori giornali e reti televisive, alcuni dati “preoccupanti” di due studi: l’americano WHI-Women Health Iniziative pubblicato nel 2002 su Jama (2002; 288: 321) e, l’anno scorso, l’inglese MWS-Million Women Study su Lancet (2003; 362:419). Entrambi sono giunti a simili conclusioni evidenziando un sensibile aumento del cancro del seno in donne che da anni erano trattate con gli ormoni. È, dunque, comprensibile che tali drammatiche informazioni possano aver gettato migliaia di donne inglesi e americane nello sconforto e le abbiano indotte a interrompere la cura. A preoccupare la classe medica è soprattutto il fatto che il fenomeno dell’abbandono di terapie “essenziali” per la salute della donna in menopausa non sia più circoscritto ai Paesi anglosassoni ma si stia estendendo velocemente in tutto il mondo occidentale. La stampa internazionale più accreditata ha, infatti, ripreso con toni drammatici la notizia. Che fare? Gli specialisti, soprattutto i ginecologi, di diversi Paesi hanno aperto un proficuo dibattito per arginare il problema del crescente drop-out. Ad esempio a Firenze in occasione dell’11th Word Congress of Ginecological Endocrinology, promosso dall’I.S.G.E. (The International Society of Ginecological Endocrinology) e presieduto dal professor Andrea R. Genazzani, si è tenuto una “Consensus” su rischi e benefici della terapia ormonale sostitutiva alla luce di dati americani e inglesi considerati contrastanti.
Per saperne di più, abbiamo intervistato il professor Lucio Rovati, docente di Farmacologia Clinica presso l’Università “Bicocca” di Milano.
Gli studi americani e inglesi hanno influenzato e continuano a influenzare l’abbandono terapeutico delle pazienti?
“Sicuramente. È bene ricordare, soprattutto alle donne sintomatiche, che i benefici della terapia ormonale sono maggiori dei rischi. Inoltre si è dimostrato quanto sia un grave errore, per la maggior parte delle pazienti, la sospensione della cura senza indicazione medica. A tale proposito, è bene precisare che lo studio WHI, analizzando soltanto l’effetto di una terapia ormonale sostitutiva (una combinazione orale a dosaggio medio-alto), ha rivelato che la cura aumenta il rischio di attacchi di cuore del 29 percento, di carcinomi mammari del 26 percento e di ictus del 41 percento. Solo che questi dati, apparentemente allarmanti, andrebbero interpretati”.
Perché dice “interpretare”, riferendosi alle percentuali?
“Prendiamo, ad esempio, il 26 percento di rischio di sviluppo di un tumore del seno. Sembra una percentuale elevata. In realtà corrisponde a un numero irrisorio ovvero a 2 casi in più ogni 1000 pazienti trattate per 5 anni”.
Quali sono, invece, i risultati a cui è giunto il Million Women Study, soprattutto alla luce del dibattito sviluppatosi a Firenze?
“Innanzitutto va precisato che non si tratta di uno studio randomizzato o prospettico, quanto piuttosto epidemiologico, che ha preso in considerazione un milione di donne inglesi in menopausa trattate con l’HRT. I risultati hanno dato un raddoppiamento del rischio, rispetto a quello prefissato, di sviluppo del cancro. Non solo. L’aumento si è registrato sin dal primo anno di somministrazione farmacologica e non dopo i 5 anni, come accade di solito”.
Nei dati inglesi, dunque, si osserva l’incremento dello sviluppo di una neoplasia alla mammella. Ma come si spiega?
“In entrambi gli studi, alle donne in menopausa (avanzata) si somministravano per via orale estrogeni equini in dosi elevate, combinati con il medrossiprogesterone acetato. Invece, di solito, noi italiani come gli altri colleghi europei (ovviamente inglesi esclusi) trattiamo le pazienti con estradiolo (un estrogeno naturale) a basso dosaggio, abbinato al progesterone”.
Quindi i risultati negativi sono da attribuire sia alle dosi che all’utilizzo di un diverso tipo di terapia ormonale sostitutiva?
“Senza dubbio. Ma non solo. Soprattutto per quanto riguarda il WHI, si discute il fatto che siano state arruolate donne settantenni, obese e ipertese. Mentre in Italia e nei Paesi europei (esclusa sempre la Gran Bretagna), è buona norma che il 90 percento delle pazienti inizi la terapia ormonale fra i 45 e i 50 anni. Anche se non manca una piccola parte accuratamente selezionata a cui viene prescritta l’HRT dopo i 70 anni”.
A che punto è la terapia ormonale per via transdermica?
“Attualmente le informazioni sono scarse. Si tratta di una terapia ancora troppo recente. Esiste comunque un ampio studio, condotto in Francia su oltre 3000 donne per quasi nove anni utilizzando prevalentemente la via transdermica e progestinici diversi da quello utilizzato nel WHI, dove il rischio di tumore della mammella non si evidenzia riducendo, così, in modo drastico uno degli effetti più temuti della terapia ormonale sostitutiva. Ovviamente questa incidenza minore di effetti collaterali si ritrova nelle analisi di rischio trombotico e cardiovascolare. Infatti, secondo un ampio studio prospettico condotto ancora in Francia, l’uso della terapia per via transdermica non si associa a un aumento delle trombosi venose, al contrario di quanto accade con le terapie orali. Va ricordato però che si tratta per il momento di un unico studio. Siamo in attesa di ulteriori validazioni scientifiche”. La tesi del professor Rovati è stata accolta appieno dal professor Andrea Genazzani, presidente della Società internazionale di endocrinologia ginecologia, che ha sottolineato come i due studi anglosassoni prima e la stampa internazionale poi abbiamo fomentato un allarme del tutto sproporzionato e scatenato nelle donne il panico. “Anche dopo la pubblicazione dei due studi anglosassoni”, ha precisato il professor Genazzani, “dobbiamo ribadire che i benefìci della terapia sostitutiva sono di gran lunga superiori ai rischi quando è somministrata per breve tempo nelle donne con vampate, risvegli notturni, secchezza vaginale, ridotta qualità di vita e anche come trattamento di prima scelta per la prevenzione dell’osteoporosi”. Un’indicazione quest’ultima che, sulla base dei dati del Women health initiative, è stata contestata da un documento dell’EMEA, l’Agenzia Europea deputata all’autorizzazione dei farmaci, che probabilmente ha sovrastimato i rischi della Tos e sottostimato l’impatto dell’osteoporosi in termini di morbilità e mortalità. Anche lo studio di WHI, inoltre, si presta ad alcune critiche: l’incremento dei casi di cancro mammario dopo 5 anni di Tos può essere collegato all’età che avanzata e all’alta prevalenza dei fattori di rischio tra le donne arruolate. Inoltre il fatto che la sperimentazione abbia incluso pazienti senza sintomi climaterici, al contrario di quanto avviene in Italia, può aver influenzato negativamente l’analisi del rapporto rischi-benefici. “Ma tutto ciò non è sufficiente a spiegare dei risultati non ottimali. L’indagine americana non è stata condotta su donne in post-menopausa come dovrebbero essere le candidate alla Tos”, ha proseguito il professor Genazzani. “Tra loro, c’erano molte donne ipertese, in sovrappeso e obese, diabetiche e con ipercolesterolemia”. Una situazione che può aver avuto un impatto negativo sull’aumento degli eventi cardiovascolari registrato dal WHI, un risultato in controtendenza rispetto alle indicazioni emerse dalle indagini precedenti. “La stampa laica poi ha fatto il resto”, ha affermato ancora il nostro esperto. “Ci si è fermati troppo a osservare i rischi ignorando le indicazioni positive emerse dal WHI. Per esempio la riduzione del 24 percento delle fratture o del 37 percento del rischio di cancro collaterale. Si è in pratica perso di vista il bilancio globale dei rischi e dei benefici. Ora è necessario sottolineare a ogni donna candidata alla terapia ormonale sostitutiva il concetto di rischio assoluto valutando l’opportunità della strategia in base ai rischi personali. La Tos deve essere consigliata al dosaggio efficace più basso e dovrà essere rivista ogni anno alla luce delle nuove acquisizioni scientifiche”.
Durante la “Consensus” di Firenze, gli esperti nazionali e internazionali, sulla base di quanto è stato affermato dai professori: Rovati e Genazzani, hanno evidenziando una serie di errori presenti in entrambe le ricerche. Inoltre, hanno ammesso la possibilità di poter ricavare alcune indicazioni importanti: 1) utilizzare farmaci a basso dosaggio per via transdermica; 2) preferire l’estradiolo come estrogeno; 3) abbandonare l’estrogeno equino; 4) evitare il medrossiprogesterone; 5) iniziare la terapia preferibilmente tra i 45-50 anni; 6) selezionare accuratamente le donne anziane, soprattutto in caso di settantenni; 7) adeguare l’HTR alla singola paziente ovvero elaborare una terapia personalizzata.
Dunque, l’animata discussione, svoltasi nel capoluogo toscano, può servire da monito per i partecipanti per elaborare strategie comuni.
Come ad esempio quella di prescrivere la terapia ormonale sostitutiva solo a quelle donne accuratamente selezionate.
In modo di non ripetere l’errore del passato, finora fatto, di somministrare trattamenti farmacologici in maniera sconsiderevole. Il pericolo?
Andare incontro a tutta una serie di effetti collaterali anche gravi.
E a tal proposito il professor Rovati è intervenuto sottolineando: “La sensazione che emerge seguendo il dibattito in corso tra gli addetti ai lavori, tra cui quelli presenti a Firenze, è che l’allarme sia in gran parte ingiustificato: a una lettura superficiale dei dati del WHI e del MWS sfuggono le dimensioni reali dei rischi e la portata dei benefici. E ancora non si colgono i limiti metodologici dei due studi e soprattutto non si sottolinea la necessaria convinzione che la decisione di instaurare o meno la Tos passa attraverso una valutazione clinica su base individuale”, ha concluso sempre il nostro esperto. “Anche la Terapia ormonale sostitutiva, in sostanza, segue la tendenza della moderna farmacologia che prevede la personalizzazione del farmaco dosandolo sulle caratteristiche del singolo paziente”.

Alcuni dati del cancro del seno
Il cancro del seno è il primo fra i tumori maligni femminili. Solo, in Italia, si ammalano ogni anno circa 33.000 donne. E nei 15 paesi dell’Unione Europea vengono diagnosticati oltre 210.000 nuovi casi ogni anno. Inoltre, l’incidenza della patologia sta aumentando al ritmo annuale di circa l’1 percento. Perché questo incremento? Le risposte sono varie riguardano sia una maggiore capacità di diagnosi sia l’influenza degli stili di vita. Infatti, attualmente, in una donna “standard” (cioè senza particolari fattori di rischio), il pericolo di sviluppare un cancro del seno nel corso della vita è circa del 10 percento. Ma sale con l’età: a 50 anni il rischio di avere un cancro del seno nei 10 anni successivi è del 2,5 percento.
Esistono situazioni il cui rischio è più marcato. Per esempio nel caso di donne con almeno due o tre familiari che abbiano avuto un cancro del seno, soprattutto se si tratta di parenti di primo grado (madre, sorelle o figlie). In alcuni casi, questo rischio supplementare è legato alla presenza in ambito familiare di una mutazione genica che predispone al tumore e in queste situazioni il rischio è circa da 8 a 10 volte superiore a quello della popolazione generale. Alcune patologie della mammella, come il carcinoma lobulare in situ o l’iperplasia atipica, sono anch’esse associate a un incremento del rischio, che diventa da 4 a 8 volte superiore alla media. Ai tre principali fattori di rischio (età, precedenti familiari e patologie del seno) se ne potrebbe aggiungere un quarto, attualmente allo studio, vale a dire una maggiore densità mammografica del seno (che all’analisi risulta molto “bianco”). Il rischio ormonale è stato separato da questi fattori. In effetti vi sono situazioni che, in rapporto all’assunzione di ormoni, sembrano associate alla maggiore incidenza del tumore del seno: le donne che hanno avuto un menarca precoce (prima dei 12 anni); una menopausa tardiva (dopo 55 anni); una prima gravidanza tardiva (dopo i 30 anni); presentano un rischio di cancro del seno un po’ più elevato (da 1,2 a 2 volte) delle altre.

Indirizzi utili

Professor Andrea Genazzani
Dipartimento di medicina della procreazione e dell'età evolutiva, Università di Pisa
tel. 050.553412 fax: 050.553410
e-mail: a.genazzani@obgyn.med.unipi.it

Pavia
Policlinico San Matteo, Clinica ostetrica e ginecologica dell’Università di Pavia
P.le Golgi, 2
tel. 0382.501121-21-31 (centralino); 0382.503720-526215 (segretaria del primario) fax: 0382.423233-503146

Genova
Azienda ospedaliera San Martino, Clinica e divisione ospedaliera ostetrico-ginecologica
Via Largo Rosanna Benzi, 10
tel. 010.5551, 010.35371 (centralino), 010.5553605 (ufficio relazioni con il pubblico) fax: 010.3537645

Pisa
Azienda ospedaliera Ospedali riuniti Santa Chiara
Via Roma 67
tel. 050.992111 (centralino), 592487 (segreteria) fax 050.993346.

Frosinone
Presidio ospedaliero Umberto I
Viale Mazzini
tel. 0775.2071 (centralino), 207247 (reparto) fax 0775.207223

Bologna
Azienda ospedaliera Policlinico Sant’Orsola Malpigli
Via Albertoni, 15
tel. 051.63631111 (centralino)

Brescia
Azienda ospedaliera Ospedali civili
p.le Spedali Civili, 1
tel.030.39951 (centralino) fax 030.303300

Palermo
Azienda ospedaliera Policlinico Giaccone
Via del Vespro 127
tel. 091.6551111 (centralino).

Roma
Azienda Policlinico Umberto I
Viale del Policlinico 155
tel. 06.49971 (centralino), tel. 06.49970227,06.4959341 fax 06.4469832

Torna ai risultati della ricerca