Inibito il tumore del colon

Annalisa Cretella, N. 5 maggio 2004

Lo scorso mese, la FDA-Food and Drug Administration ha approvato il primo farmaco anti-angiogenesi. Si tratta dell’Avastin (questo il nome commerciale del medicinale a base di Bevacizumab), sperimentato per il trattamento del carcinoma colorettale metastatico.
La nuova cura del cancro all’intestino punta a combattere il tumore chiudendo i canali della circolazione sanguigna che nutrono le cellule malate, privandole quindi di sangue. Secondo i risultati di studi clinici condotti negli Usa, l’associazione dell’Avastin alla chemioterapia antitumorale ha aumentato la sopravvivenza dei pazienti con carcinoma colorettale metastatico di almeno 6 mesi. Il tumore del colon è la seconda forma di cancro più frequente: solo in Italia ne sono colpite circa 32-34 mila persone ogni anno. Se il carcinoma viene individuato precocemente, la sopravvivenza è dell’85-90 percento. Se invece i linfonodi sono già compromessi al momento dell’intervento, allora questa scende al 50 percento. Da anni, i ricercatori studiavano come combattere questo tipo di patologia. L’idea di bloccare la crescita dei tumori “affamandoli” attraverso il blocco della neo-angiogenesi venne da un ricercatore americano – Judah Folkman – nei primi anni ’70 del secolo scorso, e all’inizio fu accolta con un certo scetticismo. Tuttavia questo tipo di approccio ha molti vantaggi teorici rispetto alla terapia standard con la sola chemioterapia, perché colpisce un diverso bersaglio biologico rispetto ai farmaci “tradizionali” (le cellule endoteliali che tappezzano l’interno dei vasi sanguigni), è poco tossica e non induce resistenza.
L’agenzia federale ha autorizzato la messa in commercio dell’Avastin, dopo aver attentamente esaminato i risultati di una sperimentazione condotta in America su centinaia di pazienti. “L’Avastin è stato testato positivamente su 900 pazienti volontari, affetti da cancro al colon con metastasi diffuse ad altri organi, e considerati ormai inoperabili – spiega il professor Giampietro Gasparini Responsabile dell’ Unità Operativa Complessa di Oncologia Medica, del San Filippo Neri di Roma, che ci illustra i risultati della sperimentazione americana. Metà dei pazienti sono stati curati soltanto con la chemioterapia, mentre all’altra metà è stato somministrato Avastin insieme con la stessa chemioterapia. I risultati ottenuti sono eclatanti, in particolare i dati relativi al “tempo a progressione”. In media, possiamo dire che la nuova cura ha raddoppiato il tempo di risposta, di efficacia del trattamento, bloccando la malattia per un anno. La sopravvivenza mediana poi è risultata di 20 mesi nei pazienti sottoposti alla chemioterapia più farmaco, rispetto ai 15 mesi di quelli che seguivano solo la terapia standard con la chemio”. Questo farmaco, messo a punto dalla Genentech, azienda biotecnologia di San Francisco, oggi è in fase di sperimentazione anche in Europa, e per la precisione proprio presso il San Filippo Neri di Roma, diventato il polo di riferimento italiano ed europeo per questo tipo di farmaci. Grazie anche al professor Giampietro Gasparini, che dagli anni ‘80 non ha mai smesso di occuparsi di queste sostanze, che appaiono fra le più promettenti nella battaglia contro il cancro e che collabora da lungo tempo con l’équipe di Judah Folkman, il pioniere di questi farmaci contro l’angiogenesi e con i più grandi esperti del settore.
Il tumore metastatico del colon è una delle patologie che hanno risposto meglio all’uso dei nuovi farmaci. Dagli anni ‘80 a oggi, la sopravvivenza media si è addirittura triplicata. “Per curare questa forma di cancro, l’Unità di Oncologia Medica del San Filippo Neri utilizzerà, a partire proprio dai prossimi mesi, anche questo anticorpo monoclonale chiamato “Bevacizumab” (nome commerciale: Avastin). Le autorità americane hanno dato il via libera all’uso di questo farmaco, che adesso sarà disponibile anche in Italia. Noi lo stiamo già utilizzando in alcuni casi per uso compassionevole: da dicembre primi in Europa abbiamo iniziato a trattare con Avastin un paziente con tumore del rene, resistente a tutte le terapie tradizionali. Dopo soli due mesi abbiamo avuto evidenti benefici dal punto di vista sintomatologico. La sperimentazione vera e propria che riguarderà invece i soli pazienti con tumore metastatico del colon partirà all’inizio dell’estate”.
I vantaggi del farmaco
I farmaci contro l’angiogenesi si dividono in due grandi classi: quelli che bloccano la formazione dei nuovi vasi sanguigni (farmaci anti-angiogenici veri e propri) e quelli che invece provocano la rapida distruzione dei vasellini sanguigni già presenti (farmaci antivascolari). Uno dei medicinali che appare più promettente è l’Avastin, che fa parte della prima categoria. Con questo farmaco, usato in combinazione con la chemioterapia tradizionale, si sono ottenuti risultati significativi nei pazienti con tumore del colon avanzato (mentre risultati non ottimistici sono stati registrati nel carcinoma della mammella e in quello del polmone). L’Avastin, dunque, appartiene a una nuova generazione di farmaci, definiti nel linguaggio medico angiogenesi-inibitori, che puntano a combattere i tumori chiudendo i canali della circolazione sanguigna che nutrono le cellule cancerogene.
Di questa nuova frontiera nella lotta al cancro si parla da tempo. Ha suscitato grandi speranze già nel 1998, quando un gruppo di ricercatori dell’ospedale pediatrico di Boston riuscì a dimostrare l’efficacia degli angiogenesi-inibitori in esperimenti condotti sui topi. Da allora si è fatta molta strada. “Il principio attivo di questo farmaco è il Bevacizumab, un anticorpo monoclonale umanizzato”, spiega Gasparini, “che agisce bloccando il VEGF, il fattore di crescita endoteliale vascolare. Bloccando i recettori si inibisce la proliferazione delle cellule e quindi il nutrimento al carcinoma. Le cellule tumorali crescono più velocemente di quelle sane, hanno bisogno di ossigeno e delle sostanze nutrizionali portate dal sangue. Non facendole arrivare al tumore, questo blocca la propria crescita e addirittura tende a regredire”.
Il Bevacizumab è un anti-angiogenetico, ossia un farmaco che cerca di bloccare, come dicevamo, la nascita dei nuovi vasi sanguigni legati al tumore. In un primo tempo si pensava che queste sostanze potessero risultare efficaci anche da sole, contro le cellule cancerose. “Ma ci si è poi resi conto” dice Gasparini, “che bisogna invece associare gli inibitori dell’angiogenesi alle terapie convenzionali, per ottenere buoni risultati nelle forme di cancro avanzato”.
E gli effetti collaterali? “Lo studio americano ne ha evidenziati principalmente due. L’ipertensione che colpisce il 10 percento dei pazienti trattati, e l’incidenza di trombosi. Ma il primo effetto si riesce a tenere sotto controllo, è reversibile con farmaci anti-ipertensivi”.
L’idea di distruggere il tumore non colpendolo direttamente, con sostanze tossiche che danneggiano anche gli altri tessuti, ma bloccando i vasi sanguigni che lo nutrono (vasi sanguigni di cui il tumore ha un enorme bisogno, perché le cellule cancerose sono affamate di energia), ha entusiasmato molti ricercatori. In effetti il tumore spinge addirittura l’organismo, attraverso particolari sostanze, a produrre nuovi vasi sanguigni, per soddisfare le sue esigenze di “alimentazione”. Riuscendo a bloccare questi nuovi vasi si dovrebbe, dunque, impedire la crescita delle nuove masse neoplastiche. Diverse sostanze - chiamate antiangiogeniche - sembrano in grado di ottenere quest’obiettivo. E due molecole in particolare, l’“angiostatina” e l’“endostatina”, avevano dato risultati molto positivi nelle prime sperimentazioni sugli animali. Ma il passaggio sugli uomini si rivelò più complicato del previsto.
“Sempre per quanto riguarda la cura del tumore metastatico del colon”, dice Gasparini, “stiamo partecipando anche a un altro importante studio internazionale con un farmaco chiamato PTK 787: è un inibitore selettivo del Fattore di Crescita Vascolare (VEGF), ossia di una delle sostanze coinvolte nella nascita dei nuovi vasi sanguigni. Questo medicinale ha il grande vantaggio di essere assunto per bocca. Il trattamento prevede anche la chemioterapia. Al momento sono 11 i pazienti che abbiamo reclutato per questa sperimentazione. In questo caso, l’arruolamento è ancora aperto”. La sperimentazione di nuovi medicinali continua ad allargarsi in questa direzione e sono almeno 30 le molecole in corso di valutazione clinica e decine di altre vengono studiate nei laboratori di ricerca di tutto il mondo. Gli effetti collaterali che finora sono stati segnalati sembrano modesti, e comunque ben controllabili. Riguardano un possibile innalzamento della pressione arteriosa, o un’alterazione dei test di coagulazione: il tutto dovuto, probabilmente, a qualche effetto di questi farmaci sui vasi sanguigni “normali”. Ma torniamo all’équipe di Gasparini e alle sperimentazioni in corso al San Filippo Neri”.
Sempre per quanto riguarda il colon metastatico, l’équipe di Gasparini sta lavorando a un altro “protocollo” di sperimentazione che prevede – in questo caso – l’impiego di piccole dosi di chemioterapia tradizionale, associate a un farmaco chiamato “Rofecoxib” (appartiene alla categoria degli “anti COX-2”: ossia sostanze nate per bloccare le infiammazioni, e in particolare l’enzima COX -2, che però hanno fornito risultati importanti anche nella cura del cancro). Anche in questo caso, il reclutamento dei pazienti è tuttora aperto.
Se i farmaci sono usati da soli
La crescita tumorale è governata da diversi (e complessi) meccanismi biologici che in parte non vengono bloccati dai farmaci anti-angiogenici. Bisogna poi considerare che questi farmaci non hanno un’azione diretta contro le cellule tumorali. Per questo, quando la massa tumorale diventa molto grande, è improbabile che il solo tentativo di “affamare” il tumore sia sufficiente per ridurne la massa. Per questa ragione i ricercatori pensano di combinare questi farmaci con la tradizionale chemioterapia citotossica (che è attiva direttamente contro la cellula tumorale).

I nuovi studi
Ecco un breve elenco di altri studi che sono stati avviati o stanno per partire al San Filippo Neri.

• Chemioterapia di seconda linea associata a farmaci anti COX-2 per la cura del tumore del polmone non a piccole cellule metastatico, in malati resistenti al cisplatino.
• Nella primavera del 2004, utilizzazione dell’AG-013736, un nuovo inibitore del Fattore di Crescita Vascolare, per curare il tumore della mammella avanzato. Questo farmaco, che ha il vantaggio di poter essere utilizzato per bocca, verrà associato alla chemioterapia convenzionale, e i risultati saranno confrontati con quelli della sola chemioterapia. Questo avverrà nell’ambito di uno studio randomizzato.
• È in corso anche un vasto studio, che coinvolge una ventina di ospedali italiani, sul Trastuzumab (nome commerciale: Herceptin, un inibitore di un fattore di crescita tumorale specifico) come terapia adiuvante (ossia preventiva) nelle donne operate di carcinoma al seno che possiedono nella forma attiva un gene chiamato HER2 (questo gene - o, per meglio dire, questo oncogene - è presente in circa il 25 percento delle donne con tumore della mammella). Il Trastuzumab viene somministrato dopo la chemioterapia adiuvante.
• Sempre contro il tumore della mammella, l’équipe di Gasparini utilizza lo ZD1839 (nome commerciale: Iressa), un inibitore del Fattore di Crescita Epidermico, associato alla chemioterapia.
• Infine lo ZD1839 viene usato, a partire dal gennaio scorso, anche come “terapia di salvataggio” per il tumore metastatico del polmone (e messo a confronto con la classica chemioterapia).

All’inizio... fu un italiano
Dalla Genentech hanno fatto sapere che per l’Avastin gran parte del merito,va a Napoleone Ferrara, che lavora a questo progetto dal 1988, l’anno in cui entrò a far parte del centro ricerche dell’azienda californiana. Specialista in endocrinologia riproduttiva e in oncologia molecolare, Ferrara isolò la proteina denominata VEGF, che induce i vasi sanguigni a suddividersi e moltiplicarsi.
Dimostrò che le cellule cancerogene producono alte dosi di quella proteina. In questo modo si garantiscono l’alimentazione sanguigna necessaria per la crescita del tumore.
Di qui la nuova pista seguita dalla ricerca: “affamare” le cellule cancerose bloccando il VEGF per arrestare lo sviluppo del tumore.
Avastin, infatti, è a sua volta un anticorpo, designato appositamente ad attaccare VEGF.

Che cos’è l’angiogenesi tumorale
L’angiogenesi è la capacità dei tumori di indurre la formazione di nuovi vasi sanguigni intorno a sé e al proprio interno. Il tumore è un agglomerato di cellule “impazzite” che crescono molto rapidamente e hanno quindi bisogno di ossigeno e di altre sostanze nutritive indispensabili per crescere. Queste sostanze viaggiano col sangue e un tumore non può crescere oltre 1 millimetro cubo - la dimensione di un grano di miglio - senza un adeguato supporto sanguigno. Nei tessuti normali l’angiogenesi è il risultato di un bilancio tra i fattori che fanno da “acceleratore” - cioè la stimolano - e fattori che fanno da freno - cioè la bloccano. Nell’angiogenesi tumorale questo equilibrio si scompensa perché mancano i fattori di “freno”, o per un’eccessiva produzione dei fattori che “accelerano”. Ciascuno di questo fattori può essere un bersaglio specifico per un farmaco.

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