Un aiuto dai farmaci antitumore

Annalisa Cretella, N. 6/7 giugno/luglio 2004

Gli anticorpi monoclonali sono delle molecole di immunoglobulina che reagiscono specificamente contro un bersaglio, un antigene, che è una proteina, una elicoproteina, una lipoproteina che ha la capacità di sviluppare una risposta immunologia. Questi anticorpi distruggono alcuni tipi di cellule tumorali, senza danneggiare in misura rilevante le cellule normali.
La loro funzione è quella di riconoscere certi tipi di proteine che sono presenti sulla superficie di alcune cellule tumorali. Quando l’anticorpo monoclonale riconosce la proteina, si unisce saldamente ad essa, stimolando il nostro sistema immunitario ad aggredire le cellule neoplastiche, inducendole ad auto distruggersi. Come vedremo in alcuni casi, si è dimostrato molto efficace associare all’anticorpo un farmaco antitumorale o una sostanza radioattiva. C’è da dire che i meccanismi di azione di queste proteine sono ancora piuttosto sconosciuti. Parliamo di farmaci nuovi: l’uso diffuso degli anticorpi monoclonali è di quest’ultimo quinquennio.
In queste pagine parleremo degli anticorpi monoclonali che più comunemente vengono utilizzati in oncologia e in ematologia: il Rituximab, l’Ibritumomab Tiuxetan, il Trastuzumab e l’Alemtuzumab. Anche se va detto che ce ne sono tanti altri in corso di sperimentazione, per esempio per i tumori del colon retto, o per alcuni linfomi e leucemie.
Di questi, però solo l’Alemtuzumab, il Rituximab e il Trastuzumabl, sono in commercio nel nostro Paese.
Rituximab
È fra gli anticorpi monoclonali più utilizzati. In tutti i paesi dell’Europa occidentale i linfomi hanno una frequenza di 10 per centomila per anno. È un anticorpo umanizzato, cioè una parte della molecola quella che riconosce il bersaglio, è di origine murina, mentre il resto, e cioè la parte che inizia tutti i meccanismi di azione che finiscono con la distruzione della cellula tumorale, deriva da una immunoglobulina umana.
Caratteristica fondamentale del Rituximab è che a differenza dalla maggior parte dei farmaci usati in oncologia, questo può essere utilizzato nello stesso paziente anche dopo una recidiva a un precedente trattamento con Rituximab. Ed è interessante e ancora non spiegato il fatto che la percentuale di risposta nel cosiddetto trattamento di salvataggio, può essere superiore a quella del primo trattamento.
Per quale tipo di tumore è adatto. Il bersaglio di questo anticorpo monoclonale è la proteina CD 20, ed è presente nei linfociti di tipo B. Infatti l’uso primario del Rituximab è nei linfomi, i tumori maligni del sistema ematolinfopoietico. Soprattutto in due tipi: linfomi follicolari e linfomi diffusi a grandi cellule B.
I primi, sono linfomi molto comuni in Europa, addirittura il secondo tipo più frequente. Sono quasi sempre linfomi indolenti, che si presentano come malattia disseminata, avanzata, e hanno una velocità di crescita molto bassa. Il linfoma diffuso a grandi cellule B, il più frequente nei paesi occidentali, è un linfoma aggressivo, cresce molto velocemente e il più delle volte si presenta come malattia localizzata.
Tuttavia, se trattato in maniera adeguata può avere ampi margini di guarigione. È un linfoma potenzialmente guaribile.
A quali pazienti si rivolge. Ai pazienti con recidiva avanzata, con i linfomi di prima recidiva o in recidive successive, nel caso del linfomi follicolari. Il rituximab viene comunemente utilizzato in associazione con lo schema CHOP nel quale sono previsti farmaci come la Ciclofosfamide, Adriamicina, Vincristina, e il Prednisone, nei pazienti affetti da linfoma diffuso a grandi cellule B. L’uso di questo farmaco richiede particolare cura nei pazienti con preesistenti problemi cardiologici o respiratori. Viene utilizzato anche nei pazienti candidabili a trapianti di midollo.
Quando un paziente si sottopone a un trapianto di midollo, trapianto autologo, l’uso del Rituximab migliora in maniera significativa i risultati del trapianto stesso.
Come si somministra. Il Rituximab si somministra per infusione. Secondo uno schema standard il paziente riceve in tutto quattro dosi di farmaco (375 milligrammi per metro quadro di superficie corporea): una alla settimana. Questo tipo di infusione è chiamato crono infusione: la velocità di infusione si raddoppia ogni mezz’ora (per esempio, il paziente comincia ricevendo 50 milligrammi, poi 100, poi 200 e così via). Al momento non c’è una dose cumulativa massima nel dosaggio di questo farmaco. Tuttavia le 4 settimane di trattamento dovrebbe bastare. Quando invece l’anticorpo viene usato in associazione con la chemioterapia, deve essere somministrato contemporaneamente ai citostatici. In alcuni protocolli, l’anticorpo monoclonale viene somministrato un giorno prima dei citstatici, altri in cui viene somministrato lo stesso giorno, e in altri in giornate diverse.
Si può usare in associazione con altri farmaci? Nel caso dei linfomi follicolari può essere usato da solo o in associazione con diversi chemioterapici. In particolare, un’associazione molto interessante è quella con la fludarabina. Si crea un effetto sinergico: aumenta la citotossicità e quindi l’efficacia terapeutica.
Nel linfoma diffuso a grandi cellule B, l’uso del Rituximab da solo ha dato risultati scadenti. Mentre si è rivelata estremamente efficace l’associazione di questo farmaco con la chemioterapia secondo lo schema CHOP.
Qual è il meccanismo di azione. Non è del tutto conosciuto. Sono dei meccanismi in parte derivati dall’immunità, la cosiddetta “immunità cellula mediata anticorpo dipendente”. E in altri casi gioca un ruolo fondamentale il sistema di complemento, che forma parte del nostro sistema immunitario.
Effetti collaterali. È importante sottolineare che stiamo parlando di un farmaco estremamente ben tollerato. Ci sono degli effetti collaterali, anche importanti, ma si verificano su una piccola percentuale di pazienti che non supera il 5-10 percento. Le forme gravi sono veramente rarissime: uno su ogni 100 pazienti deve interrompere definitivamente il trattamento.
Gli effetti indesiderati più frequenti con il Rituximab, così come con la maggior parte degli anticorpi monoclonali, sono le allergie. Che di solito si manifestano durante la prima somministrazione del farmaco. Arrivati a una certa velocità di infusione possono comparire anche altri effetti collaterali: abbassamento della pressione, difficoltà nel respiro, dispnea, edema al volto, edema laringeo, broncospasmo, fino ad arrivare alle reazioni anafilattiche. Per i pazienti che sono stati trattati più volte col Rituximab è necessario un monitoraggio della funzionalità cardiaca.
I rimedi. Tutto dipende dall’intensità degli effetti che si sono manifestati. Si può interrompere l’infusione del farmaco, in alcuni casi è necessaria la somministrazione di cortisone, in altri casi è necessario trattare il paziente come si fa per gli shock anafilattici, cioè con l’adrenalina, il cortisone gli antistaminici. Il Cortisone è un farmaco antiallergico per definizione. Blocca la rivelazione di tutta una serie di mediatori chimici che favoriscono il protrarsi del fenomeno allergico. In definitiva si può dire che in più della metà dei casi, per ridurre l’intensità dei sintomi, è sufficiente interrompere l’infusione lasciando riposare il paziente. Nell’altra metà si risolve con il cortisone. Solo una piccolissima parte si deve trattare in maniera più intensiva.
Risultati. Nei linfomi follicolari il 40 per cento dei pazienti presenta una risposta con Rituximab come terapia di salvataggio, già dopo le prime 4 settimane di trattamento. Il ciclo di terapia può essere più lungo quando il farmaco viene usato in associazione con altri (non c’è uno schema standard universalmente accettato). Con la fludaravina nei linfomi follicolari le percentuali di risposte complete possono raggiungere anche il 60 per cento.
Con la CHOP, nei linfomi diffusi a grandi cellule, tutto dipende dallo stadio della malattia ma anche nei casi di malattia disseminata il tasso di risposte può raggiungere l’80 percento.
Ibritumomab tiuxetan
All’interno degli anticorpi monoclonali l’altro farmaco molto usato è l’Ibritumomab Tiuxetan (nome commerciale Zevalin). Anche questo, come il Rituximab, è un anti CD 20. In pratica è la molecola del Rituximab alla quale si aggiunge una sostanza radioattiva, un radisotopo: ittrio 90. La sua caratteristica è di emettere delle radiazioni poco penetranti ma altamente ionizzanti, distruttive. Quindi ha una buona efficacia terapeutica perché distrugge le cellule tumorali una volta che le ha raggiunte.
Questo anticorpo ha due grandi vantaggi: se accanto a una cellula tumorale che esprime il CD 20, dovesse esserci una cellula tumorale che il bersaglio non lo ha, questa viene distrutta per vicinanza; e inoltre le sue radiazioni si esauriscono dopo pochi millimetri. Gli effetti tossici, dunque, sono molto contenuti perché non viene irradiato completamente il paziente ma semplicemente quelle aree dove si trovano le cellule tumorali.
Come si somministra. L’intera terapia è molto breve perché si concentra in una singola somministrazione del farmaco utilizzando la dose massima tollerata 0.4 milliCuri pro kilo peso. Le indicazioni terapeutiche sono molto simili a quelle del Rituximab. È un farmaco che in Italia ancora non è in commercio. Mentre lo è negli Usa e in alcuni paesi europei, per esempio in Inghilterra. In Italia lo utilizziamo all’interno di studi sperimentali.
Per quali tipi di tumore è adatto. I linfomi follicolari e i linfomi diffusi a grandi cellule.
Effetti collaterali. Sono simili a quelli del Rituximab. In più, con questo farmaco, c’è il rischio di una maggiore tossicità ematologica. Infatti i pazienti che hanno una infiltrazione tumorale importante del midollo osseo non possono ricevere quest’anticorpo d’emblè. Perché l’irradiazione nel midollo osseo sarebbe talmente intensa che distruggerebbe anche le cellule progenitrici normali.
Come evitarli. Per evitare questo si selezionano i pazienti rigorosamente. Un paziente che ha più di 25percento di infiltrazione del midollo osseo, non può ricevere questo farmaco.
La conta delle piastrine è in grado di predire il rischio di tossicità ematologica grave.
I risultati. La maggior esperienza si ha su pazienti che hanno una malattia recidivata dopo un trattamento precedente. In questo caso l’uso dello Zevalin è associato a una percentuale di risposte complete dell’ordine del 30-40 percento. Con un tasso di risposte totali (complete più parziali) del 50-60 percento.
Trastuzumab
Per quali tipi di tumore è adatto. Trastuzumab (nome commerciale Herceptin) è indicato per pazienti con carcinoma mammario. In questo contesto il farmaco viene utilizzato come terapia di salvataggio. Può essere somministrato da solo o in associazione con altri chemioterapici.
A quali pazienti si rivolge. A quelle con carcinoma mammario metastatico che sia HER2 positivo, cioè con un’aumentata espressione di questa proteina HER2. Questa molecola è un recettore di un fattore di crescita ed è presente nel 25-30 percento delle cellule tumorali delle donne affette da carcinoma mammario.
Come si somministra. Con infusioni settimanali (attraverso un tubicino sottile introdotto in vena), che di solito vanno dai 4 milligrammi pro kilo peso alla settimana. Si comincia con questa dose e man mano si riduce. Di solito il ciclo prevede in tutto sei infusioni. Ci sono tuttavia diversi schemi, in base ai quali il citostatico può essere somministrato ogni 3 settimane e l’anticorpo una volta alla settimana o associazioni in cui sia il chemioterapico sia l’anticorpo vengono somministrati insieme una volta alla settimana.
Si può usare in associazione con altri farmaci? Nei casi di malattia metastatica, questo farmaco può essere utilizzato da solo o in associazione con chemioterapici: in particolare con le antracicline (cioè un gruppo di antibiotici antitumorali) o con i taxani (paclitaxel, nome commerciale Taxol e docetaxel, nome commerciale Taxotere).
Il meccanismo di azione. Il trastuzumab agisce interferendo con una delle modalità di crescita e divisione delle cellule del carcinoma mammario. Allo stato attuale sembra che solo un terzo delle portatrici di cancro della mammella sia affetta da tumore sensibile a questo farmaco. Alcune cellule di carcinoma mammario possono essere stimolate a crescere e dividersi quando una proteina prodotta naturalmente dal corpo umano si attacca ad un’altra proteina che si trova sulla superficie delle cellule neoplastiche (HER2). Il trastuzumab blocca questa azione attaccandosi alla proteina HER2, impedendo in tal modo al fattore di crescita umano dell’epiderma di raggiungere le cellule tumorali e, di conseguenza, impedendone la divisione e la crescita. Questo anticorpo stimola anche le cellule immunitarie dell’organismo aiutandole a distruggere le cellule tumorali.
Effetti collaterali. Si possono manifestare sintomi influenzali, sindrome febbrile, fenomeni allergici, dolore lieve nei siti raggiunti da metastasi, diarrea, cefalea, disturbi sull’attività cardiaca.
Rimedi. Questi sintomi possono essere controllati con farmaci specifici, come analgesici o antiallergici.
I risultati. La percentuale di risposta per il carcinoma mammario che esprime la proteina HER 2 è intorno al 65-70 percento.
Purtroppo però la durata della risposta per la malattia metastatica di solito non supera l’anno. Dopo sarò necessario un trattamento di salvataggio con un altro farmaco.
Il trastuzumab somministrato da solo riduce la massa tumorale in una minoranza di casi, se associato ad alcuni chemioterapici, in particolare al paclitaxel, il trastuzumab migliora la risposta alla chemioterapia e potrebbe prolungare anche la sopravvivenza.
Alemtuzumab
Per quale tipo di tumore è adatto. L’Alemtuzumab (nome commerciale CAMPATH-1H) è un anticorpo monoclonale che si usa già da diversi anni e che ha un uso molto specifico. È indicato per la leucemia linfatica cronica recidivata a cellule B. Mentre il Rituximab ha come bersaglio i CD 20, l’Alemtuzumab va a colpire i CD 52.
Come si somministra. Uno degli schemi più diffusi, prevede la somministrazione di dosi crescenti in tre giorni consecutivi. Sempre con infusioni. Per esempio, 3 milligrammi, poi 10, poi 30.
Se il paziente tollera i 30 milligrammi, si procede con 3 dosi settimanali, per 12 settimane consecutive di trattamento. Tuttavia difficilmente si riesce a raggiungere la dose massima da mantenere per 12 settimane. Anzi in molti casi durante il trattamento si raggiunge quella che viene chiamata la dose massima tollerata. E sono spesso necessarie interruzioni nell’arco delle settimane proprio per questa tossicità ematologica.
Si utilizza in associazione con altri farmaci? Il più delle volte viene utilizzato da solo. In alcuni casi, che però sono sperimentali, viene combinato ai citostatici. Si sta studiando anche l’associazione con il Rituximab.
Gli effetti collaterali. Sono molto simili a quelli degli altri anticorpi monoclonali. Più frequentemente sono state segnalate crisi di broncospasmo. La differenza dell’Alemtuzumab rispetto ad altri anticorpi non radiomarcati, è che questo comporta una maggior tossicità midollare, c’è una leocopenia più frequente. E in circa il 70 percento dei pazienti si verifica un abbassamento dei globuli bianchi. E nel 10-15 percento dei casi questo porta in alcuni casi a complicanze infettive, batteriche come la polmonite o complicanze fungine con infezioni polmonari.
I rimedi. Quanto alle crisi di broncospasmo queste regrediscono con la interruzione dell’infusione e la somministrazione del cortisone. Le complicanze infettive o fungine, vanno trattate in maniera specifica con antibiotici e antimicotici.
Risultati. Secondo alcune casistiche la risposta a questo farmaco supera il 50 percento.
Edrecolomab
Per quali tipi di tumore è adatto? Questo anticorpo monoclonale (nome commerciale Panorex) è utilizzato per il trattamento del cancro del colon e del retto. L’Edrecolomab è un anticorpo in fase di sperimentazione diretto contro un antigene che si chiama 17-1A, presente soprattutto negli adenocarcinomi metastatici o avanzati del colon e della mammella. Attualmente viene utilizzato con diversi citostatici, per esempio in associazione con la capecitabina per i tumori del colon retto. In Germania l’edrecolomab ha superato la fase sperimentale e ha ricevuto l’autorizzazione dell’autorità competente a essere somministrato per il trattamento del cancro del colon che ha invaso i linfonodi adiacenti.
Qual è il meccanismo di azione. L’edrecolomab è un anticorpo monoclonale specifico, noto anche come anticorpo antiidiotipo: vuol dire che esplica la sua azione imitando alcune proteine (dette 17-1A), che si trovano sulla superficie delle cellule tumorali, e quindi stimola il sistema immunitario ad aggredirle.
Come si somministra. L’edrecolomab si somministra per infusione in vena (goccia a goccia) attraverso una cannula. Poiché alcuni pazienti potrebbero sviluppare una reazione allergica al farmaco, la prima dose di questo anticorpo viene somministrata molto lentamente al fine di ridurre tale rischio. L’infusione richiede circa due ore. Per la prima sessione di trattamento può essere opportuno il ricovero, mentre le successive sono effettuate in regime di day hospital. L’edrecolomab si somministra di solito una volta ogni quattro settimane.
Effetti collaterali. Tra i più comuni ci sono le manifestazioni allergiche: rash cutaneo e prurito, un rialzo della temperatura, brividi, rossore localizzato al volto, senso di vertigini, cefalea, mancanza di respiro, ansia. E ancora, diarrea, nausea, vomito.
Rimedi. Quando si verificano delle allergie, è preferibile interrompere il trattamento e riprenderlo successivamente. Il disturbo può essere tenuto sotto controllo con del cortisone. In caso di diarrea fare attenzione a bere molto per reintegrare i liquidi perduti. Mentre per prevenire o ridurre la nausea e il vomito esistono dei farmaci molto efficaci, si chiamano antiemetici.

Indirizzi utili
Dottor Andrés J. M. Ferreri
Servizio di Radiochemioterapia IRCCS Ospedale San Raffaele
Via Olgettina, 60 - 20132 Milano
tel. 02.26437660/26437620

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