Le terapie biologiche

Annalisa Cretella, N. 8/9 agosto/settembre 2004

Cari lettori, prosegue il nostro viaggio tra i farmaci antitumorali che abbiamo suddiviso in profili farmacologici. Nel numero precedente, che segnava l’inizio di questo approfondimento, abbiamo trattato gli anticorpi monoclonali. A portarci per mano per questa lunga strada, è di volta in volta un oncologo esperto che ci permette di conoscere questi farmaci nuovi e meno nuovi, con le loro proprietà, le associazioni, gli effetti collaterali, i metodi per contrastarli e tutto ciò che c’è da sapere sull’argomento. Questa è la volta del professor Giampietro Gasparini, direttore del Reparto di Oncologia dell’Ospedale San Filippo Neri di Roma, che ci aiuterà a fare una fotografia quanto più realistica possibile riguardo le terapie biologiche, che tratteremo in parte in questo numero e in parte nel prossimo.
Con il termine terapia biologica si intende qualsiasi trattamento oncologico diretto verso una caratteristica ben definita del tumore, che lo differenzia dal tessuto sano di origine. Sono terapie mirate alle alterazioni tipiche tumorali. Possiamo distinguere diverse categorie all’interno di questo tipo di terapie. Le principali sono: gli immunoterapici e vaccini; la terapia anti-angiogenica; gli inibitori di fattori di crescita tumorale, e la terapia genica (oggi ci occuperemo delle prime due).
Gli immunoterapici
Sono farmaci che hanno lo scopo di stimolare l’immunità del paziente per contrastare la crescita tumorale con un attacco di tipo immunologico. Il loro obiettivo lo raggiungono stimolando l’attività immunitaria dell’organismo. Questa può essere di due tipi: anticorpale, cioè la cosiddetta immunità sierologica; oppure immunità cellulo-mediata, che viene stimolata attivando i linfociti o macrofagi, o cellule dendritiche.
I farmaci più diffusi all’interno di questa categoria sono l’Interferone di tipo alfa e l’Interleuchina 2.
Interferone
Con questo nome generico si indica un gruppo di proteine prodotte naturalmente dalle cellule del nostro corpo per difendersi dall’invasione di un virus. Si chiamano così perché si formano per l’interferenza reciproca tra il virus e la cellula. Quando una cellula è colpita da un virus, probabilmente stimolata dall’acido nucleico del virus stesso, produce l’interferone e lo cede alle cellule vicine e al sangue. Stimolate dall’interferone, le cellule producono enzimi che entrano in azione contro il virus non appena questo le raggiunge.
Sono stati individuati vari tipi di queste proteine: gli interferoni alfa, beta e gamma che a loro volta sono stati divisi in due classi: tipo I e tipo II. La divisione è basata sul tipo di cellule che producono l’interferone e sulle loro caratteristiche. Gli interferoni di tipo I (che sono gli alfa e i beta) sono prodotti da quasi tutte le cellule stimolate da un virus e hanno la funzione di indurre la resistenza cellulare all'invasore. Quelli di tipo II (i gamma) sono secreti dalle cellule killer e dai linfociti T e sono le sentinelle che segnalano al sistema immunitario di reagire ad agenti infettivi o alla crescita di un tumore. Si parla molto di loro perché si spera di poterli utilizzare per rallentare o addirittura bloccare la crescita delle cellule tumorali.
Il nostro Profilo Farmacologico prende in considerazione uno solo di questi tipi, l’interferone alfa.
Per quale tipo di tumore è adatto?
L’interferone è prescritto per il trattamento di alcune patologie neoplastiche, tra le quali il cancro del rene, il melanoma. E anche per alcune forme di linfoma e di leucemia. Si usa anche per il trattamento di altre patologie non tumorali (epatiti). L’Interferone può avere anche un utilizzo a scopo adiuvante, precauzionale, nei pazienti operati per melanoma ad alto rischio che hanno i linfonodi metastatici. In questi casi subito dopo l’intervento chirurgico si somministra il farmaco per ridurre il rischio di recidiva.
Come si somministra?
Con un’iniezione. Va fatta sotto cute, di solito in una coscia o nell’addome. Il farmaco si presenta come una polvere bianca che mescolata con acqua forma un liquido giallo chiaro. È disponibile anche in forma già diluita, in siringhe preriempite (da conservare in frigorifero).
Si può usare in associazione con altri farmaci?
Nella malattia avanzata, sempre nel melanoma, l’Interferone è quasi sempre associato a più farmaci di tipo chemioterapico. Quindi, quando viene prescritto come terapia adiuvante, non viene dato da solo ma in combinazione con la chemioterapia. Ci sono diversi tipi di associazione. Alcuni dei farmaci che più frequentemente sono associati all’interferone nella terapia del melanoma maligno sono i Cisplatino e la Dacarbazina. Mentre i due chemioterapici che di solito vengono associati all’Interferone per il tumore del rene nella fase avanzata, sono il Flurouracile e la Vinplastina.
Qual è il meccanismo di azione?
Poiché il nostro organismo produce quantità molto piccole di interferone, si cerca di aumentarne la quantità in circolo attraverso le iniezioni, in quanto come abbiamo detto, questa proteina simula il meccanismo di difesa dell’organismo contro alcuni tipi di cancro. Non si conosce bene quale sia il principio attivo dell’interferone. Si pensa che abbia una serie di effetti biologici, tra i quali rallentare o bloccare la divisione delle cellule tumorali; ridurre la capacità delle cellule tumorali di proteggersi dal sistema immunitario; e rafforzare il sistema immunitario dell’organismo.
Effetti collaterali
Gli effetti collaterali prodotti dall’interferone di solito non sono severi, anche perché è una sostanza naturale. Come spesso accade, le reazioni ad un trattamento variano da persona a persona: alcuni pazienti accusano pochissimi effetti, altri, invece, devono sopportare conseguenze più pesanti.
Tra i sintomi più frequenti ci sono quelli simil-influenzali, quindi rialzo febbrile, mal di testa e dolori articolari o muscolari. Possono insorgere entro due-tre ore dalla somministrazione del farmaco, ma non durano
a lungo. Dopo la prima iniezione
la sindrome simil-influenzale tende a diminuire. Si può accusare una sensazione di stanchezza e si possono verificare disturbi come nausea e vomito.
Raramente, può manifestarsi un’irritazione nella zona della puntura. O un’eruzione più marcata, che prende il nome di rash, a seguito di una reazione allergica. L’interferone può avere effetti sulla capacità di concepimento. È meglio affrontare
i problemi legati alla fertilità con l’oncologo prima che il trattamento abbia inizio.
I rimedi
È consigliabile assumere l’interferone la sera, prima di andare a letto, in modo che gli effetti collaterali siano meno percepibili. Per prevenire i sintomi influenzali si usano gli antinfiammatori. E per i sintomi allergici del cortisone.
Risultati
La terapia con gli immunoterapici è nota da almeno 25-30 anni, ed oggi è considerata una terapia standard. La risposta è positiva in un terzo dei casi per la malattia avanzata, quando il paziente viene curato per una malattia metastatica.
Mentre l’Interferone dato a scopo adiuvante, precauzionale, dopo la chirurgia ha dimostrato di prolungare il tempo libero da malattia. Posticipa, in pratica, il rischio di recidiva.
Interleuchina -2
L’IL-2 è una citochina che viene prodotta dal nostro organismo in quantità molto piccole, precisamente da un tipo di globuli bianchi che si chiamano linfociti T. Il suo ruolo è di aiutare il sistema immunitario, ossia il meccanismo di difesa del nostro organismo, a combattere contro le malattie.
Per quali tipi di tumore è adatta?
L’IL-2 si prescrive per trattare alcuni tipi di cancro, tra i quali il melanoma e il carcinoma renale metastatico. Può essere somministrata da sola o in combinazione con altri trattamenti. Può essere prescritta da sola, senza altri farmaci, ma è dimostrato che questo farmaco da solo non è molto attivo, mentre si potenzia se viene dato assieme all’interferone (come spesso si fa, soprattutto nel tumore del rene) o associato con la chemioterapia.
A chi non si prescrive
L’Interleuchina non è indicata nei pazienti con ipersensibilità al principio attivo o ad uno degli eccipienti, nei pazienti con anamnesi significativa o evidenza di cardiopatia grave in corso. In casi dubbi è necessario effettuare una prova da sforzo.
Ed ancora, per i pazienti con evidenze di infezione in atto che richiedano una terapia antibiotica, e quelli con gravi disfunzioni organiche preesistenti.
È consigliabile poi usare cautela nel trattamento di pazienti anziani, che possono essere più sensibili agli effetti collaterali dell’IL-2.
Come si somministra
L’IL-2 è una polvere bianca che, se disciolta con acqua, forma una soluzione chiara. Si somministra con un’iniezione. Siccome la quantità di IL-2 prodotta dall’organismo è molto piccola, quando questa viene somministrata artificialmente, variano, in funzione del paziente e della forma neoplastica da cui è affetto, sia la durata del ciclo di trattamento sia la frequenza con la quale sono effettuate le iniezioni e il dosaggio. L’interleuchina va somministrata per via endovenosa mediante infusione continua.
Lo schema posologico raccomandato per trattare pazienti adulti affetti da carcinoma renale metastatico, per esempio, prevede il farmaco in infusione continua per 24 ore per 5 giorni, seguiti da 2-6 giorni senza farmaco e da altri 5 giorni di Interleuchina e.v. in infusione continua e da 3 settimane senza farmaco. Questo costituisce un ciclo di induzione. Dopo il periodo di riposo di 3 settimane dal primo ciclo, è necessario effettuare un secondo ciclo di induzione.
Possono essere effettuati fino a 4 cicli di mantenimento ad intervalli di 4 settimane a pazienti responsivi o in stabilizzazione di malattia.
Se il paziente non tollera bene questo regime, la dose deve essere ridotta oppure la somministrazione interrotta fino a quando la tossicità non si sarà attenuata.
In base al singolo caso l’oncologo deciderà se ricoverare il paziente per tutta la durata del ciclo di trattamento o se trattarlo su base ambulatoriale. Ci sono anche pazienti che si fanno le iniezioni a casa propria. In questo caso l’IL-2 deve essere conservata in frigorifero. La somministrazione per iniezione sottocutanea presenta una ridotta tossicità sistemica.
Qual è il meccanismo di azione?
L’IL-2 viene somministrata per simulare il meccanismo di difesa dell’organismo allo scopo di combattere alcuni tipi di cellule tumorali. Non è ancora chiaro quale sia il meccanismo di azione dell’IL-2; tuttavia è certo che stimola i globuli bianchi a riconoscere e a combattere alcune forme di tumore.
Effetti collaterali
Le reazioni al trattamento sono di lieve entità e, di solito, scompaiono alla conclusione del ciclo di terapia. Gli effetti più comuni sono la sindrome simile a quella dell’influenza: mal di testa, dolori articolari o muscolari, letargia e brividi; nausea e vomito; ritenzione idrica con formazione di edemi, perdita dell’appetito; temporanea riduzione della funzionalità renale. Il trattamento con l’IL-2 può irritare e seccare la cute, che vi darà prurito e potrà anche squamarsi o formare vescicole. Se soffrite già di una patologia cutanea come la psoriasi, l’IL-2 potrà peggiorarla.
Rimedi
Contro i sintomi simili a quelli influenzali, è consigliabile prendere un antinfiammatorio e osservare accortezze come bere tanta acqua e riposare molto. Spesso i sintomi si possono alleviare con la somministrazione di paracetamolo. Per la sensazione di nausea e vomito, ci sono dei farmaci molto efficaci, detti antiemetici, per prevenire o ridurre questi sintomi.
Associazione con altri farmaci
Alcuni dei farmaci che più frequentemente sono associati all’Interleuchina -2 per la terapia del melanoma, sono il Cis-platino e la Dacarbazina.
Risultati
La terapia con gli immunoterapici è nota da almeno 25-30 anni, ed oggi è considerata una terapia standard. La risposta è positiva in un terzo dei casi per la malattia avanzata, quando il paziente viene curato per una malattia metastatica.
Vaccini
In questo caso il discorso è piuttosto complesso anche perché ci sono diverse strategie. La più usata è quella di prelevare cellule tumorali dal paziente, coltivarle in vitro e modificarle in modo da renderle più facilmente attaccabili dal sistema immunitario. A questo punto le cellule vengono re-iniettate nell’organismo per stimolare una risposta di tipo immunitario.
Per quale tipo di tumore è adatto il vaccino?
Anche in questo caso, come per l’Interferone e l’Interleuchina, i tentativi terapeutici si fanno prevalentemente per il melanoma, i tumori del rene e i tumori del colon.
Effetti collaterali e risposte al vaccino
È presto per parlarne in quanto siamo ancora nella fase del tutto sperimentale. I due Istituti che si stanno occupando in modo articolare di questa sperimentazione sono l’Istituto dei Tumori di Milano e l’Istituto Superiore della Sanità di Roma.
Gli inibitori dell’angiogenesi
I farmaci contro l’angiogenesi si dividono in due grandi classi: quelli che bloccano la formazione dei nuovi vasi sanguigni (farmaci anti-angiogenici veri e propri) e quelli che invece provocano la rapida distruzione dei vasellini sanguigni già presenti (farmaci antivascolari). Uno dei più promettenti è il Bevacizumab (che fa parte della prima categoria). Con questo farmaco, usato in combinazione con la chemioterapia tradizionale, si sono ottenuti risultati significativi nei pazienti con tumore del colon avanzato. Questo farmaco appartiene alla categoria degli angiogenesi-inibitori, che puntano a combattere i tumori chiudendo i canali della circolazione sanguigna che nutrono le cellule cancerogene. Di questa nuova frontiera nella lotta al cancro si parla da tempo. L’idea di bloccare la crescita dei tumori “affamandoli” attraverso il blocco della neo-angiogenesi venne ad un ricercatore americano Judah Folkman, nei primi anni ‘70. Folkman, per primo, ha ipotizzato che bloccando la vascolarizzazione del tumore si bloccava la crescita tumorale. Sono stati isolati dei fattori di crescita e dei fattori che bloccano invece la capacità del tumore di stimolare la crescita di nuovi vasi. Al momento attuale le terapie più promettenti sono quelle mirate a bloccare il fattore di crescita endoteliale più importante che si indica con la sigla Vegf. Nell’ambito di questo c’è un farmaco, che lo scorso marzo è stato approvato anche dalla FDA, Food and Drug Administration, che ha come principio attivo il Bevacizumab.
Bevacizumab
Il Bevacizumab è un anticorpo monoclonale umanizzato che agisce bloccando il recettore del VEGF, il fattore di crescita endoteliale vascolare. Bloccando i recettori si inibisce la proliferazione delle cellule e quindi il nutrimento al tumore. Le cellule tumorali crescono più velocemente di quelle sane, hanno bisogno di ossigeno e delle sostanze nutrizionali portate dal sangue. Non facendole arrivare al tumore, questo blocca la propria crescita e addirittura tende a regredire.
Oltre al Bevacizumab, al momento sono in corso di sperimentazione, tanti altre piccole molecole che con meccanismi diversi riescono a bloccare i recettori di questo fattore Vegf.
Per quale tipo di tumore è adatto?
Il Bevacizumab è stato sperimentato per il trattamento del carcinoma colorettale metastatico. La nuova cura del cancro all’intestino punta a combattere il tumore chiudendo i canali della circolazione sanguigna che nutrono le cellule malate, privandole quindi di sangue. Il tumore del colon è la seconda forma di cancro più pericolosa: solo in Italia ne sono colpite circa 32-34 mila persone ogni anno.
Se il carcinoma viene individuato precocemente, la sopravvivenza è dell’85-90 per cento. Se invece i linfonodi sono già compromessi al momento dell’intervento, allora questa scende al 50 per cento. Da anni, i ricercatori studiavano come combattere questo tipo di patologia. Risultati promettenti sono stati ottenuti anche in pazienti affetti da tumore renale metastatico.
Si può usare in associazione ad altri farmaci?
In un primo tempo si pensava che questa sostanza potesse risultare efficace anche da sola, contro le cellule cancerose. Ma ci si è poi resi conto che bisogna invece associare gli inibitori dell’ angiogenesi alle terapie convenzionali, per ottenere migliori risultati nelle forme di cancro avanzato.
Secondo i risultati di studi clinici condotti negli Usa, l’associazione del Bevacizumab alla chemioterapia antitumorale ha aumentato la sopravvivenza dei pazienti con carcinoma colorettale metastatico di almeno 4 mesi ed ha indotto anche un tasso più elevato di remissione del tumore.
Gli inibitori dell’angiogenesi, come i farmaci immunitari, potenziano l’efficacia delle terapie convenzionali. In base ad alcuni recenti studi, e solo in alcuni tipi particolari di tumore, gli inibitori dell’angiogenesi potenziano anche gli effetti della radioterapia.
Effetti collaterali
Questo tipo di approccio ha molti vantaggi teorici rispetto alla terapia standard con la sola chemioterapia, perché colpisce un diverso bersaglio biologico rispetto ai farmaci “tradizionali” (le cellule endoteliali che tappezzano l’interno dei vasi sanguigni). Il vantaggio principale di questo trattamento è che è poco tossico e non induce resistenza.

Indirizzi utili

Centro oncologico del “San Filippo Neri”, Via G. Martinotti, 20 Roma
Tel. 06 33062237 (orari di ufficio), Fax 06 3306 2445 o numero verde 800-685450 (dalle 10 alle 12, esclusi il sabato e la domenica).
g.gasparini@sanfilipponeri.roma.it

Fondazione Salvatore Maugeri - Unità operativa di oncologia I e II
Via Ferrata, 4 - 27100 PAVIA
Tel. 0382 5921 Fax 0382 592576
www.fsm.it
direzione.pavia@fsm.it

Per saperne di più

OncoLink (http://cancer.med.upenn.edu/)
Uno dei punti di partenza più completi per tutte le informazioni sui tumori; cause, prevenzione, trattamento, studi clinici.

SOS (http://sos.unige.it/) Sustaining Oncology Studies, un sistema esperto per ricercatori e medici, utile per orientarsi fra le risorse ed istituzioni oncologiche in rete.

CancerNet (http://cancernet.nci.nih.gov/)
Dà accesso ad importanti risorse come PDQ (http://cancernet.nci.nih.gov/pdq.ht) che contiene riassunti dello stato dell’arte sulla prevenzione e trattamento dei tumori e CancerLit (http://cancernet.nci.nih.gov/cancerlit.shtml) per la bibliografia aggiornata.

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