Mieloma multiplo

Minnie Luongo, N. 8/9 agosto/settembre 2004

Il mieloma multiplo è un tumore del midollo osseo, caratterizzato dalla crescita incontrollata di plasmacellule, ossia linfociti B che condividono l’origine dalla stessa cellula madre e producono in quantità enormi un’immunoglobulina, denominata componente monoclonale (CM), facilmente dimostrabile nel sangue e nelle urine attraverso un esame comune (elettroforesi).
Ogni anno vengono colpiti circa 3 individui ogni 100.000 (per frequenza, è il secondo tumore ematologico negli adulti), soprattutto nella fascia d’età compresa tra 60 e 70 anni, con una lieve preponderanza del sesso maschile.
Che cosa provoca tale tumore, ancora non è chiaro. Infatti, malgrado l’identificazione di fattori di rischio ambientale (come l’esposizione a radiazioni, pesticidi e derivati del petrolio), le cause restano del tutto sconosciute e si ritiene che la predisposizione genetica giochi un ruolo determinante, come dimostra l’assenza di variazioni rilevanti di frequenza della malattia negli individui emigrati in altri paesi. Tuttavia, non è giustificato parlare di trasmissione ereditaria della neoplasia. Tuttavia un dato preoccupante è una tendenza verso l’aumento di questa neoplasia, che sta suscitando anche notevole interesse da parte dei ricercatori: basti pensare che le pubblicazioni scientifiche su questo tema negli ultimi 4 anni sono aumentate del 30% a fronte di un incremento medio del 2-5% per altri tumori ematologici.
La diagnosi e i sintomi
Circa un terzo dei casi di mieloma multiplo viene diagnosticato casualmente, quando non sono ancora comparsi i sintomi, di solito in concomitanza di esami del sangue eseguiti per semplice controllo o per ragioni non legate ad alcun sospetto della malattia. I due terzi sono invece sintomatici sin dall’esordio. Le manifestazioni tipiche sono:

• dolore osseo, a livello soprattutto di colonna vertebrale e bacino, dovuto all’attività erosiva stimolata da sostanze prodotte dalle cellule neoplastiche e alla conseguente compressione delle radici nervose a seguito di cedimenti vertebrali. Il dolore è di solito localizzato, esacerbato dai movimenti (per esempio dal passaggio dalla posizione seduta alla stazione eretta) e più acuto di notte;
• sonnolenza e sensazione di stanchezza, legate in parte allo stato anemico a cui va incontro l’individuo affetto, in parte all’aumento della concentrazione di calcio nel sangue (ipercalcemia) a seguito della distruzione ossea;
• insufficienza renale progressiva, provocata sia dall’ipercalcemia, sia dal deposito della componente M;
• maggiore suscettibilità alle infezioni, favorita dall’immunodepressione indotta dal tumore;
• sintomi neurologici (anoressia, cefalea, vertigini) ed emorragie.

La terapia
Il trattamento varia in relazione allo stadio della malattia: nei casi più lievi può essere utile una cauta attesa, in considerazione della possibilità di un arresto del decorso o comunque della lenta progressione. Negli individui in fase più avanzata la chemioterapia per via orale (associazione di cortisone al melphalan) ed eventualmente l’autotrapianto o il trapianto allogenico di midollo osseo, indicato al di sotto dei 60 anni d’età, costituiscono le strategie più frequentemente adottate.
L’obiettivo delle cure è indurre una remissione della malattia – il trapianto allogenico di midollo ha portato la frequenza di remissioni complete dal 5 al 50% - ma impedirne anche la progressione e consentire una buona qualità di vita attraverso un’idonea terapia di supporto (per esempio antibiotici contro le infezioni, bifosfonati per contrastare il riassorbimento osseo, emotrasfusioni per compensare gli stati anemici e la tendenza alle emorragie).
È importante ricordare che l’armamentario terapeutico si è recentemente arricchito di un farmaco: la talidomide, che si è rivelata efficace nel trattamento del mieloma multiplo nei casi resistenti alla chemioterapia.
Storia della talidomide
Sintetizzata in Germania nel 1954 e commercializzata in 46 paesi europei dal 1956 per il trattamento dell’insonnia e del vomito in gravidanza, ben presto la talidomide diventò tristemente famosa a causa della sua tossicità sul feto, di cui compromette lo sviluppo anche se assunta dalla madre in una dose sola e al di fuori del primo trimestre, che è notoriamente il periodo più vulnerabile all’effetto teratogeno dei farmaci: almeno 10-12.000 furono i bambini colpiti da gravissime malformazioni.
Benchè ritirata dal commercio nel 1962, la talidomide non scomparve però del tutto: due anni dopo, infatti, un dermatologo israeliano segnalò la sua efficacia nel trattamento dell’eritema nodoso lepromatoso, una grave manifestazione infiammatoria associata alla lebbra, e negli anni 80 si evidenziarono ulteriori possibilità di impiego in altre malattie caratterizzate da lesioni muco-cutanee ulcerative, tra cui l’AIDS.
La storia della molecola si è poi arricchita negli anni 90 con la scoperta delle sue proprietà di immunomodulatore e di inibitore della neoangiogenesi (cioè della formazione di nuovi vasi, promossa dai tumori, che in questo modo non riescono ad approvvigionarsi delle sostanze indispensabili alla loro crescita).
Le ultime tappe di interesse sono la registrazione negli Stati Uniti, nel 1998, per il trattamento dell’eritema nodoso lepromatoso (lebbra), il riconoscimento della talidomide come “farmaco orfano” da parte dell’EMEA, nel 2001, e infine l’approvazione, nel dicembre 2003, da parte dell’Australia nella terapia del mieloma multiplo refrattario.
A detta di molti esperti, la storia della talidomide è, probabilmente, una delle più “istruttive” della medicina per due ragioni:

• innanzitutto perché ha creato la base culturale della segnalazione spontanea di eventi inattesi, segnando così la nascita della farmacovigilanza;
• perché ha insegnato che un farmaco, oltre a reazioni avversi, può anche rivelare effetti favorevoli del tutto insospettati, al punto da trovare nuove indicazioni cliniche.

Talidomide: dai risultati clinici alle nuove prospettive d’impiego
Alcuni studi clinici hanno dimostrato che la talidomide è efficace nel trattamento del mieloma multiplo e può determinare risposte complete o parziali durature e la stabilizzazione della malattia. In tali studi, infatti, si è osservata un’efficacia in pazienti con svariati stadi di mieloma, compresi:

• pazienti in cui il mieloma era stato appena diagnosticato
• pazienti in cui altri trattamenti non avevano sortito alcuna risposta
• casi di recidiva in seguito a trattamento iniziale con buon esito

La talidomide ha inoltre avuto effetti positivi nel trattamento del mieloma sia quando somministrata da sola, che unitamente al desametasone, un cortisonico (si è osservato un indice di risposta intorno al 50%). È bene ricordare che i risultati con talidomide richiedono tempo: in genere si ottengono miglioramenti dopo circa tre mesi di trattamento, benché si siano verificati miglioramenti anche dopo due settimane e dopo 8 mesi. Una volta ottenuta una risposta è necessario stabilire se sia necessaria una terapia continuata o di mantenimento.
Uno studio più recente ha dimostrato che l’associazione di talidomide a melphalan e prednisone è efficace nel trattamento del mieloma di nuova diagnosi e offre non solo buone possibilità di remissione completa (22%) della malattia, ma anche un miglioramento della qualità di vita, del dolore osseo e dell’anemia, con conseguente riduzione del ricorso all’emotrasfusione.
Gli effetti collaterali più comuni associati all’uso del talidomide sono: sonnolenza (per questa ragione essa deve essere somministrata prima di coricarsi), formicolio o intorpidimento degli arti, sensazione di barcollamento o perdita dell’equilibrio, stitichezza, eruzione cutanea e riduzione dei globuli bianchi nel sangue.

La parola agli esperti

Mario Boccadoro
Dice il professor Mario Boccadoro, direttore Ematologia Università Ospedale “Le Molinette” di Torino: “Negli ultimi 10 anni un netto miglioramento della sopravvivenza e della qualità della vita è stato ottenuto mediante un’intensificazione della chemioterapia ed il trapianto autologo di cellule staminali. Così, si è protratta la durata di remissione a circa tre anni, e la sopravvivenza a cinque anni”.
“Tuttavia, per i pazienti in fase di recidiva esistevano poche speranze di terapie alternative - ricorda Boccadoro -. Nel 1999 è stata riscoperta la talidomide quale agente in grado di recuperare circa un 30% di malati resistenti alle precedenti terapie. L’ultimo trial condotto dal nostro Gruppo Italiano per lo studio del mieloma multiplo” (presente in 20 Centri) ha il doppio di risposte affermative da parte dei malati, con un quarto di loro che ricadono nella malattia ad un anno”. “Insomma - continua Boccadoro, che dal 2000 la sta utilizzando contro il mieloma multiplo - la talidomide si sta rivelando estremamente efficace in fase di recidiva. Soprattutto la talidomide, non essendo un farmaco citotossico, può associarsi alla chemioterapia convenzionale. Grosse speranze riponiamo in nuove associazioni, da testare, con vecchi e nuovi farmaci intelligenti”.
“Negli USA sono oltre 100.000 e in Europa già 10.000 i pazienti sottoposti a terapia con talidomide, che negli ultimi 4 anni hanno utilizzato con successo il programma di gestione del rischio. Questo impegno è finalizzato non soltanto a tutelare il paziente ma anche a contrastare in maniera rigorosa e incisiva il fenomeno della contraffazione, che paradossalmente vede proprio in quella molecola che aveva dato il primo impulso alla farmacovigilanza moderna un farmaco facilmente reperibile, anche via Internet, in diversi Paesi, tra cui l’Italia: un fenomeno, questo, che comporta seri rischi per la salute sia per problemi legati a una scarsa qualità del principio attivo e delle procedure di produzione, conservazione e confezionamento, sia per le conseguenze di un utilizzo arbitrario e incontrollato. Anche in tempi recenti, infatti, in Brasile, dove i sistemi di farmacovigilanza sono presumibilmente meno efficienti, si sono verificati nuovi casi di effetti teratogeni di talidomide. E bisogna dire che basterebbe un solo caso di malformazione neonatale per precipitare nella fase pre-talidomide”.

Luigi Giuliani
Sulla talidomide è doveroso ascoltare, anche, un’altra voce, quella di Luigi Giuliani, direttore Farmacia Ospedaliera della Carità di Novara: “Nel caso particolare della talidomide, esclusa per motivi legislativi la possibilità di una preparazione galenica del farmaco, il compito del “risk management” consiste nel garantire un percorso di qualità e sicurezza attraverso la predisposizione, l’applicazione ed il controllo di procedure operative standard per un approvvigionamento ed una distribuzione sicura e tempestiva”.
E, per evitare ogni genere di rischio, salvaguardando anche la trasparenza della comunicazione fra medico e paziente, è stato predisposto un complesso e sofisticato iter, che ha per obiettivo l’attuazione delle verifiche sul processo di comunicazione. Tale “programma di gestione del rischio” comprende, oltre a materiale informativo per i pazienti, anche un controllo dell’applicazione delle indicazioni mediche e un consenso informato che prevede, per le donne in età fertile che devono assumere talidomide, l’adozione obbligatoria di un doppio metodo contraccettivo, e per gli uomini l’utilizzo del profilattico. Accorgimenti, questi, che devono essere rigidamente osservati durante il trattamento e nelle 4 settimane successive alla sua sospensione.

Il programma di sicurezza
Negli Stati Uniti la commercializzazione di talidomide avviene nell’ambito di un programma di farmacosorveglianza, denominato STEPS (System for Thalidomide Education and Prescribing Safety), il cui obiettivo è la tutela dei pazienti e la prevenzione della nascita di bambini malformati.
In Europa la distribuzione gratuita di talidomide per uso compassionevole da parte della ditta tedesca Grunenthal, che per prima ha sintetizzato la molecola e l’ha introdotta sul mercato nel 1957, è cessata a decorrere dal settembre 2003.
Nello stesso periodo Pharmion ha iniziato la distribuzione di talidomide nell’ambito di un programma di farmacosorveglianza (PRMP, Pharmion Risk Management Program) finalizzato alla registrazione del farmaco, con l’indicazione del “trattamento del mieloma multiplo avanzato e refrattario”.
I programmi di farmacosorveglianza prevedono che se il paziente è di sesso femminile e in età fertile:

• deve eseguire un test di gravidanza immediatamente prima dell’inizio di talidomide e ripetere il test durante tutta la terapia, ogni 28 giorni (se ciclo mestruale regolare) o ogni 14 giorni (se ciclo mestruale irregolare);
• è opportuno che si astenga dai rapporti sessuali, o in caso contrario deve cautelarsi con doppia barriera di protezione, utilizzando un metodo contraccettivo altamente efficace (estroprogestinico o spirale) ed un secondo metodo mediamente efficace (profilattico).

Se il paziente è di sesso maschile e in età fertile deve astenersi dai rapporti sessuali, o in caso contrario deve avere rapporti sessuali protetti, utilizzando il profilattico.

Indirizzi utili
Azienda Sanitaria Ospedaliera Molinette San Giovanni Battista di Torino
Corso Bramante 88/90 - 10126 Torino
Tel. 011 6331633
urp@molinette.piemonte.it
www.molinette.piemonte.it

Azienda Sanitaria Ospedaliera “Maggiore della Carità”
Corso Mazzini, 18 - 28100 Novara
Tel. 0321 3731

Per saperne di più
www.myeloma.it
www.sie.org
www.ail.it
www.aimac.it
www.myeloma.org

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